DE2052995A1 - Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 3,4 Dihydroxyphenylalanin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 3,4 DihydroxyphenylalaninInfo
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Description
DR. STEPHAN G. BESZiDES PATENTANWALT
806 DACHAU bei MÜNCHEN AM HEIDEWEG 2
TELEPHON: DACHAU 43 71
Postscheckkonto München 136871 Bankkonto Nr. 90637 bei der Kreis- und Stadtsparkasse
Dachau-lndersdorf
P 299
B e s c h reibung
zur Patentanmeldung
E.GY.T. GXOGXSZERYEGTESZETI GXAR
Budapest, Ungarn
betreffend
Verfahren zur Herstellung von optisch, aktivem
3,4-TJihydroxyph.eny !alanin
Die Erfindung betrifft ein neues und besseres Verfahren zur
Herstellung von optisch, aktivem 3>4-Dihydroxyphenylalanin der
Formel
H 0
f Il
C-C-C-OH
Das L-3,4-Dihydroxyphenylalanin hat eine wertvolle Wirkung
gegen die Parkinsonsche Krankheit beziehungsweise Antiparkinson -Wirkung
und wird als Arzneimittel verwendet. Das D-Isomer wird als pharmakologische Testsubstanz benützt.
- 2 - ■ 109819Λ2280
Nach einem "bekannten Verfahren werden sowohl dap L- als auch.·
das D-Isomer durch die' mit Brucin durchgeführte optische Spaltung
von N-Acetyl- [3,4-diacetoxyphenylj-alanin; hergestellt :■■-..'
;; (Biochem. J. 25, 1 028 [1931])- Es ist auch eine mit Cinchonin '.
.' durchgeführte Spaltung im Schrifttum beschrieben (HeIv. Ghim.
; Acta J5£, 1 776 bis 1 780 [1952])- Hach einem anderen bekannten
■ Verfahren wird L-3-Nitrotyrosin durch Nitrieren von L-Tyrosin
ι hergestellt, die Nitrogruppe wird, reduziert und die erhaltene
Aminverbindung wird' diazotiert. Wach Kochen der Diazoniumverbindung
wird das gewünschte L-J ,4—Dihydroxyphenylalanin (HeIv.
Chim. Acta 4, 657 [1921]) erhalten.
ψ Die optische Spaltung mit Brucin beziehungsweise Cinchonin
ist kein technisch anwendbares Verfahren. Diese Produkte sind . nämlich in den von der Industrie "beanspruchten Mengen schwer
zu erhalten; außerdem ist das Brucin stark giftig.
Die von L-Tyrosin ausgehende Synthese hat den Nachteil,
daß das Endprodukt nur durch Tiele und komplizierte Reaktions-
: stufen hergestellt werden kann.
Es wurde nun festgestellt, daß das eine wertvolle Heilwirkung
aufweisende optisch aktive 3,4·-Dihydroxyphenylalanin
der Formel I sehr einfach und vorteilhaft hergestellt werden . ^ kann, wenn das Racemat des Bienjlalaninderivates der allgemeinen Formel
H O
f I!
R-O (/ \)—- G-G-G-OH II
H-C-
1 il
H,C - 0 HO
worin R für einen Methyl- oder Acetylrest steht, mit D(-)- oder L(+)-Threo-2-amino-1-(p-nitropkenyl)-1,3-propandiol um
109819/2280
gesetzt; wird und die Salze aus dem erhaltenen Salzpaar, vorzugsweise
auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, getrennt
werden. Dann wird das Salz mit der gewünschten optischen Aktivität mit einer starken Mineralsäure zersetzt und vom
erhaltenen optisch aktiven Phenylalaninderivat der allgemeinen
Formel II, worin E wie oben festgelegt ist, werden die
Acetyl- und Methylreste, vorzugsweise mit einem Halogenwasserstoff, insbesondere einer azeotropen Bromwasserstofflösung,
abgespalten. Diese Umsetzungen können vorzugsweise in 1 Stufe durchgeführt werden.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung
von optisch aktivem 3*4-Dihydroxyphenylalanin der
Formel ■
| H | O | - OH | |
| f | Il | ||
| C- | C - | σ | |
| H2 | I NH2 |
||
durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Verbindung und
Isolierung der gebildeten Salze, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß das Racemat des Phenylalaninderivates der allgemeinen
Formel
_ o (/ \) C-C-C-OH II
| H | O | OH | |
| [ | Il | ||
| C - | C - | C - | |
| H2 | I | ||
| N - | C - | ||
| I | Il | ||
| H | O | ||
worin R für einen Methyl- oder Acetylrest stehtj mit D(-)- oder
L(+)-Threo-2-amino-1-(p-nitrophenyl)-1,3-propandiol der
Formel ^ . .
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«■Μ Lf- mm.
OH H
ι ι
C-C-C-OH IJI
H2 ;
• H NIf2
•umgesetzt wird und nach der in an sich "bekannter V/eise erfolgenden
Trennung der gebildeten Salze und Zersetzung des Salzes mit der gewünschten optischen Aktivität mit einer starken
Mineralsäure vom erhaltenen optisch aktiven Pheiiylalaninderivat die Acetyl- und Methylreste abgespalten werden und gegebenenfalls
auch das Salz mit der anderen optischen Aktivität in an sich bekannter V/eise mit einer Mineralsäure zersetzt und
racemisiert und das erhaltene Racemat wieder zum Spaltungsarbeitsgang
zurückgeführt wird* .
• Die Konfiguration des als optisches Spaltungsmittel verwendeten
Threo-2-amino-1-(p-nitrophenyl)-1,3-propandioles wird immer nach der gewünschten Antipode des_3,4-Dihydroxyphenylalanine
der Formel I gewählt. So wird zum Beispiel zur Herstellung des L(-)-3,4-Dihydroxyphenylalanins als optisches
Spaltungsmittel das L(+)-Threo-2-amino-1-(p-nitrophenyl)- -1,3-propandiol verwendet. Entsprechend wird das D(+)-3,4—
-Dihydroxyphenylalanin mit Hilfe von D(-)-Threo-2-amino-1-k
-(p-nitrophenyl)-i ,3-pi"opandiol hergestellt.
; Die Salzbildung wird vo.rteilhafterweise in einem eine
Hydroxygruppe aufweisenden Lösungsmittel oder Lösungsmittelge-
ί misch, zum Beispiel in einem aliphatischen Alkohol, in. Wasser.
■ oder einem Gemisch derselben, wobei Wasser bevorzugt ist,
durchgeführt.
Das erhaltene optisch aktive Salz wird durch Zugabe ei- ; ner starken Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder ■
Salpetersäure, zersetzt. Vorzugsweise wird Salzsäure verwendet.
109819/2280
Vom optisch aktiven Phenylalaninderivat der allgemeinen
Formel II werden die Acetyl- und Methylreste vorzugsweise in 1 Stufe abgespalten. Zur Durchführung dieser Umsetzung können
in erster Linie azeotrope Lösungen von Halogenwasserstoffen, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, oder
deren Gemischen verwendet werden. Es wird im allgemeinen eine Bromwasserstofflösung verwendet, doch wurde auch das Gemisch der
wäßrigen azeotropen Lösungen von Bromwasserstoff und Chlorwasserstoff als hervorragendes Mittel zur Abspaltung der Acetyl-
und Methylreste festgestellt.
Die Zersetzungsreaktion des optisch aktiven Phenylalaninderivates der allgemeinen Formel II wird gegebenenfalls in 2
Stufen durchgeführt. Dabei wird beziehungsweise werden in der ersten Stufe von der Verbindung der allgemeinen Formel II die
Acetylgruppe beziehungsweise Acetylgruppen abgespalten; bei dieser Umsetzung wird, wenn R für einen Methylrest steht, das
optisch aktive 3i4--Dimethoxyphenylalanin erhalten und, wenn E
für einen Acetylrest steht, das optisch aktive 4~Hydroxy-3-
-methoxyphenylalanin gebildet. Zur Abspaltung der Acetylgruppe beziehungsweise Acetylgruppen können starke Säuren, zum Beispiel
Salzsäure beziehungsweise Schwefelsäure, verwendet werden.
Mit der entsprechenden Wahl des optischen Spaltungsmittels kann sichergestellt werden, daß sich das Salz der gewünschten
optischen Antipode der Verbindung der allgemeinen Formel II aus der Lösung ausscheidet. Das Threo-2-amino-1-(p~nitrophenyl)-1,3-
-propandiol-Salz der anderen Antipode bleibt in Lösung und kann
durch Ansäuern der Mutterlauge isoliert werden. Nach dem Umkristallisieren wird die reine andere Antipode erhalten. Die
letztgenannten Arbeitsgänge werden im allgemeinen nur dann durchgeführt, wenn beide Antipoden Verwendung finden sollen.
Wird die in der Mutterlauge gebliebene Antipode nicht direkt verwendet, dann wird die Mutterlauge angesäuert und das
erhaltene optisch aktive Phenylalaninderivat der allgemeinen
- 6 10 9 8 19/2280
— ο —
Formel II wird in an sich bekannter Weise racemisiert. Die Racemisierung wird in einfachster Weise durch Erhitzen der in
Essigsäureanhydrid hergestellten Lösung der obigen Verbindung und nachfolgende Hydrolyse durchgeführt. So wird das Racemat
der Verbindungen der allgemeinen Formel II erhalten, welches nach dem oben beschriebenen Verfahren wieder in optische Antipoden
gespalten v/erden kann. ■
Das N-Acetyl-[(4— acetoxy-3-niethoxy)-phenylJ-alanin ist
eine neue Verbindung. Die optische Spaltung des bekannten N-Acetyl-[(3,4-dimethoxy)-plienyl]-alanins wurde im Schrifttum
bisher auch nicht beschrieben.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.
- Beispiel 1
i
C+)-N-Acetyl-C(4-acetoxy-5-methoxy)-phenyl3-alanin
Es wurden 29,50 g (0,1 Mol) N-Acetyl-[(4-acetoxy-J-
-methoxy)-phenyl]-alanin und 21,22 g (0,1 Mol) L(+)-Threo-2-
-amino-1-(p-nitrophenyl)-1,3-propandiol durch Erwärmen in
250 cnr Wasser gelöst und die erhaltene Lösung wurde abgekühlt.
Während des Kühlens schied sich das L(+)-Threo-2- -amino-1-(p-nitrophenyl)-1v3-propandiol-Salz von (+)-N-
-Acetyl-[(4-acetoxy-3r-methoxy)-phenyl]-alanin aus der Lösung
aus. Das Gemisch wurde 6 Stunden lang bei Zimmertemperatur ,:
stehengelassen, dann abgesaugt und das abgetrennte Salz i7fiir.de
mit Wasser gewaschen. So wurden 21,75 g (86% der Theorie)' Produkt mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 1200C und einem
spezifischen Drehungsvermögen von [oQp = +39»1° (c = 1, ;,
Methanol) erhalten. ,
Das erhaltene Salz (21,75 g) wurde in Wasser suspendiext
und der pH-Wert des Gemisches wurde mit konzentrierter SaLz-
10 9819/2280
säure auf 1 eingestellt. Zunächst löste sich das Salz und dann
schied sich das (+)-N-Äcetyl-£(4~ ac etoxy-3-iaethoxy)-phenyl] -alanin
aus der sauren Lösung aus. So wurden 11,20 g (88% der Theorie) PiOdukt mit einem Schmelzpunkt von 178 bis
1800C und einem spezifischen Drehungsveriaögen von
|° = +44-,8° Cc = 1, Methanol) erhalten.
Die nach Absaugen des L(+)-Threo-2-amino-1-(p-nitrophenyl)-1,3-propandiol-Salzes
von (+)-N-Acetyl-£(4-acetoxy- -3-methoxy)-phenyl]-alanin zurückgebliebene Mutterlauge enthielt
das L(+)-Threo-2-amino-1-(p-nitrophenyl)-1,3-propandiol-Salz
von (-)-lT-Acetyr-[^(4-acetoxy-3-methoxy)-phenyl] -alanin.
Durch Ansäuern dieser Lösung konnte das (-)-N-Acetyl- -£(4—acetoxy-3-Hiethoxy)-phenyl]-alanin abgeschieden werden.
So wurden 11,25 g (76% der Theorie) Produkt mit einem Schmelzpunkt
von 163 bis 171 G und einem spezifischen Drehungsvermögen
von [0Q-n - -32,5° (c = 1, Methanol) erhalten.
Beispiel 2
(-)-IT-Acetyl-C(4-acetoxy-3-iKethoxy)-phenyl] -alanin
Es wurde aus 29,5 g (0,1 Mol) N-
-methoxy)-phenyl]-alanin und 21,22 g (0,1 Mol) D(-)-Threo-
-2-amino-1-(p-nitrophenyl)-1,3-propandiol in der im Beispiel
1 beschriebenen Weise ein Salz gebildet. So wurden 21,5 g (85% der Theorie) Produkt mit einem Schmelzpunkt von
112 bis 118°C und einem spezifischen Drehungsvermögen von ^0 = -38,8° (C = I, Methanol) erhalten.
Das erhaltene Salz wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen
Weise zersetzt. So wurden 11,1 g (89% der Theorie) (-)-N-Acetyl-£( ^-acetoxy-3-inethoxy)-phenyl]-alanin mit einem
Schmelzpunkt von 178 bis 1800C und einem spezifischen Drehungsvermögen von j}*] ^ = -^»8° (c = 1, Methanol) erhalten. ·
— 8 —
1098 19/228 0
Die Mutterlauge wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aufgearbeitet. So wurden 11,3 g (76,5$ der Theorie)
(+)-N-Acetyl-[_(4~acetoxy-3-methoxy)-phenylj|-alanin mit einem
Schmelzpunkt von 16$ bis 169 C und einem spezifischen Drehungsvermögen von [oCJ-n = +3^»8° (c = 1» Methanol) erhalten.
Es wurden 26,73 g (0,1 Mol) (+)-N-Äcetyl-[3,4-dimethoxypheny
Γ]-alanin in 59 g 48%-iger wäßriger Bromwasserstoff lösung einige Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.
Das Ende der Reaktion konnte am Aufhören der Methylbromidgasentwicklung
wahrgenommen werden. Danach wurde das Reakbionsgemisch in einer Stickstoffatmosphäre unter Yakuum zur Trockene
eingedampft.. Der trockene Destillationsrückstand wurde in
Wasser aufgenommen und der pH-Wert der wäßrigen Lösung; wurde mit Ammoniumhydroxyd auf den isoelektrisGhen Punkt eingestellt.
Das ausgeschiedene Salz wurde abgesaugt und getrocknet. So wurden 19,3 S (98% der Theorie) Produkt mit einem
Schmelzpunkt von 276 bis 2780C (unter Zersetzung) und einem
spezifischen Drehungsvermögen von [oQt) = ~^^i^° (c = 1>
0,1 η Salzsäure) erhalten.
Es wurden 29,53 g (0,1 Mol) (-)-N-Acetyl-[(4-acetoxy-
-3-methoxy)-phenyl]]-alanin in 42 g 48%-iger wäßriger Bromwasserstoff lösung zum Sieden erhitzt und das erhaltene Gemisch
wurde in der im Beispiel 3 beschriebenen Weise aufgearbeitet. So wurden 19 g (98,8% der Theorie) Produkt mit einem
Schmelzpunkt von 277 bis 2780G (unter Zersetzung) und
- 9 1098 19/2280
einen spezifischen Drehungsvermögen von £ΌΠίί
r
(c = 1, η Salzsäure) erhalten.
(c = 1, η Salzsäure) erhalten.
-alanin
Es wurden 29,6 g (0,1 Mol) (-)-lT-Acetyl-[(4-acetoxy-3-
-methoxy)-pheny13-alanin bei.6O0C in I50 cm Essigsäureanhydrid
[Essigsäure] gelöst. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit 5OO cm V/asser versetz-t und unter zeitweiligem
Rühren stehengelassen. Die gebildete homogene Lösung wurde bei 8O0C unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand war ein
viskoses gelbes öl, das mit JLthylacetat verrieben auskristallisierte.
Das in einer Menge von 26,5 g (90% der Theorie) erhaltene Produkt schmolz bei 147 bis 148°C und hatte
ein spezifisches Drehungsvermögen von £oCL· = -0°
(c = 1, Methanol).
Patentansprüche
109819/2280
Claims (4)
1.) Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem -Dihydroxyphenylalanin der Formel
-C-OH
durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Verbindung und Isolierung der gebildeten Salze, dadurch gekennzeichnet,
daß man das Racemat des Fnenylalaninderivat'es
der allgemeinen Formel ..." .
II
worin R für einen Methyl- oder Aeetylrest steht, mit
D(-)- oder L(+)-Threo-2-amino-i-(p-nitrophenyl)-1,3-'
-propandiol der Formel
III
1 0 9 819/228t*
UliPil : : S
— 11 —
umsetzt; und nach der in an sich bekannter Weise erfolgenden
^rennung der gebildeten Salze und Zersetzung des
Salzes Mit der gewünschten optischen Aktivität mit eigner starken Mineralsäure vom erhaltenen optisch aktiven
Phenylalaninderivat die Acetyl- und Methylreste abspaltet und gegebenenfalls auch das Salz mit der anderen
optischem Aktivität in an sich bekannter Weise mit einer
Mineralsäure zersetzt und racemisiert und das erhaltene Baceaat wieder zum Spaltungsarbeitsgang zurückführt.
2.) Verfahren nach Anspruch it dadurch gekennzeichnet, daß
man die Salzbildung mit dem D(-)- oder L(+)-Threo-2-
-amino—1—(p—nitrophenyl)-1,3-piOpandiol in einem eine
Hydroxygruppe aufweisenden Lösungsmittel oder LösungsmittelgeMxsch
durchführt.
5.) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Trennung der nach der mit dem optischen Spaltungsjffiittel durchgeführten Salzbildung erhaltenen
Salze durch fraktionierte Kristallisation durchführt.
4.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet,
daß man die Abspaltung der Acetyl- und Methylreste mit einem Halogenwasserstoff, vorzugsweise einer azeotropen
Bromwasserstofflösung, in 1 Stufe durchführt.
109819/2280
ORIGINAL INSPECTED
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUEE001730 | 1969-10-28 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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Country Status (5)
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Families Citing this family (1)
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|---|---|---|---|---|
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1970
- 1970-10-14 AT AT929170A patent/AT313258B/de not_active IP Right Cessation
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- 1970-10-27 FR FR7038680A patent/FR2066581A5/fr not_active Expired
- 1970-10-28 DE DE19702052995 patent/DE2052995A1/de active Pending
- 1970-10-28 GB GB5125070A patent/GB1310400A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2066581A5 (de) | 1971-08-06 |
| GB1310400A (en) | 1973-03-21 |
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| NL7015214A (de) | 1971-05-03 |
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