PL77232B1

PL77232B1 -

Info

Publication number: PL77232B1
Application number: PL14284770A
Authority: PL
Original assignee: Scherico Ltd
Priority date: 1969-08-25
Filing date: 1970-08-24
Publication date: 1975-04-30
Also published as: FR2068518A1; CA958008A; NL7012428A; CH566339A5; FR2068518B1; GB1314058A; DE2041909A1

Description

Sposób wytwarzania przeciwmikrobowych pochodnych oksazolidyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania przeciwmikrobowych pochodnych oksazolidynowych antybiotyków gentamycyny.Gentamycyna jest kompleksem antybiotycznym wykazujacym szeroki zakres dzialania przeciw wa¬ znym patologicznie mikroorganizmom. Opis paten¬ towy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3.091.572 opisuje wytwarzanie antybiotyku okreslonego jako „gentamycina", lacznie z pewnymi wspólwytwarza- nymi substancjami (takimi jak BA-3 frakcje A i B), które równiez dzialaja antybiotycznie, na drodze hodowli mikroorganizmu z grupy sklada¬ jacej sie z micromonospora purpurea i micro- monospora echinospora w wodnej pozywce w wa¬ runkach tlenowych az do uzyskania istotnego dzia¬ lania antybiotycznego. W miedzyczasie wykazano, ze omawiany antybiotyk okreslony jako „genta- mycina" zawiera trzy bardzo blisko spokrewnione skladniki obecnie czesto omawiane jako gentamy¬ cyna Ci, gentamycyna Cia i gentamycyna C2, jest on wobec tego obecnie ogólnie okreslony jako — komplex gentamycyny. Metody preparatywnego rozdzielenia tych skladników przez zastosowanie metod kolumny chromatograficznej opisano na przyklad w Journal of Chromatography, Vol. 34, s. 210—215 (kwiecien, 1968). Stwierdzono, ze budo¬ wie chemicznej tych trzech blisko spokrewnionych pseudo-oligosacharydów odpowiada wzór 2, w któ¬ rym, w zwiazku Ci, R1 i R2 oznaczaja grupy me¬ tylowe, w zwiazku Cia, R1, R2 oznaczaja wodory, a w zwiazku C2, R1 oznacza grupe metylowa, a R2 oznacza wodór. Pierscien po lewej stronie po¬ wyzszego wzoru okresla sie, jako „pierscien garo- saminowy". 5 Ponadto, wykazano, ze omawiane substancje wspólwytwarzane z kompleksem gentamycyny sa blisko spokrewnione pod wzgledem budowy ze skladnikami kompleksu gentamycyny i wobec tego mozna je uznac za nalezace równiez do grupy 10 „antybiotyków gentamycyny".Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie no¬ we zwiazki, pochodne oksazolidynowe antybioty¬ ków gentamycyny zawierajace pierscien garosami- nowy, w których pierscien oksazolidynowy jest skon- 15 densowany z pierscieniem garosaminowym.Pierscien oksazolidynowy w tych zwiazkach skon¬ densowany jest z omawianym pierscieniem garo¬ saminowym (wzór 3), jak np. w pochodnych oksa¬ zolidynowych antybiotyków gentamycyny, utwo- 20 rzonych z aldehydami o wzorze R4R5CO, w którym R5 oznacza' wodór a rodnik R4R5C jest rodnikiem alkilidenowym zawierajacym 2 — 20 atomów wegla, lub rodnikiem cykloalkiloalkilidenowym zawiera¬ jacym 4— 10 atomów wegla (korzystnie 3 — 8 ato- 25 mów wegla), lub rodnikiem aralkilidenowym za¬ wierajacym 7 —12 atomów wegla, lub reszte hete¬ rocyklicznego aldehydu zawierajaca jeden pierscien heterocykliczny, lub dwa pierscienie skondensowa¬ ne, przy czym pierscien heterocykliczny jest ko- 30 rzystnie aromatyczny. 77 23277 232 Nalezy podkreslic, ze R5 oznacza zawsze wodór.Pochodne oksazolidynowe wedlug wynalazku wy¬ twarza sie przez skondensowanie antybiotyku gen- tamycyny zawierajacego pierscien garosaminowy z dostateczna iloscia aldehydu lub jego zdolnej do reakcji pochodnej z utworzeniem pochodnej oksazolidynowej i wyodrebnienie jej. Zdolna do reakcji pochodna aldehydu lub ketonu moze byc na przyklad acetal.Jezeli antybiotyk gentamycyny stosowany jako material wyjsciowy zawiera n pierwszorzedowych grup aminowych, to n równowazników molowych aldehydu (lub jego zdolnej do reakcji pochodnej) bedzie normalnie z nim kondensowac z utworze¬ niem grup — N=CR4R5. Dalszy równowaznik mo¬ lowy aldehydu wymagany jest dla utworzenia skondensowanego pierscienia oksazolidynowego.Stad, dla calkowitej reakcji nalezy skondensowac antybiotyk z co najmniej okolo (n+1) równowaz¬ ników molowych aldehydu, na przyklad okolo 4 moli aldehydu na mol gentamycyny Ci i okolo 5 moli aldehydu na mol gentamycyny Cia lub C2.Jezeli stosuje sie mieszanine antybiotyków, na przyklad kompleksu gentamycyny, wartosc n za¬ lezec bedzie od liczby pierwszorzedowych grup aminowych w kazdym jego skladniku i od ilosci tych skladników. Wartosc n bedzie w rzeczywi¬ stosci srednia arytmetyczna poszczególnych liczb pierwszorzedowych grup aminowych.Tak wiec pochodne oksazolidynowe Ci, Cia i C2 utworzone z (n+1) równowazników molowych al¬ dehydu R4R5CO (lub jego zdolnej do reakcji po¬ chodnej) mozna przedstawiac za pomoca wzoru 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R3 oznacza grupe o wzorze 4, lub grupe R4R5C, przy czym grupa R4R5C zdefiniowana zo¬ stala wyzej.W pochodnych oksazolidynowych o wzorze 1 po¬ chodzacych od gentamycyny Ci, R1 oznacza grupe metylowa, R3 oznacza grupe o wzorze 4 w po¬ chodnych oksazolidynowych o wzorze 1, pochodza¬ cych od gentamycyny Cia, R1 oznacza wodór, a R3 oznacza grupe o wzorze R4R5C, a w pochodnych oksazolidynowych o wzorze 1, pochodzacych od gentamycyny C2, R1, oznacza grupe metylowa a R3 grupe R4R3C.W korzystnej grupie zwiazków o wzorze 1 ugru¬ powanie o wzorze R4R5C (w którym R5 jest wodo¬ rem) oznacza rodnik alkilidenowy, zawierajacy 2 — 20 atomów wegla, rodnik cykloalkiloalkilide- nowy zawierajacy 4 — 8 atomów wegla, grupe ar- alkilidenowa zawierajaca 7 —12 atomów wegla, lub reszta heterocyklicznego aldehydu o wzorze R4R5CO, w którym pierscieniem heterocyklicznym jest pierscien furyIowy, tienylowy, tiazolilowy, tiadia- zolilowy, pirazynylowy, triazolilowy, pirydylowy, pirazólilowy, imidazolilowy, oksazolilowy, pirymi- dynylowy, pirolilowy, dwuhydroimidazolilowy, dwu- hydropirydazynylowy, izoksazolilowy, benzymida- zolilowy, indazolilowy, benzoksazolilowy, pirazolo- nylowy, izotiazolilowy, piranylowy, pirydazynylowy, dwuhydropirydazynylowy i dwuhydrooksyimidazo- lilowy i pierscienie majace podstawnik wybrany z rodników nizszych alkilowych, nizszych hydro- ksy-alkilowych, chlorowcowych, nitrowych, feny- lowych, benzylotiolowych nizszych alkoksylowych lub nizszych alkilotiolowych.Rodniki alkilidenowe wspomniane wyzej moga miec lancuchy proste lub rozgalezione i obejmuja 5 na przyklad, etyliden, n-propyliden, n-heksyliden, n-decyliden, n-dodecylinden i ich formy izome¬ ryczne.Gdy rodnik R4R5C oznacza cykloalkiloalkilide- nowy rodnik, R4 oznacza grupe cyklopropylowa, io cyklopentylowa i cykloheksylowa lub 2-cykloheksy- loetylowa.Przykladami odpowiednich rodników aralkilo- wych sa rodniki benzylidenowy, 2-fenetylidenowy, 3-fenylo-propylidenowy, a-naftylo-metylenowy, 15 3,6-dwuchlorobenzylidenowy i p-nitrobenzylideno- wy. Rodnik arylowy moze byc podstawiony takimi rodnikami, jak chlorowiec, nitrowy, hydroksylowy, trójfluorometyIowy, nizszy rodnik alkoksylowy, nizszy hydroksyalkilowy i dwualkiloaminowy. 20 Przykladami grup heterocyklicznych sa takie, w których R4 oznacza grupy: furylowa, tienylowa, pirylowa, tiazolilowa, tiadiazolilowa, pirazynylowa, triazolilowa, pirydylowa, pirazolilowa, imidazoli- lowa, oksalilowa, pirymidynylowa i izoksazolilowa 25 i ich benzo-pochodne w szczególnosci grupy ben- zimi-dazolilowa i benzoksazolilowa, a takze grupy: dwuhydro-imidazolilowa, dwuhydropirydazynylowa, pirolilowa, indazolilowa, pirazolonylowa, izotiazoliio- wa, piranylowa, pirydazynylowa, dwuhydropiryda- 30 zynylowa i dwuhydro-dksimidazoliilowa oraz wszy¬ stkie takie grupy, które maja podstawniki wybrane sposród nizszych rodników alkilów, nizszych rod¬ ników hydroksyalkilowyeh chlorowców grup nitro¬ wych, fenylowych, benzylotiolowych, nizszych rod- 35 ników alkoksylowych i nizszych rodników alkilo¬ tiolowych.Nalezy zwrócic uwage, ze wzór 1 obejmuje roz¬ maite stereoizomery wytworzone przez grupy o wzorze CR4R5. Z drugiej strony, zgodnie z analiza 40 magnetycznego rezonansu jadrowego podstawniki pierscienia oksazolidynowego sa stereospecyficzne.Reakcje miedzy antybiotykiem gentamycyny i al¬ dehydem o wzorze R4R5CO przeprowadza sie ko¬ rzystnie stosujac w przyblizeniu stechiometryczne 45 ilosci substancji reagujacych, lub tez nadmiar, na przyklad niewielki nadmiar aldehydu o wzorze R4R5CO lub zdolnej do reakcji jego pochodnej).Jednakze, mozna uzyc duzego nadmiaru jako roz¬ puszczalnika gdy aldehyd (lub jego zdolna do re- 50 akcji pochodna) ma odpowiednie wlasciwosci roz¬ puszczalnikowe.Reakcje miedzy antybiotykiem gentamycyny i al¬ dehydem (lub jego zdolna do reakcji pochodna) przeprowadza sie korzystnie w obecnosci obojetne- 55 go rozpuszczalnika organicznego, na przyklad eta¬ nolu (korzystnie bezwodnego). Reakcje mozna pro¬ wadzic przy umiarkowanej temperaturze, na przy¬ klad temperaturze otoczenia az do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. 60 Zalecanymi aldehydami, to jest zwiazkami o wzo¬ rze R4R5C=0, sa aldehyd octowy, aldehyd propio- nowy, aldehyd maslowy, aldehyd laurynowy (do- dekanal), aldehyd benzoesowy, aldehyd salicylowy, aldehyd o-chlorobenzoesowy, aldehyd p-nitroben- S5 zoesowy, aldehyd pentafluorobenzoesowy, aldehyd77 232 6 p-bromobenzoesowy, aldehyd weratrowy, aldehyd fenylooctowy, aldehyd cynamonowy, aldehyd hy¬ drocynamonowy, aldehyd 5-nitrofurfurolowy, piry- doksal, aldehyd 1-naftoesowy, aldehyd 3-cyklopen- tanopropionowy, aldehyd cykloheksanooctowy, cy- kloheptanal, aldehyd cykloheptanokarboksylowy aldehyd 2,2-dwumetylocyMapropylooctowy.Zwiazki o wzorze 1, w którym R3 oznacza R4RfC= nie sa zdolne do tworzenia zwyklych soli z kwasami, o ile grupa R4R5C= nie zawiera grupy zasadowej, jak w grupie pochodnej pirydoksalu.Z drugiej strony, takie zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rych R3 oznacza grupe o wzorze 4, to jest po¬ chodne gentamycyny Ci, zawieraja wolna zasado¬ wa czastke metylaminowa i tym samym sa one (podobne do tych, w których grupa R4R5C= jest zasadowa) zdolne do tworzenia w znany sposób addycyjnych soli z kwasami dopuszczalnymi dla celów farmaceutycznych. Przykladami farmaceu¬ tycznie dopuszczalnych addycyjnych soli kwaso¬ wych sa sole utworzone z kwasami: maleinowym, fumarowym, bursztynowym, winowym, cytryno¬ wym, jablkowym, cynamonowym, chlorowodoro¬ wym, bromowodorowym, siarkowym, fosforowym i azotowym oraz z kwasami sulfonowymi na przy¬ klad metanosulfonowym, etanosulfonowym, benze- nosulfonowym i p-toluenosulfonowym. Addycyjne sole kwasowe mozna wytwarzac w znany sposób przez traktowanie roztworu lub zawiesiny wolnej zasady w rozpuszczalniku organicznym, pozadanym kwasem i oddzielenie powstalej soli, za pomoca krystalizacji.Zróznicowana zdolnosc tworzenia soli przez zwiazki o wzorze 1 mozna wykorzystac do oddzie¬ lenia gentamycyny Ci i jej pochodnych od genta¬ mycyny Cia i gentamycyny C2 i ich pochodnych.W porównaniu do gentamycyny Cia i gentamycyny C2, gentamycyna Ci jest szczególnie interesujaca, ze wzgledu na jej sklonnosc do wykazywania or¬ ganicznych ubocznych efektów zaburzeniowych.Wedlug tej metody co najmniej okolo (n+1) równowazników molowych odpowiedniego alde¬ hydu lub jego zdolnej do reakcji pochodnej reagu¬ je z kompleksem gentamycyny w sposób opisany wyzej z utworzeniem pochodnej oksazolidynowej.Produkt reakcji rozpuszczony w srodowisku nie wodnym jak chloroform przepuszcza sie przez ko¬ lumne z kationowym wymieniaczem organicznym (w jego H+ formie) jak kolumna „Amberlite" IRC-50. Pochodna oksazolidynowa gentamycyny Ci zostaje zaadsorbowana selektywnie, poniewaz tylko ona jedna moze tworzyc addycyjna sól kwasowa; pochodne oksazolidynowe gentamycyny Cia i C2 przejda przez kolumne. Pochodna oksazolidynowa gentamycyny Ci mozna wtedy odzyskac przez eluacje odpowiednim kwasem lub zasada.Eluacje przeprowadza sie korzystnie stosujac mocny kwas mineralny w roztworze wodnym, nie- wodnym lub wodno-organicznym, na przyklad kwas chlorowodorowy w wodnym roztworze eta¬ nolu, lub wodne roztwory kwasów siarkowego, chlorowodorowego, fosforowego lub azotowego. Je¬ zeli do eluowania kolumny uzywa sie wodnego roztworu kwasu, to nalezy uprzednio odmyc wszel¬ kie nie mieszajace sie z woda rozpuszczalniki w kolumnie za pomoca rozpuszczalnika organicz¬ nego, mieszajacego sie z woda jak etanol.Pochodna oksazolidynowa gentamycyny Ci mozna nastepnie hydrolizowac za pomoca mocnego kwasu 5 z powrotem do gentamycyny Ct wolnej od genta¬ mycyny Cia i C2. Ta metoda wydzielania genta¬ mycyny Ci i jej pochodnych z kompleksu genta¬ mycyny pozwala uniknac koniecznosci czasochlon¬ nego i zmudnego rozdzielania chromatograficznie io kompleksu jako takiego.Szczególnie odpowiednimi aldehydami do stoso¬ wania w tym rozdzieleniu sa aldehydy benzoesowe posiadajace podstawniki elektronobiorcze, na przy¬ klad chlorowiec lub rodnik trójfluorometylowy 15 w co najmniej jednej pozycji orto, na przyklad aldehyd 2,6-dwuchlorobenzoesowy.Inny aspekt wynalazku polega na oczyszczaniu antybiotyków gentamycyny zawierajacych pierscien garosaminowy, a szczególnie zwiazków o wzorze 2, 20 przez wytworzenie i oddzielenie tych pochodnych oksazolidynowych, na przyklad o wzorze 1, które sa wysoko krystaliczne, przez kondensacje oma¬ wianych antybiotyków gentamycyny zawierajacych pierscien garosaminowy z aldehydem lub jego 25 zdolna do reakcji pochodna. W ten sposób wyste¬ pujace zanieczyszczenia z podloza fermentacyjnego, lub skadinad mozna, usunac do lugów macierzy¬ stych. Do tego celu nadaja sie szczególnie aldehydy aromatyczne, a w szczególnosci aldehyd benzoeso- 30 wy i jego funkcjonalnie podstawione pochodne.Oczyszczona pochodna oksazolidynowa, mozna nastepnie zhydrolizowac uzywajac mocnego kwasu, z powrotem na oczyszczony antybiotyk gentamy¬ cyny, wolny od zanieczyszczen z podloza fermen- 35 tacyjnego.Pochodne oksazolidynowe wedlug wynalazku wy¬ kazuja szeroki zakres dzialania przeciwbakteryjne- go podobnie do dzialania kompleksu gentamycyny i jej komponentów omawianych w opisie paten- 40 towym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3.091.572 i w Journal of Bacteriology, wrzesien 1967. str. 789—790. Sa one aktywne zarówno w stosunku do organizmów gram-dodatnich i gram-ujemnych.Przykladami takich organizmów inhibitowanych 45 przez zwiazki wedlug wynalazku sa staphyloco- ceus, aureus, Escherichia coli i Pseudomonas aeru- ginosa.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku posiadaja przewage jako czynniki przeciwbakte- 50 ryjne w porównaniu do kompleksu gentamycyny lub gentamycyny Ci, Cia lub C2 oddzielnie, po^ niewaz maja sklonnosc do zapewnienia bardziej stalych poziomów surowcy po podawaniu poza¬ jelitowym. Stanowi to szczególna zalete w zasto- 55 sowaniach weterynaryjnych.Kompleks gentamycyny i jej skladniki sa higro- skopowe i latwo utleniaja sie zmieniajac barwe.Siarczan gentamycyny, który jest zwykla handlo¬ wa forma gentamycyny jest nierozpuszczalny 60 w rozpuszczalnikach organicznych. Natomiast zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa trwale i bardziej rozpuszczalne w zwyklych rozpuszczalnikach organicznych, jak benzen,, chlo¬ roform, wazelina i podobne. Wobec tego sa one 65 szczególnie uzyteczne w formie roztworów w lot-7 nych rozpuszczalnikach do dezynfekcji i steryli¬ zacji narzedzi i naczyn chirurgicznych, pomiesz¬ czen szpitalnych i temu podobnych. Roztwory takie mozna stosowac bezposrednio jako ciecze, lub rozpylic w formie aerozolu. Jedno z zaleco¬ nych zastosowan polega na nasyceniu bandaza roztworem jednego lub kilku zwiazków otrzyma¬ nych sposobem wedlug wynalazku w odpowiednim rozpuszczalniku, na przyklad wazelinie, zapewnia¬ jac stale dzialanie przeciwbakteryjne w zetknie¬ ciu ze skóra.Preparaty zwierajace jako skladnik czynny, co najmniej jedna pochodna oksazolidynowa antybio¬ tyku gentamycyny zawierajacego pierscien garo- saminowy, przy czym pierscien óksazolidyny przy¬ laczony jest do pierscienia garosaminowego lacznie z nosnikiem lub zaróbka sa aktywne przeciw mi¬ krobom.Skladnik czynny jest korzystnie pochodna oksa¬ zolidynowa kompleksu gentamycyny lub jego kom¬ ponentu na przyklad gentamycyny Ci, Cia lub C2.Preparat stosuje sie w postaci dawek jednostko¬ wych, którymi sa korzystnie preparaty injekcyjne w ampulkach. Preparaty te moga, na przyklad zawierac sterylna podstawe oleista na przyklad olej arachidowy; alternatywnie mozna je sporza¬ dzac w postaci zawiesiny lub roztworów w steryl¬ nej, wolnej od cial pyrogennych wodzie, która moze równiez zawierac dopuszczalne farmaceutycz¬ nie sole nieorganiczne lub organiczne celem zbu- forowania preparatu lub uzyskania jego izotonicz- nosci z plynami organizmu w miejscu injekcji.Roztwory wodne sa raczej liofilizowane i rekonsty¬ tuowane przed uzyciem. Tylko rozpuszczalne w wo¬ dzie sole oksazolidyn pochodnych gentamycyny Ci sa normalnie przygotowane jako roztwory wodne.Preparaty moga byc równiez przystosowane do podawania doustnego, a odpowiednia postacia jed¬ nostek dawkowania sa na przyklad tabletki, kap¬ sulki, drazetki lub pastylki. Preparaty moga byc równiez wytwarzane w postaci cieczy, na przyklad syropów, zawiesin lub eliksirów. Postacie jednos¬ tek dawkowania zawieraja normalne stale nosniki i zarobki, na przyklad skrobie, laktoze, talk i ste¬ arynian magnezowy. Preparaty ciekle moga za¬ wierac czynniki zawieszajace, zageszczajace, slo¬ dzace, nadajace smak i barwiace, oraz srodki kon¬ serwujace.Wielkosc jednostek dawkowania naturalnie za¬ lezy od wielkosci czlowieka lub zwierzecia, dla którego sa przeznaczone. Dla malych zwierzat (na przyklad psów i kotów), jednostki dawkowania zawierajace nawet tak malo skladnika czynnego jak 1 mg czesto sa juz uzyteczne, podczas gdy wieksze zwierzeta (na przyklad konie i bydlo) wy¬ magaja czesto jednostek dawkowania, dostarczaja¬ cych 4g skladnika czynnego. Dla terapii ludzi, zalecane jednostki dawkowania wynosza 5—400 mg, raczej 25—100 mg.Preparaty moga byc równiez sporzadzane do stosowania zewnetrznego, lokalnego, na przyklad masci, plyny i kremy, które moga zawierac, na przyklad 0.01 do 2%, korzystnie 0,1 do 0,5% sklad¬ nika czynnego. 1232 8 Wynalazek wyjasnia blizej nastepujacy przyklad, nie ograniczajacy zakresu wynalazku.Przyklad. Roztwór 5,0 g gentaimycyn C2 w 50 ml absolutnego etanolu zadano 5,9 g aldehydu benzo- 5 esowego (niewielki nadmiar ponad 5 równowazni¬ ków) i ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na przez 1 godzine. Roztwór oziebiono i przesa¬ czono otrzymujac 7.0 g bialego krystalicznego ciala stalego, o temperaturze topnienia 205,5—212,2°C 10 Znaleziono: C 72,75; H 6,87; N 7,78%; obliczono (dla C55H6iN507): C 73,05; H 6,81; N 7,74% [a]D26=i6.8° (C=0,3% w CHC13). Widmo magne¬ tycznego rezonansu jadrowego tego zwiazku wska¬ zuje na budowe otrzymanego zwiazku, której od- 15 powiada wzór 5, w którym 0 oznacza C6H5. Ta oksazolidyna wykazuje zakres dzialania przeciw- bakteryjnego podobny do zakresu podstawowej gentamycyny C2.W miejsce gentamycyny C2 w przykladzie mozna 20 podstawic (a) gentamycyne Ci w celu otrzymania odpowiedniej óksazolidyny majacej temperature top¬ nienia 203—207°C i [a]D26+42,7°, oraz (b) genta¬ mycyne Cia w celu otrzymania odpowiedniej óksa¬ zolidyny majacej temperature topnienia 188—191°C 25 i D26+ 41.3°.Podobnie w miejsce aldehydu benzoesowego w przykladzie mozna zastosowac (c) aldehyd pro- pionowy uzyskujac oksazolidyne majaca tempera¬ ture topnienia 136—149°C i [a]D26+56,3°; (d) alde- 30 hyd laurynowy uzyskujac oksazolidyne w postaci oleju majacego [(x]d26+27,4°; (e) aldehyd p-chloro- benzoesowy uzyskujac oksazolidyne majaca tempe¬ rature topnienia 173^177°C i [a]D26—37,0°; (f) al¬ dehyd pentafluorobenzoesowy uzyskujac oksazoli- 35 dyne majaca temperature topnienia 211—217°C [a] D26+34,4°;i (g) aldechyd 1-naftoesowy uzyskujac oksazolidyne majaca temperature topnienia 187— 191° i [a]d26—47,5°.W podobny sposób kompleks gentamycyny, gen- 40 tamycyne Ci, gentamycyne Cla i gentamycyne C^ i inne antybiotyki gentamycyny zawierajace pier¬ scien garosaminowy mozna kondensowac z innymi aldehydami w celu otrzymania odpowiednich po¬ chodnych oksazolidynowych, na przyklad takich 45 jak: Kompleks gentamycyny i aldehyd salicylowy siarczan kompleksu gentamycyny i chlorowodorek pirydoksalu gentamycyna C! i aldehyd o-chlorobenzoesowy 50 gentamycyna Ci i aldehyd cynamonowy gentamycyna Ci i 5-nitro-furfurol gentamycyny Cia i aldehyd p-bromobenzoesowy gentamycyna C2 i aldehyd weratrowy. PL PL PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych przeciwmikrobo- wych pochodnych óksazolidyny, znamienny tym, ze 60 antybiotyk gentamycyne zawierajacy pierscien ga¬ rosaminowy poddaje sie kondensacji z aldehydem lub jego zdolna do reakcji pochodna a utworzona pochodna aksazolidynowa wyodrebnia sie i ewen¬ tualnie przeprowadza w farmaceutycznie dopu- 65 szozalna sól.9

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze antybiotyk kondensuje sie z co najmniej okolo (n+1) równowazników molowych aldehydu, przy ¦czym dla czystej frakcji antybiotyku, n jest liczba pierwszorzedowych grup aminowych, a dla mie¬ szaniny, n jest srednia arytmetyczna poszczegól¬ nych liczb pierwszorzedowych grup aminowych w kazdym skladniku.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze stosuje sie antybiotyk gentamycyne o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym albo obydwa symbole R1 i R2 oznaczaja rodniki metylowe, albo R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru lub R1 oznacza rodnik metylowy, a R2 oznacza atom wodoru.

4. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze stosuje sie mieszanine antybiotyków gen¬ tamycyny zdefiniowanych w zastrz. 3.

5. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze, stosuje sie aldehyd o wzorze ogólnym R4R5CO, w którym R5 oznacza atom wodoru, a rodnik R4R5C oznacza rodnik alkilodenowy, zawierajacy 2—20 atomów wegla lub rodnik cykloalkiloalkilidenowy, zawierajacy 4—10 atomów wegla albo rodnik aral- kilidenowy zawierajacy 7—12 atomów wegla lub reszte heterocyklicznego aldehydu w jednym lub dwóch polaczonych pierscieniach.

6. Sposób wedlug zastrz. 1—5, znamienny tym, ze kondensuje sie ze soba w przyblizeniu stechio- metryczne ilosci antybiotyku i aldehydu.

7. Sposób wedlug zastrz. 1^5, znamienny tym, ze duzy nadmiar aldehydu lub jego zdolnej do * reakcji pochodnej stosuje sie jako rozpuszczalnik.

8. Sposób wedlug zastrz. 1—6, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego. 9. '

9. Sposób wedlug zastrz. 8 znamienny tym, ze jako obojetny organiczny rozpuszczalnik stosuje sie etanol.

10. Sposób wedlug zastrz. 1—9, znamienny tym, ze kondensacje prowadzi sie w zakresie temperatur od temperatury otoczenia az do temperatury wrze¬ nia rozpuszczalnika, pod chlodnica zwrotna.

11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pochodna oksazolidynowa antybiotyku gentamycy- d 0H BVC N I CH3 232 10 ny przeprowadza sie w sól przez reakcje z dopu¬ szczalnym farmaceutycznie kwasem.

12. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze stosuje sie pochodna oksazolidynowa o wzorze 1, 5 w którym grupa CR4R5 ma znaczenie podane w zastrz. 5.

13. Sposób wedlug zastrz. 1, 11 lub 12 zna¬ mienny tym, ze jako farmaceutycznie dopuszczalny kwas stosuje sie kwas maleinowy, fumarowy, bur- 10 sztynowy, winowy, cytrynowy, jablkowy, cynamo¬ nowy, chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, azotowy, metanosulfonowy, etanosultfo- nowy, benzenosulfonowy i p-toluenosulfonowy.

14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 15 w przypadku wytwarzania pochodnych oksazolidy- nowych gentamycyny Cx mieszanine antybiotyków gentamycyny poddaje sie reakcji z co najmniej (n+1) równowazników molowych aldehydu lub jego zdolnej do reakcji pochodnej przy czym n ma 20 znaczenie zdefiniowane w zastrz. 2 i pochodna oksazolidynowa gentamycyny CA poddaje sie selek¬ tywnej absorpcji z roztworu otrzymanej miesza¬ niny pochodnych oksazolidynowych gentamycyny w srodowisku niewodnyni na zywicy kationitowej 25 w postaci kwasnej, i eluowaniu pochodnej oksazo- lidynowej gentamycyny C± kwasem lub zasada.

15. Sposób wedlug zastrz. 14, znamienny tym, ze eluowanie prowadzi sie za pomoca mocnego kwasu mineralnego w roztworze wodnym, nie- 30 -wodnym, lub wodno-organicznym.

16. Sposób wedlug zastrz. 14, znamienny tym, ze jako aldehyd stosuje sie benzaldehyd posiada¬ jacy podstawnik elektronobiorczy w co najmniej jednej pozycji orto. 35

17. Sposób wedlug zastrz. 16, znamienny tym, ze jako aldehyd stosuje sie aldehyd 2,6-dwuchloro- benzoesowy.

18. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze antybiotyki gentamycyny oczyszcza sie poddajac 40 pochodne oksazolidynowe otrzymane sposobem wedlug zastrz. 1—17 hydrolizie za pomoca mocne¬ go kwasu.

19. Sposób wedlug zastrz. 18, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 1, w któ- 45 rym R4 oznacza pierscien benzenowy. N= CR^R5 N— CQ4R5 N=CRi,R5 I— CHR1 WZÓIl iKI. 12p,3 77 232 MKP C07d 99/04. CH,NH OH HO K NH.CHD WZÓR 2 O— Cri, H WZÓR 3 WZÓR 4 N = CH0 N=CH0 0CH=N—CH—CH2 WZÓR 5KI. 12p,3 77 232 MKP C07d 99/04 = CP4R5 N—CR4R5 M=CR4R5 CH3HNCHCH3 WZC5R 6KI. 12p,3 77 232 MKP C07d 99/04 ERRATA. Str. 4, lam 7, wiersz 12 jest: Preparaty zwierajace powinno byc: Preparaty zawierajace Str. 4, lam 8, wiersz 3 jest gentamycyn C2 w 50 powinno byc: gentamycyny C2 w 60 Str. 4, lam 8, wiersz 28 jest: pionowy powinno byc: poionowy Zaklady Typograficzne Lódz, zam. 94/75 — 110 egz Cena zl PL PL PL PL