DE2041909A1 - Gegen Mikroben wirksame Oxazolidinderivate - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖNWALD 2041909 DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLDPSCH

KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

Köln, den 21.8.197o AvK/Bn. Scherico Limited, Luzern/Schwelz

Gegen Mikroben wirksame Oxazolidinderivate

Die vorliegende Erfindung betrifft gegen Mikroben wirksame Oxazolidinderivate von Gentamieln-Antibiotica.

Gentamicin (geschrieben entsprechend dem angenommenen Gattungsnamen) ist ein antibiotischer Komplex, welcher ein breites WirkungsSpektrum gegen bedeutende pathogene Mikroorganismen entfaltet. Die USA-Patentschrift 3 o91 572 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von einem Antibiotikum, welches "Gentamicin" (geschrieben mit einem "y" genannt wird, wobei gleichzeitig gewisse Substanzen (wie BA-J Fraktionen A und B) entstehen, die ebenfalls antibiotisch aktiv sind, welches darin besteht, dass Mikroorganismen der Gruppe bestehend aus Mlcromonospora purpurea und Microspora echinospora in einem wässrigen Nährmedium unter aeroben Bedingungen kultiviert werden, bis eine merkbare antibiotische Aktivität feststellbar ist. Mittlerweise wurde gezeigt, dass das genannte Antibiotikum "Gentamycin" drei nahe miteinander verwandte Beetandteile enthält, die nun öfter als Gentamicin C₁, Gentamicin C,_a und Gentamicin C₂ bezeichnet werden; es wird daher Jetzt im allgemeinen als "Gentamicinkomplex" bezeichnet. Verfahren zur präparativen Trennung dieser Komponenten unter Verwendung von Säulenchromatographiemethoden sind beispielsweise im Journal of Chromatography

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beschrieben 2 041909 Bd. 34, Seiten 210-215 ( April 1968)[_. Ea wurde gefunden, dass die chemische Struktur dieser drei nahe verwandten Pseudo= oligosaccharide. dor folgenden Formel entspricht :

HO

II

CH NH

...._.. . ■ . H²MH-CHR¹ ......

1 P

in welcher in der Komponente G₁ sowohl R wie auch R für die

1 P

Methylgruppe steht in der Komponente C₁ sowohl R wie auch ¹R

Wasserstoff bedeutet, während in der Komponente Gp R¹ eine Methyl

gruppe und R ein Wasserstoffatom ist. Cer an der linken Seite befindliche Ring in der oben angegebenen Formel wird in der nach= folgenden Beschreibung als "Garosamin-Ring" bezeichnet.

Ausserdem wurde gezeigt, dass die genannten Substanzen, die mit dem Geniamicinkomplex gleichzeitig entstehen,strukturell nahe mit den Komponenten des genannten Gentamicinkomplexes verwandt sind und sie werden aus diesem Grunde als zu der Gruppe der "Gentamicinantibiotika" gehörend angesehen.

Die vorliegende Erfindung schafft als neue Verbindungen Oxazolidinderivate von einen Garosaminring enthaltenden Gentamicinantibiotika, wobei der Oxazolidinring an den Garosaminring kondensiert ist.

Die neuen Verbindungen haben vorzugsweise die folgende Struktur, des mit dem genannten Garosamlnrinß kondensierten Oxazolidinrin-

109811/2233 _copy

Beispiele hiefür sind die Oxazolidinderivate der Gentamicinantibiotika, die mit

Aldehyden der Formel R R CO entstehen, wobei R Wasserstoff bedeutet und das Radikal R R"O ein Alkylidenradikal ist, welches 2 bis 20 Kohlenstoffatome enthält, der aber ein Cykloalkylalkylidenradikal welches 4 bis 10 Ku^lenstoffatome (vorzugsweise 4 bis 8 Kohlenstoffatome), oder ein Aralkylidenradikal darstellt, welches 7 bis 12 Kohlenstoffatome enthält oder den Rest eines heterocykliscben Aldehyds darstellt, das einen heterocyklischen rting oder zwei kondensierte Ringe aufweist, wobei der heterocyklische Ring vorzugsweise ein aromatischer Ring ist. Die Oxazolidinderivate gemäss der vorliegenden Erfindung können hergestellt werden durch Zusammenkondensieren eines Gentamicinantibiotikums, welches einen Garosaminring enthält, mit einer zur Bildung des Oxazolidinderivats mit genügenden Menge eines ent-' sprechenden Aldehyds oder eines reaktionsfähigen Derivates desselben, worauf man das Oxazolidinderivat isoliert. Das reaktionsfähige Derivat des Aldehyds kann z.B. ein Azetal sein.

Wenn ein Gentamicinantibiotikum als Ausgangsmaterial verwendet wird, welches η primäre Aminogruppen enthält, werden η Moläqui'-

-v valente eines Aldehyds sich gewöhnlich mit diesen umsetzen und

^ -N=CR R^ Gruppen bilden. Ein weiteres Moläquivalent Aldehyd ist co erforderlich, um den kondensierten Oxazolidinring zu bilden. Daher sind zur voll stand ige" U.m-se-i-zung zumindest ungefähr (n + 1)

erforderlich; z.B. ungefähr 4 Mole Aldehyd propel fSfflQ Gentamicin C₁ und ungefähr 5 Mole Aldehyd pro Mol Genta=

micin G₁ oder C₀ .

ι a έ. . ·

Wenn eine Mischung der Antibiotika verwendet wird, z.B. der Gentami= Cinkomplex selbst, wird der Wert von η abhängen von der Zahl der primären Aminogruppen in jedem Bestandteil desselben und der relativen Mengen der Bestandteile. Der V/ert von η ist also etwa das gewogene Kittel der individuellen Anzahl von primären Aminogruppen,

Die Oxazolidinderivate von Gentamicin C₁,

und

die mit ( η + 1 )

Koläquivalenten von Aldehyd e ITIrCO ( oder eines reaktiven Derivates desselben ) gebildet werden, können daher durch die folgende Formel dargestellt werden :

4 ς
R R^PC—N OH

H,

=CR⁴R⁵

(D

In dieser Formel bedeutet R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe;

R^ ist die Gruppe -<^_H

die oben angegebene Bedeutung.

oder die Gruppe R⁴R^C ; die Gruppe R⁴R^C hat

Bei den Oxazolidinderivaten gem'iß der Formel I abgeleitet vom Genta=

mizin C » i-⁹^ ^{R 1} eine Methylgruppe und Ic die Gruppe <^ 3 ; bei ¹ ^H

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Oxazolidinderivaten der Formel I₍ d,ie vom Gen* ivnicin C abgeleitet sind, ist R ein Wasserstoffatom und R^ ein Rest R^R^C ; und bei Oxazolidinderivaten der Formel I, abgeleitet vom Gentamicin C₀ , ist R eine Methylgruppe und R-³ steht für den Rest. R^R^C. O

Bei einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen entsprechend der ο obigen Formel I ist der Rest R R^C = (worin R^ Wasserstoff bedeutet) ein Alkylidenradikal, welches 2 bis 20 Kohlenstoffatome enthält, ein Cycloalkyl-alkylidenradikal, welches 4 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, eine Aralkylidengruppe, welche 7 bis 12 Kohlenstoffatome enthält oder der Rest eines heterocyclischen Aldehyds R R CO dessen heterocyclischer Ring ein Furyl, Thienyl,Thiazo-IyI, Thiadiazolyl, Pyrazinyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazolyl, ImidazoIy^ Oxazolyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Dihydroimidazolyl, Dihydropyridazinyl, Isoxazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Benzoxazolyl, Pyrazolonyl, Isothiazolyl, Pyranyl, Pyridazinyl, Dihydropyridazinyl und Dihydro = oximidazolyl - Ring ist und diese Ringe Substituenten tragen wie nie= drige Alkyl -, Hydroxy niedrigalkyl-, Halogen -,Uitro-, Phenyl-, Benzylthio-, Niedrigalkoxy- und Niedrigalkylthio-Gruppen.

Die oben genannten Alkylidenradikale können gerad-oder verzweigtkettig sein and schließen z.B. Äthyliden-, n~Propyliden-,n-Hexyliden-, n-De = cyliden-, n-Dodecylidenreste ein und die isomeren Formen derselben,

4 r

;.^renri aas Radikal R Ii C - ein Cyoloalky.L--alk-yi:j.ae:iradi;<:al bedeutet,

kann I; z..j. eine Cyclopropyl-, OyelopeiVcyl-· ,Cyclc.iexyl- odei¹ 2 -Cyc 1 oho-zy 1 äthyIgrupoo r,■-.-in.

Eeicpiele für geeignete Aralkylideriradikale oind ßenzylidon-,2-Ph.en = äthyliden-, 3-Phenylpropyliden-, d - Naphthy!methylen-, 3,6-Dichlor = benzylideri" und p-NitSobenzylidenresto. ijolbnt;verständlich können die Arylkerne durch Radikale wie Halogen,Nitro-, Hydroxy-,· Trifluoromethyl-j Niedrigalkoxy-, Hydroxyniedrigalkyl- und Dlalkylaminoreste substituiert sein. 109811/2233 BAD ORIGINAL

Beispiele für die heterocyclischen Gruppen welche R auf= weisen kann ,. sind Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazinyl-, Triazolyl-, Pyridyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Pyriir.idinyl- und Isoxazolylgruppen und die Benaderivate derselben, insbesondere Benzimidazolyl-und Benzoxazolylgruppen; sowie auch Dihydroimidazolyl-, Dihydropyridazinyl-, Pyrrolyl-, Indazolyl-, Pyra= zolonyl-, Isothiazolyl-, Pyranyl-, Pyridazinyl-, Dihydropyridazinyl- und Dihydro-oximidazoly!gruppen und alle jene Gruppen, die einen Substituenten tragen, der der Gruppe Niedrigalkyl-, Hydroxyniedrigalkyl-Kalogen-, Eatx*o-, Phenyl-, Benzthio-, Tiiedrigalkoxy- und lliedrigalkyl= thioreste angehört.

Es ist au beachten, dass die Pormal I verschiedene stereoisomere Formen umfasst, die durch diese =CR R Gruppen erzeugt werden»

sA . Andererseits sind die Oxazolidinringsubstitui=

enten stereospezifisch, entsprechend der IT,M.R. Analyse.

Die Reaktion zwischen dem Gentamicinantibiotikum und dem Aldehyd 4#*ft-i*i*.U*i R R CO wird vorzugsweise ausgeführt _} indem ungefähr stöchio = metric L^. lüengen der Reaktionsteilnelimer oder ein Überschuß- z.B. ein geringer Überschuß des Aldehydes «Λ·«»«*···***=©*^«* R R-"CO ( oder eines reaktionsfähigen Derivates derselben ) verwendet werden. Sin großer Überschuß kann jedoch als Lösungsmittel verwendet werden,wenn der Aldehyd jfcii<ip#ia (ο do r das reaktionsf ^liiga Derivat desselben ) geeignetü Lösungsmit töleigörischaf ten besitzt»

Die Reaktion zv/ischsn dem Gantarnicinantibiotikimi und dem Aldehyd

mm - 'xM-ii-iin ( oder dem reak tionef änigen Derivat derselben ) wird vor=

ZU[TiSWe-LHG in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels

ai isgei'iihrt, z.B. Äthanol .( vorzugo;velee wasserfrei ). Die Reaktion

kann bei mäßigen Temper türen auagei'ührt werden z.B. Urogebungstemperatu

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- ■■ ■ -7-

bis hinauf zur Riiekflusstemperatur des Lösungsmittels.

Bevorzugte Aldehyde,das sind R R^CO Verbindungen, sind folgende: Acetaldehyd, Fropionaldehyd, Butyraldehyd, Laurylaldehyd (Dodecanal), Benzaldehyd, Salicylaldehyd, £-Chlorbenzaldehyd, £-Nitrobenzaldehyd, p_-Chlorbenzaldehyd, Pentafluorbensad-dehyd, £-Brombenzaldehyd, Veratraldehyd, Phenylacetaldehyd, Zirataldehyd, Hydrozimt - aldehyd, 5-Nitrofurfuraldehyd, Pyridoxal, l-Naphthaldehyd, 3-Cyclopentanpropionaldehyd, Cyclohexanacetaldehyd, Cycloheptancarboxaldehyd und 2,2-Dirnethylcyelopropylacetaldehyd.

Die Verbindungen der Formel I in welchen R die Bedeutung von R R C= hat, sind nicht fähig zur gewöhnlichen Salzbildung mit Säuren wenn nicht die

ι ■

R R^CsGruppe eine basische Gruppe enthält,wie in der Gruppe die sich von Pyridoxal herleitet. Andererseits enthalten die Verbindungen der

3 si

Formel I in welchen R die Bedeutung von <*. „ besitzt, das sind jene die sich vom Gentamicin C₁ ableiten eine freie basische Methylaminohälfte und diese ( wie jene bei welchen die R⁴R^C=Gruppe basisch ist ) sind daher geeignet für die Bildung von pharmazeutisch zulässigen Säure= addi'tionssalzen in herkömmlicher Art. Beispiele von pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionssalzen sind die, die sich mit Malein-, Furaar-, Bernsteinsäure,Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Zimtsäure, Salz= säure,Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäuren und Salpeter= Biire und Salpetrige Säure und Sulfonsäuren, z.B. liethansulfonaäure, · Äthansulfonsäure, Benzolsulfonaäure und pj-Toluolsulfonsäur!^ L&e saure« additionasalze können in bekannter Weise durch Behandeln einer Lösung · oder einer Suspension der freien Base in einem organsichen Lösungsmittel mit der gewünschten Säure hergestellt werden, welche sich durch Aus=

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Kristallisieren gewinnen und durch
lassen.

Man kann diese differentielie Salzbildungsfähigkeit der Verbindungen der Formel "I mit Vorteil dazu benützen um Gentamicin C, und seine Derivate von Gentamicin C₁ und Gentamicin Cp und deren Derivate zu trennen. Gentamicin C₁ ist im Gegensatz zu Gentamicin C₁ und' Gentamicin Cp von besonderem Interesse weil es weniger ataxische Nebeneffekte auslöst.

Gemäß diesem Verfahren v/erden zumindest etwa ( η + 1 ) Moläquivalente eines geeigneten Aldehyds ii oder eines reaktionsfähigen Derivates derselben mit dem Gentamicinkomplex in der oben beschrie= benen Weise zur Reaktion gebracht, um das Oxazolidinderivat zu bilden. Das Reaktionsprodukt, aufgelöst in einem nicht wässerigen Medium wie Chloroform,v/ird durch eine Kationenaustauschersäule ( in ihrer H⁺-Form ) durchgeleitet, wie z.B. eine " Amberlite " IRC-50 Säule. Das Gentamicin C,- Oxazolidinderivat wird selektiv adsorbiert weil es allein ein' Additionssalz bilden kann; die Oxazolidinderivate von Gentamicin C* und C2 gehen durch. Das Gentamicin C-- Oxazolidin= derivat kann dann durch Auslaugen mit einer geeigneten Säure oder Base gewonnen v/erden.

Die Blution v/ird vorzugsweise unter Verwendung einer starken Mine= ralsäure in wässeriger,nicht wässeriger oder wässerig-organischer Lösung durchgeführt, z.B. Chlorwasserstoffsäure in v/ässerigem Äthanol oder wässerige Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Phos= phorsäure oder Salpetersäure. Wenn eine wässerige Säure zum Eluieren der Säule verwendet wird, muß sämtliches mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel vorher aus der Säule mit einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie Äthanol ausgewaschen werden.

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Das Oxazolidinderivat von Gentamicin C₁ kann dann rückhydrolysiert werden mittels starker Säure zu Gentamicin C^ frei von Gentamicin C- und Co. Diese Trennungsmethode von Gentamicin C1 und seinen Derivaten

sonst
vom Gentamicinkomplex vermeidet die· notwendigen langdauernden arbeits=

aufwendigen chromatographischen Trennungen des Komplexes selbst.

Besonders nützliche Aldehyde für die Verwendung bei dieser Trennung sind Benzaldehyde, die einen elektronenzurückziehenden Substituenten^ wie z.B. Halogen oder Trifluormethyl,in zumindest einer ortho - Stel= lung aufweisen, z.B. 2,6-Dichlorbenzaldehyd.

Ein v/eiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung liegt in der Reinigung von Gentamicinantibiotika die einen Garosaminring enthalten und ins= besondere von Verbindungen der Formel II durch Herstellen und Isoliere!

dieser Qxazolidinderivate das sind jene der Formel I,welche gut kri=

und>
(""du

stallisieren,(durch Kondensation der genannten Gentamicinantibiotika die einen Garosaminring enthalten,mit einem '^^ ir^-T ^ff:*rr oder

erhältlich sind ^₁ einem reaktionsfähigen Derivat derselben-^HJif diese Weise werden Ver= unreinigungen die von der Gärbrühe stammen oder sonstwo herkommen in der Mutterlauge zurückgelassen. Für diesen Zweck sind besonders aro= matische Aldehyde *m«M4»*«*e und insbesondere Benzaldehyd und seine ™ funktionell substituierten Derivate geeignet.

Die gereinigten Oxazolidinderivate können dann durch Verwendung star= ker Säure zu dem gereinigten Gentamicinantibiotikum, welches frei von Verunreinigungen von der Gärbrühe ist, rückhydrolysiert werden.

Die Oxazolidinderivate gern^ß der vorliegenden Erfindung besitzen ein weites antibakterielles Spektrum ähnlich jenen] des Gentamicinkomplexes und seinen Komponente^ wie dies in der U.S.A. Patentschrift Nr.

und im Journal of Bacteriology, Sept, 1967, Seiten 789-79o

btiihrieben iot. Sie sind aktiv gegen gramposltive und gramnegative

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L. U H- i -J U J

Organismen, ßeispielefür colcne Organisrr.cn, die durch Verbindungen gemäß der vorlic_;?;enden""Erfindung inhibiert '/.'erden sind Staphvlo = coccun aureu3 , Eocherichia coli und F:'3udoT.or.as aerur;iriO3a.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen als antibakterielle Mittel gegenüber dem Gentamicinkomplex oder Gentamicin C₁₁C₁ oder Cp einzeln Vorteile, da sie die Eigenschaft habenden Serumspiegel besser nach parenteraler Verabreichung aufrecht zu erhalten. Das ist ein besonderer Vorteil in der Veterinärmedizin.

Der Gentamicinkomplex und seine Bestandteile sind hygroskopisch und leicht oxydierbar, wobei sie sich verfärben. Gentamicinsulfat ist die übliche Handelsform von Gentamicin und ist unlöslich in organi= sehen Lösungsmitteln. Dem gegenüber sind die erfindungsgerrrißen Ver= bindüngeη stabil und mehr löslich in gewöhnlichen organischen Lösung mitteln wie Benzol, Chloroform, Petrolatum und ähnlichen.Auf diese Weise sind sie besonders nützlich in Form von Lösungen in flüchtigen

von lösungsmitteln zum Desinfizieren und Sterilisieren chirurgischen Instrumenten und Utensilien, Spitalräumen und ähnlichen. Solche Lo= sunken können direkt als Flüssigkeit oder in Aerosolform versprüht zur Anwendung gebracht werden. Gemäß einer Ausführungsform kann eine Bandage mit einer Lösung von einer oder mehreren Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung in einem geeigenten Lösungsmittel imprä= gniert v/erden, z.3. Petrolatum, um eine andauernde antibakterielle Wirksamkeit in Berührung mit der Kaut zu gewährleisten.

Die vorliegende Erfindung schafft daher antimicrobiell wirksame Zusammensetzungen, welche als aktives Mittel zumindest ein Oxazolidinderivat eines Gentamiclnantibiotikums, welches einen Garoaaminrlng aufweist, an welchem der OxazolLdinring kondensiert ist, zusammen mit einem Träger' *4*r ·/""♦»Excipienten enthHltu.

^09811/2233*"

COPY BAD ORIGHNAL

- /M- ■

Die Erfindung :i chaff t weiters phamia^eutischo Zusammensetzungen

die. als aiitive Substanzen zumindest ein Oxazolidinderivat eines Gentanicinantibiotikums, das einen Garosamin ν ing aufweist,, an welchen tier Oxazolidinring kondensiert ist, zusammen

ir.it einem pharmazeutischen Irriger oder Sxcipienten enthält. Die aktive Substanz is-t vorzugsweise ein Oxazolidinderivat des Genta= micinkomplexes oder eines Bestandteiles desselben, z.3. Gentamicin C₁-C₁₀ oder C₀. Die Zusammensetzungen können in der Form von Do= sierungseinheiten verabreicht werden, welche vorzugsweise injizier= bare Präparate in Ampullen sind. Diese Präparate können z.B. eine sterile ölige Basis haben, z.B. Arach.isöl; alternativ können sie als Suspensionen oder Lösungen in ste. Hein, pyrogen-freiem Wasser formuliert werden, welches auch pharmazeutisch zulässige anorgani= sehe und/oder organische Salze enthalten kann_; um die Zusammensetzung zu puffern oder sie isotonisch mit den Körperflüssigkeiten an der Injektionsstelle zu machen. Wasserige Lösungen sind vorzugsv/eise lyophilisiert und v/erden vor Verwendung rekonstituiert. Kur die wasserlöslichen Salze -der Oxazolidirderivate von Gentamicin C₁ werden normalerweise als wässerige Lösungen formuliert.

Die Zusammensetzungen können auch für orale Verabreichung ange= paßt werden, geeignete Dosierungseinheiten sind z.B. Tabletten, Kapseln, Dragees ader Lozenges. Die Zusammensetzungen können auch als Flüssigkeiten wie z.B. Syrupe, Suspensionen oder Elixiere for= muliert v/erden. Dosierungseinheiten in fester Form enthalten nor= malerweise feste Träger und Excipienten z.B. Stärke,Lactose, Talk und Magnesiumstearat. Flüssige Zusammensetzungen können Suspendier= mittel, Verdickungsmittel, Süßstoffe, Geschmackstoffe, Färbemittel und Alterungsschutzmittel enthalten.

'Die Größe der Dosierungseinheiten wird natürlich abhängen von der Größe de3 Menschen oder des Tieren für v/clche sie bestimmt sind.

^{1 U y ö} ' ' ' - ^ ^J _copY BAD ORIGINAL

Für kleine Tiere ( z.B. Hunde und Katzen ) enthält die Dooierungs= einheit etwa 2 mg aktive Substanz, v/^:ihrend große Tiere ( z.B. Pfer-ie und Rinder ) oftmals Dosierungseinheiteri bis 4 g aktive Substanz erfordern. Für die menschliche Therapie beträgt die Dosierungseinheit 10 bis 5oo mg, vorzugsweise 50bis 2oo mg.

Die Zusammensetzung kann auch für örtliche Anwendung formuliert werden z.B. Salben, Lotionen und Cremet, welche z.B. 0,o1 bis. 2 % vorzugsweise 0,1 bis 0,5 % aktive Substanz enthalten können.

Die Erfindung v/ird weiter durch das folgende nicht einschränkende Beispiel illustriert :

Beisnie I

5,0 g Gentamicin C₂ in 60 ml absolutem Äthanol v/erden mit 5,9 g Benzaldehyd ( leichter Überschuß über 5 Äquivalente ) behandelt und eine Stunde am Rückfluß gehalten. Die Lösung wird gekühlt und filtriert wobei 7,0 g weiße feste kristalle mit einem Schmelzpunkt von 2o5,5 bis 212,2 C erhalten v/erden.
Gefunden : C, 72,75; H, 6,87; K, 7,78 %\ berechnet für C₅₅Hg₁N₅O₇)

C, 73,o5; H, 6,81 ; N, 7,74 %\

²⁶ - 16,8° ( C= 0,3% in CHCl₇). 'Das N.M.R. Spektrum der

^D ..

Verbindung steht in Übereinstimmung mit der Strukturformel :

N=CH^

-CH.

RAD ORIGINAL

in welcher -a-'Z^lL· - bedeutet. 4 U 4 I b J J

Dieses Cxasolidin beoitzt ein antibakterielles V/irkungsspektrum ähnlich dem der Gentamicin C~ Base.

An Stelle von Gentamicin C₂ in dem Beispiel kann man substituieren

(a) Gentamicin C. um das entsprechende Oxazolidin zu gewinnen, welches einen Schmelzpunkt von 2o3 - 2o7°C und Q<^J _D + 42,7°,und

(b) Gentamicin C, um das entsprechende Oxazolidin zu erhalten,

26 welches einen Schmelzpunkt von 183 - 191⁰C und einen [d^ _D +41,3° aufweist.

In ähnlicher 7/eise kann an Stelle des Benzaldehyds der in dem Bei= spiel verwendet wurde substituiert werden : (c) Propionaldehyd mit welchem ein Cxazoliain gewonnen wird, das einen Schmelzpunkt von 136-14S⁰C und |X U -*· 56,3° aufweist; (d) Laurylaldehyd dessen

aldehyd mit v/elchem ein Oxacolidi:; gewonnen wird das einen Schmelz =

ο r .- 26
punkt von 173-177 C und \J. i -37,0 aufweist; (f) Pentafluorbenz = aldehyd mit weichem ein Oxazolidin gewonnen wird, das einen Schmelz=

i O

if i O

punkt von 211-217⁰C und |^j + 34,4° aufweist; und (g) 1-I\aphthal =

j»/

dehyd mit welchem ein Oxazolidin gewonnen wird, das einen Schmelz=

r η 26
punkt von 187-1SI⁰C und [oLj_D -47,5° aufweist.

In ähnlicher'Weise können der Gentamicinkomplex,Gentamicin C., Gentamicin C. und Gentamicin Cp und andere Gentamicinantibiotika, die einen Garosarninring enthalten mit anderen Aldehyden und Ketonon kondensiert v/erden.um die entsprechenden Oxazolidinderivate zu er= halten, z.B. von :

Gentamicinsulfatkomplex und Pyridoxalhydrochlorid, 'Gentamicinkomplex und Salicylaldehyd,

Gentamicin C₁ und o^-Chlorbenzaldehyd,

Oentaraicin C^nd Zimtaldohyd, Ϊ09811/2233

C₁ ^und 5-lUtrofurfuraldehyd, COPY BAD ORlGINAt

Gentamicin C und £-Brombt:n:;.aldehyd, Gentamicin C₀ und Veratruinaldehyc.

109811/2233 ^C0PY -

^ajJ BAD ORIGINAL

Claims (1)

1. Patentanr;pi\ i_c nc

   1. Oxarioliiinderivative von einen Garosaminring enthaltenden Gentam'icinantibiotika, bei welchen der Oxazolidinring an den erwähnten Garosaminring kondensiert ist.

   2. Verbindungen nach Anspruch 1 in welchen die Struktur das an den Garosaminring kondensierten Cxazolidinringes der feilenden Formel entspricht :

   ■o

   .0

   R⁴R⁵C

   in weicher R R". den Rest eines Aldehyds R 'R CO darstellt, wobei R Wasserstoff bedeutet und das Radikal R R"^C ein Alkylidenradikal mit 2 bis 2C Kohlenstoffatomen, oder ein Cycloalkyl-alkylidenradikal mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder ein Aralkylidenradikal mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder der Rest eines heterocyklischen Aldehyds ist, welcher eine η heterocyklischen Ring oder zwei kondensierte Ringe enthält.

   3. Verbindungen nach Anspruch 2 welche die folgende Struktur= formel aufweisen :

   N=CR^R⁵

   (D

   J ^₀ v-™'*'

   109811/2 23 3

   ι ^ßW u 20ΑΊ 909 3

   in welcher R ein V/aGseretoffatom oder eine Methylgruppe, Ir die Gruppe *CS 3 oder die Gruppe RRC bedeutet; wobei die Gruppe RRC die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 2 angegeben

   4. Verbindungen nach Anspruch 3 in welchen das Gentamicin= antibiotikum der Gentamicinkomplex ist.

   5. Verbindungen nach Anspruch 3 in welchen das Gentamicin= antibiotikum Gentamicin C-,C- oder Cp ist.

   6. Verbindungen nach einen der Ansprüche 2 bis 5 in welchen RRC ein Cycloalkylidenradikal mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder den Rest eines heterocyklischen Aldehyds acJov Kot on ο be = deutet, welcher einen heterocyklischen Ring oder zwei kondensier= te Ringe enthält und dessen heterocyklischer Ring aromatisch ist.

   7. Verbindungen nach den Ansprüchen 2 oder 3 in welchen

   4 5
   die Gruppe R RC = der Rest eines heterocyklischen Aldehyds

   4 5 '
   R R CO istjbei welchen der heterocyklische Ring aus der

   d. θ "^
   Gruppe Turyl, Thienyl, Thiazolyl,Thiadiazolyl,Pyrazinyl, Triazolyl Pyridyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Dihydroimidazolyl, Dihydropyridazinyl, Isoxazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Benzoxazolyl, Pyrazolonyl, Isothiazolyl, Pyranyl, Pyridazinyl, Dihydropyridazinyl und Dihydrooxiimidazolyl Ringe ausgeviählt ist und diese Ringe einen Substituenten wie Niedrig= alkyljHydroxyniedrigalkyl, Halogen, Nitro, Phenyl, Benzylthio, Niedrigalkoxy oder Uiedrigalkylthio enthalten können.

   8. Verbindungen nach Anspruch 3 in welchen die Gruppe R R-^C=: ein Alkylidenradikal mit 2 eis 20 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkyl-alkylidenradikal mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, ein Aralkylidenradikal mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder den ^;..

   109811/2233

   > .!ι '■'"./' *■-.· / 'j -On/ 1ΟΠΟ Rest einen heterocyclischen klaa1§M0mtA^

   in welchen der heterccyklischs Ring aus der Gruppe/Furyl, Thilrnyl, Thiazolyl,Thiadiazolyl,- Parazinyl, Triazolyl, Pyridyl, Fyrazclyl, Omidazolyl, Gxazolyl, Pyrirnidinyl, Pyrroiyl, DihydroimidazoIyI, Dihydropyridazinyl, Isoxazoiy] , ßenzimidar.olyl, Indaz.o3.yl, Benz = oxazolyl, Pyrazolonyi, Isothiazolyl, Pyranyl, Pyridazinyl, Dihydro= pyridazinyl und Dihydrooxyimidasolyl Ringe ausgewählt ist und diese Ringe einen Substituenten wio Niedrigalkyl, Hydroxyniedrigalkyl, Halogen, Nitro, Phenyl, Benzylthio, Niedrigelkoxy oder Kiedrigcl= kylthio enthalten können.

   9. Verbindungen nach den Ansprüchen 2 oder 3 in welchen die ^ Gruppe R R^C die Bedeutung von Bonzyliden, n, -Propyliden,n_-Dode= cyliden, p_-Chlorbenzyliden, PentafluorbenzylidenjNaphthaün-imethylen, o_-Acetoxybenzyliden, £-Chlorbenzyliden, Cinnanyliden, 5-Nitrofurfuryliden, %«iNiMM94NM·«, pj-Brombenzyliden oder Vera= tryliden hat.

   10. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 .oder·2^in welchen die

   4 5
   Gruppe R RC die Bedeutung des Pyridoxalrestes hat.

   11. Pharmazeuticch anwendbare Säureadditionssalze der Verbin= Λ düngen.die in den vorhergehenden Ansprüchen beansprucht wurden und welche eine, basische Gruppe aufweisen. ·.-, ■

   12. Salze nach Anspruch 11,bei welchen die basische Gruppe ' · durch den Pyridoxalrest gebildet ist. * .-

   13. Salze nach Anspruch 11₍bei welchen die basische Gruppe durch den Gentamicin C₁-RoSt gebildet ist.

   14. Salze nach einem der Ansprüche 11 bis 13 gebildet mit Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronen3h'urt_f Apfelsäure» Zimtogure, Chlorwaoeerotoffsäure, Bromwasserstoffeäurel'

   • 109811/2233 bad original '^-

   Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, fAethansulfonsaure, Äthar.sulf onsäure , Benzolsulf onsäure oder t>-Toluolsuifonsäure .

   15. Oxazolidinderivate von Gentamicinantibiotika wie in Anspruch 1 beansprucht und in der Beschreibung und im nachfolgen= den Beispiel beschrieben.

   16. Verfahren sur Herstellung einer Verbindung nacl Anspruch 3, bestehend darin, dass ein Gentamicinantibiotiku:n, welches einen Garosaminring enthält,mit einer zur Bildung eines Oxazo-lidinderivats genügenden Menge Aldehyd oder einem reaktionsfähigen Derivat desselben zur Reaktion gebracht wird, worauf das entstandene Oxazolidinderi'/at isoliert wird.

   17. Verfahren nach Anspruch 16, bei welchem das Antibiotikum ir.it zumindest etwa ( n+1 ) Moläquivalenten Aldehyd kondensiert wird wobei für eine reine Anti*biotikumfraktion.ri. der Zahl der primären Aminogruppen entspricht und für eine' * Mischung η den gezogenen Mittel der individuellen Anzahl von primären Aminogruppen in jedem Bestandteil entspricht.

   18. Verfahren nach den Ansprüchen 16 oder Vu dadurch gekennzeichnet, daß der Aldehyd oder AmhA*4«& die allgemeine Formel R R-³CO auf weist _t in v/elcher R⁴ und Ir die in Anspruch 2 ■ angegebene Bedeutung haben. - ' · '■ .

   19.- Verfahren nach Anspruch 18, dadurch, gekennzeichnet"/

   •daß ungefähr stöchiornetrische Mengen der Reaktionsteilnehmer miteinander kondensiert werden.

   2o. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennasölehnet»

   daß ein großer Überschuß an Aldehyd "rlnifl iMp 1rtn oder einem y*f&** '■

   tiven Derivat derselben als Lösungsmittel verwendet wird· . · .„; - 109811/2233 '^

   BADOFUQiNAL · ■ /

   21. Verfahren nach den Ansprüchen 16 bis 19, dadu-rch gekenn» zeichnet,daß die Reaktion in Anwesenheit eines inerten orcanischen Lcisungsrr.ilteIs vorgenommen wird.

   22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet,daß als Lösungsmittel Äthanol .verwendet wird.

   23. Verfahren nach den Ansprüchen 21 oder 22, dadurch ge= kennzeichnet, daß die Reaktion ausgeführt wird bei einer Tempera= tür zwischen Umgebungstemperatur und Rückflußtemperatur deo Lösungs: mittels.

   24. Verfahren nach Anspruch 16 genau wie vorstehend be= schrieben.

   25. Verfahren nach Anspruch 16 genau wie unter Bezugn^h-Tie auf das gegebene Beispiel beschrieben.

   26* Verfahren zur Herstellung eines Salzes wie in Anspruch 11 beansprucht, dadurch gekennzeichnet,dass ein eine basische Gruppe enthaltendes Oxazolidinderivat eines Gentamicinantibiotikums,welches einen Garosaminring enthält, an den der Oxazolidinring ankondensiert ist, mit einer pharmazeutisch verwendbaren Säure umgesetzt wird.

   27· Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, . daß das Oxazolidinderivat ein Derivat des Gentamicin C- ist.

   28.- Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekannzeichnet, daß das Salz mit Maleinsäure ,Fumarsäure ,Bernsteinsäure , Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Zimtsäure, ChlorwasserstoffsKure,Brom= wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Kcthansulfonsiiure, Äthansulfonsäure, Benzolculfonsäure oder Pj-Toluoleulfonsriure gebildet wird.

   1098 Π/2233 W> ««*«■

   U · 20419Q9

   29· Verfahren zur Herstellung von Gentamicin C^-Oxa- '. " : zolidinderivaten aus dem Gehtamicinkomplex und zur Abtrennung · derselben, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest etwa (n+l) MoläquivBlente Aldehyd oder eines reaktionsfähigen Derivates desselben mit dem Gentamicinkomplex umgesetzt werden, um das Oxazolidinderivat zu bilden, wobei η die in Anspruch 17 angegebene Bedeutung hat, worauf das Gentamicin C-, -Oxazolidinderivat, welches in einem nicht wässerigen Medium gelöst ist, _v an einem in seiner Säureform befindlichen Kationaustauscherharz adsorbiert wird und hierauf mit einer Säure oder Base ■_,.-. das Gentamicin C,-Oxazolidinderivat eluiert wird.

   3o. Verfahren nach Anspruch 29» dadurch gekennzeichnet, daß als Aldehyd Benzaldehyd verwendet wird, der einen elektronen= zurückziehenden Substituenten in zumindest einer Orthoπte llung aufweist« " ♦ · _t

   31«. . Verfahren nach Anspruch 3ο, dadurch gekennzeichnet, daß als Aldehyd der 2,6~Dichlorbenzaldehyd verwendet wird.

   32. Verfahren nach einem der Ansprüche 29 "bis 31, dadurch gekennzeichnet, daß die-Slution mittels einer starken Kineral= saure in wässeriger, nicht wässeriger oder wässerig-organischer Lösung vorgenommen wird* ' '. '

   33· . Oxazolidlnderivate von einen Garosaminring aufzuweisenden Gentamicinantiblotika, wobei der Oxazolidinring

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   to der Derivate an den Garosaminring anelieft "ist,hergestellt nach ^ irgend einem Verfahren welches in den Ansprüchen 16 bis 32

   k>beansprucht ist. " * - ·

   34„ Verfahren nach den. Ansprüchen 29 -bis, 32₁. dadurch , '

   daß. das abge.trennte .Gentamicin C₁ Oxazolidine-·■.■,

   BADORIQiNAt

   zeifchnet-, daß. das

   t -

   JSk--i :.·":· ΓΊ2ΘΑ1909 .

   derivat mittels einer starken Säure zu Gentamicin C, hydrolysiert wird.

   35. Verfahren zur Reinigung von Gentamicinantibiotika₍die einen Garosaminring besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß ein hoch= , kristallines Oxazolidinderivat desselben durch Kondensation des ge= nannten Gentamicinanfibiotikums, das den Garosaminring enthält, mit einem Aldehyd liwiHWwa oder einem reaktionsfähigen Derivat desselben hergestellt wird, daß das Oxazolidinderivat isoliert und die Verunreinigungen desselben mit der Mutterlauge entfernt "werden^ · worauf schließlich das gereinigte Oxazolidin zum gereinigten Genta= micinantibiotikum mit Hilfe einer starken Säure rückhydrolysiert wird.

   36. Verfahren nach Anspruch 35 dadurch gekennzeichnet, daß

   der Aldehyd 9&mt~i**n ι Ϊa4$ μ die allgemeine Formel R R^CO besitzt, in

   4-5
   welcher R und R die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben.

   _t · 4

   37. ' Verfahren nach den Ansprüchen 35 oder 36, dadurch ge= kennzeichnet, daß ein Gentamicinantibiotikum gemäß der Formel II durch Konversion in ein Oxazolidinderivat der Formel I. gereinigt wird.

   38. Verfahren nach einem der Ansprüche 35 bis 37, dadurch gekennzeichnet, daß als Aldehyde *Αμ»ΗΜ·«# aromatische Aldehyde'· e4t*pMifeMNMite verwendet werden. ' ..-

   39. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennäselehnet, daß als Aldehyd Benzaldehyd verwendet wird.

   4o# Bereinigte Gentamieinantibiotika die den Garosaminring enthalten und nach einem der Verfehren gereinigt wurden, die in den

   Aöiprüeheö 34 fels 3| beansprucht sind· ·

   BAU qWÖINÄU .,Γ

   41. Antsirml-croMell aktive Zusammensetzung die als wirksame Substanz zumindest eine Verbindung enthält, die in Anspruch 1 cder11 beansprucht ist zusammen mit einem Träger oder einem Excipienten.

   42. Zusammensetzung nach Anspruch "41, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger ein organisches Lösungsmittel ist.

   43. Zusammensetzung nach Anspruch.42, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger Benzol,Chloroform,Petrolatum oder ein Aercsoltreib= mittel ist.

   44. Zusammensetzung nach Anspruch 4\ in Form von Bandagen, die mit einer Lösung des aktiven Stoffes imprägniert sind.

   45. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend als aktive Substanz zumindest ein Oxazolidinderivat wie in Ansprucn beansprucht zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Ex= cipienten.

   46. Zusammensetzungen wie in Anspruch 45 beansprucht in Form von Dosierungseinheiten.

   47. Zusammensetzungen v/ie in Anspruch 46 beansprucht in Form injizierbarer Präparate 'in Ampullen.

   48. . Zusammensetzungen v/ie in Anspruch 45 beansprucht in der Fora von Salben, Lotionen oder Cremes.

   49. Zusammensetzungen wie in Anspruch 45 beansprucht in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Lozenges, Syrupen, Qraleus* Pensionen oder Elixieren.

   50. Zusammensetzungen nach Anspruch 41 wie vorstehend

   beschrieben.

   10981172233 bad origjnai " * -;.

   51. Sämtliche neuen Verbindungen, Zusammensetzungen, Verfahren und Methoden die vorstehend geoffenbart wurden.

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