DE2041655A1 - Penicillansaeuren,ihre Herstellung und Verwendung - Google Patents

Description

DR. BERG DIPL.-ING. STAPF

8 MÜNCHEN 2, HILBLESTRASSE 2O

Dr. Berg Dipl.-lng. Stapf. 8 München 2. Hllbla»tro8» 20 Ihr Schreiben Unser Zeichen Datum

21. Aug. 1970

Anwaltsakte 19 901
be/Sch

American Home Products Corporation New York 17 / USA

"Penicillarisäuren, ihre Herstellung und Verwendung"

Uie vorliegende Erfindung betrifft 6-(2-Amino-hexahydro-2-indancarbox8tnido)-penicillansäuren und 6-(^/Ι.2.3·^·ί?·6. 'Aö^.iO-üecahydronaphthalin-S-amino^-carboxamido)-penicillansäuren mit breitem das Bakterien-(Mikroben)- wachstum hemmendem Wirkungsepektrum gegen gram-positive und gram-negative Mikroorganismen, d.h. Bakterien, ein-

AHP-4976-f -2-

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BAD ORIGINAL

2OA1655

schließlich Penicillin-resistenter Staphylokokken. Sie betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen. Diese Penicilline sind relativ saureresistent und dabei bei oraler Verabfolgung wirksam und sie weisen geringe Löslichkeit auf, die sie zu injizierbaren Dosierungsformen mit Depotwirkung geeignet machen, ohne daß es nötig ist, balze der Säuren mit organischen Basen zu bilden.

Die Erfindung beinhaltet weiterhin ein Verfahren zur Herstellung eines Penicillins der Formel A

- NH - OH - CH

I ί I^

CH - COOH

worin Z eine Amino- oder eine zu einer Aminogruppe umwandelbare Gruppe, wie eine geschützte Aoinogruppe oder eine

1 2

Azido- oder Nitrogruppe ist, die Reste R und R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Aryl oder Aryloxy sind und η ■ 1 oder 2 ist oder dessen Salz, wozu man 6-Aminopenicillansäure oder deren funktionelles Derivat mit einer Üäure der allgemeinen Formel

OH₂)

COOH-

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oder deren funktioneilen Derivats kuppelt und, wenn gewünscht, eine Schutzgruppe entfernt oder eine Azido- oder Nitrogruppe Z zu einer Aminogruppe reduziert.

In dem vorausgehenden Verfahren wird die 6-Aminopenicillansäure oder ein funktionelles Derivat derselben, wozu Salze und Organosilyl- und Organosilenylderivate gehören, mit der Aminosäure, der geschützten Aminosäure oder ihrer Vorstufen nach allgemein in der Peptid- und Penicillinchemie bekannten Verfahren zur Bildung von Amidbindungen gekuppelt werden. So setzt man beispielsweise ein Anhydrid oder gemischtes Anhydrid mit einer organischen oder anorganischen Säure oder einem Acylhalogenid oder einem funktioneilen Ester (zum Beispiel einem n-Nitrophenylester) von dieser Säure oder mit der Säure selbst in Gegenwart eines Dehydratisierungs- oder Funktionalisierungsmittels, wie einem Carbodiimid (gewöhnlich Dicyclohexylcarbodiimid), N.N-Carbonyldiimidazol oder einem Alkoxyacetylen um. Zur Herstellung eines Anhydrids wird die Säure mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt; zur Herstellung eines gemischten Anhydrids kann die Säure mit einem von einer organischen oder anorganischen Säure abgeleiteten Acylierungsmittel behandelt werden; zur Herstellung eines entsprechenden Acylhalogenids kann die Säure mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphorpentabromid, behandelt werden. Bei der Durchführung einer derartigen !Reaktion werden freie Aminogruppen geschützt und die Schutzgruppe

1 f) '3 H 1 Π / ? ? 7 '/

wird in bekannter Weise entfernt. Um die Aminοgruppe nicht schützen zu müssen, kann sie von einer funktioneilen Derivat gruppe, wie Azido- oder Nitrogruppe, wie vorausgehend erwähnt, nach allgemein bekannten Verfahren gebildet werden, wie durch katalytische Hydrierung, beispielsweise über einem Metall der Platingruppe (Pt, Os, Pd, Rh, Ir, Re) oder einem Raney-Nickel-Katalysator oder mittels elektrolytischer Reduktion oder mit einer Nitrogruppe durch Behandlung mit einem Reduzierungsmittel. All diese Reaktionen werden unter so milden Bedingungen durchgeführt, daß die Zerstörung des Penicillinkerns vermieden wird. Wenn Z eine -NHg-Gruppe ist, sind die nach der Erfindung gebildeten Verbindungen wirksame Penicilline. Wenn Z eine der anderen Bedeutungen hat, sind die Penicilline wertvolle Zwischenprodukte für die Verbindungen, worin Z -NH₂ ist.

Wenn eine Aminogruppe geschützt werden soll, wird es bevorzugt, dies durch die Verwendung eines N-Garboxyanhydrids zu bewirken, wozu man vorzugsweise die Kupplungsreaktion unter sauren Bedingungen, wie bei einem pH-Wert von 3 bis 6,5 oder sogar bis zu pH 8 durchführt, weil dadurch eine getrennte Stufe zum Entfernen der Schutzgruppe unnötig wird. Jedoch kann der Schutz ebenso durch irgendeine auf dem Penicillin- und Peptidgebiet bekannten Schutzgruppen erfolgen, beispielsweise unter Verwendung eines Benzyloxycarbonylrestes, der beispielsweise durch eine Halogen-, Nitro- oder Alkoxygruppe im Benzolring, besonders in der

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1 0 9 8 1 Π / ? 2 7 /»

para-Stellung substituiert sein kann, eines Benzhydryloxycarbonylrestes, eines Tritylrestes, eines Alkoxycarbonylrestes, besonders t-Butyloxycarbonyl-, Allyloxycarbonyl- oder ß.ß.ß-Trichloräthyloxycarbonylrestes, eines Schwefelenthaltenden Restes, wie einem Tritylsulfenyl-, o-Nitrophenylsulfenyl- oder anderen Arylsulfenylrest oder eines Restes, der dadurch erhalten wird, daß man die freie Aminogruppe mit einer ß-Dicarbonylverbindung, wie Acetylaceton, Acetessigsäureester oder Benzoylaceton unter Bildung von Enaminen oder Schiffsehen Basen oder mit einem Aldehyd, zum Beispiel einem aromatischen Hydroxyaldehyd, unter Bildung einer Schiffsehen Base, oder mit einer Trifluoracetyl- oder p-Tolylsulfenyläthoxycarbonylgruppe umsetzt. Der Schutz kann ebenso durch Protonisierung, beispielsweise als Hydrohalogenid oder anderes Säureadditionssalz erfolgen. Die iäitfernung der Schutzgruppen nach der Kupplungsreaktion ist ebenso dem Fachmann bekannt und erfolgt gewöhnlich durch milde Säure- oder Basen-katalysierte Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse über einem Edelmetall- oder Raney-Nickel-Katalysator. Beispielsweise können Benzyloxycarbonyl- und verwandte Gruppen und Tritylgruppen durch katalytiiohe Hydrierung oder elektrolytisohe Reduktion und eine ß.ß.ß-'i'richloräthyloxycarbonylgruppe kann leioht durch Zink in einer niederen Alkansäure entfernt werden. Liegen Schwefelenthaltende Reste, Knamine und Schiffbaaen vor, so kann die schützende Gruppe vorzugsweise durch milde Säurehydro-

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10981Π/227Λ

, beispielsweise bei einem pH von ungefähr 2 entfernt werden. Eine Tertiarbutoxycarbonylgruppe wird ebenso vorzugsweise durch milde Säurehydrolyse, besonders mit Ameisensäure, entfernt. Eine o-Nitrophenylsulfenyl- oder verwandte Gruppe kann durch nukleophilen Angriff auf das Schwefelatom der üulfenamidgruppe, beispielsweise unter Verwendung eines Alkalimetall,]odids, -dithionite oder -thiocyanate entfernt werden. Trifluormetiyl- und p-Tolylsulfenyläthoxycarbonylgruppen können durch milde Hydrolyse mit einer Base entfernt werden.

Wenn die Verwendung eines funktioneilen Derivats der 6-Aminopenicillansäure gewünscht wird, können dies Silylderivate der allgemeinen Formel sein

* ν CH₁ R^-NH-CH-CH C. ,

. C N ÜH-C-O-Si

⁰ \ 6

O R^b

worin R^ ein Waseeretoffatom oder der R?-öi-Rest ist und

4 5 6
die Reste R , R^ und R können gleich oder verschieden und Jeder eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- ,oder Aralkylgruppe ■ein und sie können, wie bekannt, in der Weise hergestellt werden, daß nan 6-Aninopenioillaneäure mit einer oder zwei Molekularen Mengen «ines entsprechend substituierten Silylhalogenids, Aminoailans oder Sisiiazans unsetzt.

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10981Π/227Α

Die ^iIenderivate der 6-Aminopenicillansäure sind die entsprechenden polymeren Derivate, die dadurch hergestellt werden, daß van 6-Aminopenicillanaäure mit einem entsprechend disubstituierten Silyl-di- oder -trihalogenid oder mit einem monosubstituierten Silylhydrogendihalogenid der allgemeinen Formel

Si

worin X ein Halogenatom ist, R die oben angegebene Be-

7
deutung hat und R' ein Waseerstoffatom oder die gleiche

h.
Bedeutung wie R hat, umsetzt. Die erhaltenen Silenderivate haben die allgemeine Formel

¹GH,

OH-C-O-Si ίί 0-

worin die Reste R und R' die oben angegebenen Bedeutungen haben, W Wasserstoff oder ein Rest der Formel

R⁴

Si

r'

1098in/?27/₍

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h 5

ist, worin X, R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, m = O oder 1, η eine ganze Zahl von 1 bis 25» P = O oder 1 und Y ein Halogenatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

CH-CH- NH₂

- O - C - CH N

ist, mit der Einschränkung, daß

(a) wenn m = O und ρ = O ist, η mehr als 1 ist und die beiden freien Valenzen zur Vervollständigung einer cyclischen Verbindung miteinander vereinigt sind,

(b) wenn η mehr als 1 ist, die Teile A der zusätzlichen Gruppen B in zufälliger Kopf-zu-Kopf-, Endteil- zu-Endteil- und Kopf-zu-Endteil-ötellung wiederkehren,

(c) m = ρ ist.

Die Silyl- und üilengruppen können leicht durch üolvolyse, beispielsweise mit einem Alkohol oder Wasser entfernt werden.

Unter der hier verwendeten Bezeichnung "Wiedrigalkyl" und deJRLeichen sind sowohl verzweigt- als auch geradkettige Kohlenwasserstoffteile, die von 1 bis ungefähr 7 Kohlenstoff atome entholten, zu verstehen. Typische Beispiele für

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ι ι

2041B5S

solche Verbindungen dieser Erfindung sind 6-(2-A<ninohexahydro-2-indancarboxaraido)-penicillansäure, 6-(Hexahydroindan-2-amino-4-butyl-2-carboxamido)-penicillansäure_J 6-(Hexahydro-indan-2-araino-5-phenoxy-2-carboxamido)-"penicillansäure und 6-(2-Amino-.decahydro-3.6-dimethyl-2-naphthamido)-penicillansäure.

In den neuen Penicillinen der vorliegenden Erfindung, die der Strukturformel (A) entsprechen, hat der Acylsubstituent ein Asymmetrie-Zentrum und sowohl zwei mögliche diastereoisometrische Formen als auch deren Raceinete. Wenn ein besonderes optisches Isomer gewünscht wird, kann es leicht aus einem geeigneten Ausgangsmaterial der gleichen optischen Reihe, das durch ütandardtrennverfahren erhalten wurde, hergestellt werden·

Die neuen Penicilline der vorliegenden Erfindung können einfach mittels dem durch das nachfolgende Reaktionsßcheaaa abgebildeten bevorzugten Verfahren hergestellt werden

.10-

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VII

III

IV

VI

1 2

worin die Reste R, R , R und η die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y -GH» oder -CHg-CH» ist.

Die neuen Verbindungen der Erfindung können im allgemeinen dadurch hergestellt werden, daß man ein geeignetes 4-substituiert es-2.5-Qxazolidindion (ebenso bekannt als N-Carboxyaminosäureanhydrid oder NGA) mit 6-Aminopenicillansäure (6-APb) zur Umsetzung bringt. Vorzugsweise wird eine Lösung von 6-APS und Triethylamin zuerst hergestellt, die eine leichte Säure (zum Beispiel ungefähr pH 6) ist. Danaoh wird das ausgewählte N-Carboxyanhydrid zugegeben und das ReaktioiiBgeinisch gerührt. Die neuen Verbindungen der

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Erfindung, die sich aus der Umsetzung zwischen 6-APS und N-Garboxyaminosäureanhydrid ergeben, können dann nach herkömmlichen Verfahren, wie durch Filtrieren, Konzentrieren, Wasserexbraktion und Ausfällung aus organischen Lösungsmitteln, wie angegeben, gewonnen werden.

Die N-Carboxyaminosäureanhydride, die zur Herstellung der neuen Penicilline der oben angegebenen Formel I, wenn η = ist, d.h. der 2~Aminohexahydro-indan-2-carbonsäure-NG-anhydride, geeignet sind,, können durch eine Synthese hergestellt werden, die damit beginnt, daß man aus einem ausgewählten Indan des entsprechenden 2-Indanon nach dem von Hose, Dorfman und Linfield in dem Journal of Organic Chemistry 29, 1793» 1964 beschriebenen Verfahren herstellt. Das Hydantoin des 2-Indanons kann dann nach allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden, wozu man das 2-Indanon mit Ammoniumcarbonat und Kaliamcyanid in einem organischen Lösungsmittel umsetzt· Das sich ergebende 2-lndanonhydantoin kann dann zu der 2-Aminoindan-2-carbonsäure durch Ring-aufspaltende Hydrolyse, wie durch Erhitzen in Gegenwart von Bariumhydroxid, überführt werden. Der Benzenoidteil der Aminosäure kann zu dem entsprechenden Hexahydroteil durch Hydrierung dieser Säure in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser in Gegenwart von Rhodium-auf-Kohlenstoff als Katalysator, bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr 10 bis 60°0 reduziert werden, ein Verfahren, das eben-

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so dem Fachmann bekannt ist. Das NCA der entsprechenden 2-Amino-hexahydroindan-2-carbonsäure kann durch Phosgenbehandlung dieser Säure hergestellt werden. Die N-Carboxyaminosäureanhydride, die zur Herstellung der neuen Penicillansäureverbindungen dieser Erfindung geeignet sind, können ebenso nach anderen bekannten Verfahren hergestellt werden, wie sie beispielsweise in der U.S.-Patentschrift 3 194 802 beschrieben sind.

Die N-Oarboxyanhydride, die zur Herstellung der neuen Penicilline der Formel I, worin η « 2 ist, d.h. I.2.3.4.5.6.7.8.9.IO-Decahydr onaphthalin^-amino^-carbonsäure-NC-anhydride, geeignet sind, können durch eine der oben angegebenen ähnliche Gesamtsynthese hergestellt werden, wozu einfach ein ausgewähltes 1.2.3.4-'l¹etrahydronaphthalin anstelle des Indan-Ausgangsmaterials bei der ersten Reaktion verwendet wird.

Die neuen Penicillinverbindungen der oben definierten Reihe zeigen ein wünschenswert breites antibakterielles WirkungsSpektrum und sind als therapeutische Mittel für Geflügel und Säuger zur Behandlung infektiöser Krankheiten, die durch gram-positive und gram-negative Bakterien verursacht werden, nützlich und sie weisen eine überraschend gute Wirksamkeit besonders gegenüber Penicillin-resistenten Stämmen von Staphylokokken bei entweder parenteraler oder oraler Verabfolgung auf. Als parenterale Antibiotika sind

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- ,13 -

sie besonders wirksam, weil sie, wie bereits erwähnt, nur geringe Wasserlöslichkeit haben, was sie als injizierbarθ Dosierungsformen mit Depotwirkung wertvoll macht, ohne daß es nötig ist, Salze der neuen Penicilline der formell mit organischen Basen zu bilden. Es wurde weiterhin bereits erwähnt, daß die neuen Penicilline der Formel I auch bei oraler Verabfolgung wirksam sind, weil sie relativ Säureresistent sind.

Diese Verbindungen sind daher als antibakterielle Mittel, Nährstoffergänzungen bei Futtermitteln, Mittel zur Behandlung von Mastitis bei Hindern und als therapeutische Mittel bei Geflügel und Säugern, zur Behandlung infektiöser Erkrankungen, die durch gram-positive und gram-negative Bakterien verursacht werden, sowohl zur parenteralen als auch oralen Verabfolgung wertvoll.

Die Penicillinverbindungen dieser Erfindung können zusätzlich für ihre Eigenschaft, daß sie vorteilhaft in ihrer Säureform,wie bereits erwähnt, verwendungsfähig sind? ebenso in Form ihrer therapeutisch wirksamen Salze, wi© dies für den Fachmann klar ist, verwendet werden. Beispielsweise können sie in Form ihrer nicht toxischen, biologisch wirksamen Salze, einschließlich nicht toxischer Öäureed&itionssalze bei einer Aminogruppe, zum Beispiel als Hydroohlorid, üulfat, Fumarat, Maleat, usw., oder sie können als nicht toxische Metallsalze bei der Carboxylgruppe, wie ale Alkali-

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oder Erdalkalimetall, zum Beispiel Natrium- Kalium-* Calcium- und als Aluminiumsalze und als organische Salze, zum Beispiel Ammonium- und substituierte Ammoniumsalze, zum Beispiel Salze von nicht toxischen Aminen wie Trialkylaminen, einschließlich Triethylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenethylamin, N.N-Alkylendiaminen wie N.N'-Dibenzyläthylendiamin, N-(niedrig)-Alkylpiperidin, zum Beispiel N-Äthylpiperidin, Dehydroabietylamin, N.N¹-Biedehydroabietyläthylendiamin und anderen Aminen, die bisher schon zur Bildung von Salzen mit Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin und dergleichen zur Verfügung standen, verwendet werden. Die Abtrennung des gewünschten Produkts in Form eines Salzes wird durch Behandlung mit einer Base wie einem Alkali- oder Erdalkalimetallsalz von einer relativ schwachen Säure wie 2-Äthylhexansäure durchgeführt·

Wenn die Verbindungen dieser Erfindung bei Säugern, zum Beispiel Mäuse, Hatten, Hunden, Affen und dergleichen, verwendet werden, können sie oral oder parenteral verabfolgt werden· Ee beinhaltet daher die Erfindung ebenso pharmazeutische Zubereitungen, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Z -NHp iat oder ein nicht toxisches Salz derselben, zusammen mit einem pharMkologisoh verträglichen Träger. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder ein Gemisch derselben sein und es kann Jeder dem Fachmann bekannte Träger verwendet werden· Die Zubereitung kann in Form geeigneter Dosierungsformen,

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beispielsweise als Lösung oder Suspension oder als ausgeformter Feststoff wie als Tablette oder Kapsel unter Verwendung herkömmlicher Lösungsmittel, Suspensierungsmittel oder Exzipienten dargeboten werden.

Natürlich wird sich die Dosierung dieser Verbindungen etwas mit der Form der Verabfolgung und der jeweils ausgewählten Verbindung ändern. Barüberhinaus wechselt sie bei dem jeweils zur Behandlung anstehenden Patienten. Im allgemeinen werden die Verbindungen dieser Erfindung wünschenswerterweise in Dosierungen verabfolgt, die denen der im Handel erhältlichen Penicilline ähnlich sind, beispielsweise einer Konzentration, die im Bereich von ungefähr 1Q bis ungefähr 400 mg pro kg pro Tag liegt, obgleich die voraus erwähnten Abänderungen erfolgen können. Jedoch wird diese Dosierung im allgemeinen wirksame Ergebnisse liefern,, ohne nachteilige oder schädliche Nebenwirkungen.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung«

Beispiel 1

6-(2-Amino-hexahydro~2-indancarboxamido)-penioillansäure

A. Herstellung von 2-Indanon

325 ml 99#ige Ameisensäure, 4-3 ml Wasser und ?0 ml 3O#iges Wasserstoffperoxid werden gemischt und 15 Minuten lang bei ⁰G erwärmt. Frisch destilliertes Inden (58,1 g) wurde

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1098in/?27/»

während 2 Stunden zugegeben, während man die Temperatur bei 34 bis 36⁰O mit einem Wasserkühlbad hielt. Das Gemisch wurde dann eine zusätzliche Stunde bei 34 bis 36⁰C und dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt.

10,6 g Heptahydrat von Eisen-(Il)-sulfat wurden in 53 ml Wasser zur Entfernung der wirksamen Bauerstoffverbindungen gegeben und die Lösung auf 1?0 ml unter Vakfcuum konzentriert. Eine Lösung von 140 ml konzentrierte HoSO₁, in 860 ml Wasser wurde zugegeben und 200 ml des Destillats dampfdestilliert. Das Destillat wurde mit 3 x 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden zusammengegeben' und mit 500 ml Wasser gewaschen, über Na₂SO. getrocknet, filtriert und zu einem öl verdampft, das kristallisierte. Schmelzpunkt 57 bis 59⁰O; Ausbeute &?%.

B· Herstellung von 2-Indanonhydantoin 2-Indanon, 22,5 g (0,17 Mol), Ammoniumcarbonatmonohydrat 48»5 g (0,4-25 Mol) und Kaliumcyanat 16,3 g (0,25 Mol) wurden in 210 ml Formamid gemischt und in einem Druckgefäß über Nacht bei 100°C erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde mit 600 ml Wasser verdünnt und mit konzentrierter HOl auf pH 2 unter guter Belüftung angesäuert. Die Ausfällung wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Schmelzpunkt 255 bis 257°Ct Ausbeute 4-6,5 6» naß. Das Material wurde durch Lösen in 5#iger wäßriger NaOH, Extrahieren mit Äther und Ansäuern gereinigt, Schmelzpunkt

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260 bis 262⁰C.

G. Herstellung von 2-Aminoindan-2-carbonsäure 2-Indanonhydantoin 55,75 g (0,273 Mol), Bariumhydroxidoctahydrat 215 g (0,685MoI) und 300 ml Wasser wurden in einem Druckgefäß bei 200⁰C 20 Stunden erhitzt. Der Druck ·γ-reichte 17»6 atü (250 psi). Bas Hydrolysengemisoh wurde mit konzentrierter HCl auf pH 2 angesäuert, zum Sieden erhitzt, mit Darcο G-60 behandelt und filtriert« 38 al konzentrierte H₂SO^ wurden dem FiItrat unter Rühren zugegeben und die Schlämme wurde erhitzt und filtriert. Die Ba SQ^-Ausfällung wurde mit heißem Wasser gewaschen und die kombinierten Filtrate wurden zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Wasser gelöst und auf pH 4,5 mit wäßriger NaOH eingestellt und abgeschreckt. Das Produkt wurde getrocknet. Eine zweite Ausbeute erhielt man durch Konzentrieren der Mutterlauge.

Gesamtausbeute: 1. Ausbeute 12,2 g Schmelzp.30.9-311°,°

2. Ausbeute 3,8 κ " 291-293 0

16,0 g 33#

D. Herstellung von 2<,Amino-hexahydroindan-2-oarbonsäure Die Hydrierung der 2-Aminoindan-2-carbonsäure wurde durch Verwendung von 17,7 g Aminosäure, 8 ml konzentrierte HGl und 2 5#igea Rhodium-aüf-Holzlcohle in I50 ml Wasser in der "Farr-Uombe" zuerst bei Zimmertemperatur und dann bei 50⁰G durchgeführt. Dar Gemieoh wurde filtriert und daa

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filtrat rait NaOH auf pH 5»5 eingestellt. Nach Abschrecken erschienen Kristalle. Ausbeute 12 g.

Analyse: errechnet für die Bruttoformel C^H^-HO^*

(*) 65,54 0, 9,35 H, 7,64 N gefunden 64,56 0, 9,36 H, 7,68 N.

E. Herstellung von N-Cerboxy-^-amino-hexahydroinden-^- oarbonaäureanhydrid _

N-Carboxy-2-amino-hex*hydroind*n-2-e*rbon«&urt«nhydrid wurde dadurch hergestellt, daß «an 10 g der in Teil D hergestellten Aainoeäure in 500 ml Dioxan Bit Phosgen bei 90° 2 1/2 Stunden behandelte. Die klare Lösung wurde ait trockenem N₂ gespült und zu einen Halbfeststoff verdanpft. Dieser wurde in 75 ml wareaem Äthylaoetat gelöst und durch Zugabe von 75 bis 100 ml Hexan kristallisiert und auf O⁰ abgeschreckt. Ausbeute 6,5 g·
Analyse: errechnet für die Bruttoformel O^^H^cNO^i

63,13 C, 7,22 H₁ 6,69 N gefunden 63,20 G, 7,15 H, 6,76 N.

F. Herstellung von 6-(2-Amino-hexahydro-2-indanoarboxa_ido)-penioillansäure

Eine Suspension von 5 g der 6-APs in 50 ml Waseer wurde auf pH 6,2 mit Triethylamin eingestellt. Hierzu wurden dann 4 g N-Carboxy-2-amino~hexahydro-2-indanoarbonsäureanhydrid zugegeben und die sioh ergebende Suspension wurde 5 Τ·β·

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bei 4·° gerührt. Die Suspension wurde filtriert, das gesammelte Material mit Wasser gewaschen, in 150 ml Äthylaoetat suspendiert und 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Das unlösliche Material wurde mittels Filtrieren gesammelt, mit Äthylacetat gewaschen und in 100 ml Wasser suspendiert. Nach Einstellen des pH-Wertes auf 6,3 mit Triethylamin wurde das Produkt gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 5»3 g· Analyse: errechnet, für die Bruttoformel O^gH^N^O^S.HgO:

51,7 0, 7,43 H, 10,0 N, 8,6 H₂O gefunden 51,7 C, 7,15 H, 9,99 N, 8,1 H₂O.

Beispiel 2

6-(2-Amino-hexahydro-2-indancarboxafflido)-penioillansäure Ein Gemisch von 20 g 6-APS und 250 ml Wasser wurde mit Triethylamin auf pH 6,0 eingestellt. Nach Abschrecken auf 4° wurden 16 g N-Garboxy^-amino-hexahydro^-indancarbonsäureanhydrid, wie in Beispiel 1 hergestellt, zugegeben und das Reaktionsgemisch 5 Tage gerührt. Die Suspension wurde filtriert und die Ausfällung mit 350 ml Wasser gewaschen und dann unter Vakkuum getrocknet. Das Infrarotspektrum bestätigte das Vorhandensein von rückständigem N-Oarboxyanhydrid. Es wurde daher das Produkt durch Suspension in 500 ml Äthylacetat gewaschen. Das Produkt wurde nochmals mit 400 ml Wasser gewaschen und dann filtriert und getrocknet, wodurch man 16,9 g der in der Überschrift

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bezeichneten Verbindung erhielt.

Analyse: gefunden: 51,7 C, 7,16 H, 10,2 N, 8,39 H₂O

Beispiel 3

6-(2-Amino-hexahydro-2-indancarboxamido)-penicillansäure bewies sich ihrem aromatischen Analogen, 6-(2-Amino-2-indancarboxamido)-penicillansäure, gegenüber überlegen, wie dies durch Standardteichverfahren gegenüber einer Reihe von Organismen unter Beweis gestellt wurde, wobei die Ergebnisse in der folgenden Tabelle A zusammengefaßt sind:

TestOrganismus

Tabelle A
Minimale Inhibitionskonzentration

6-(2-Amino-hexahydro-2-indancarboxamido)-penicillansäure

6~(2-Amino-2-indancarboxamido)
penicillansäure

Bacillus subtilis 6633 1,95

ütaphylokokkus aureus 6458P 0,976

Staphylokokkus aureus Smith 0,976

btaphylokokkus aureus CHP 7,81

ütaphylokokkus aureus 53-180 31,3

Neisseria catarrhalis 8193 7,81

Escherichia coli 6880 250 Escherichia intermedia 65-1

Salmonella paratyphi 11737 31,3

Enterobacter eerogenes 884 7,81 Klebsieila 10031

Proteus vulgaris 6896 250

Herellea sp. 9955 125

Geprüfter Bereich: 0,0009 -

0,244 0,488 0,488 15,6 7,81 1,95 3,90

125
15,6 0,488

125

125

250

Beispiel 4

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde eine Reihe von

-21-1 0 9 8 1 Π / ? 7. 7 '<

N-Carboxyaminoeäureanhydride hergestellt und diese, wie sie in Tabelle B angegeben sind, wurden mit 6-APS unter Bildung der ebenso in der Tabelle angegebenen Penicillinprodukte umgesetzt.

Tabelle B N-Carboxyaminosäureanhydrid

2-Amino-4-butyl-1.2.3.4.5.6.7.8-hexahydro-2-indancarbonsäure- N-earboxyanhydrid

2-Amino-3-phenoxy-1.2.3.4.5·6.

7.8-hexahydro-2-indancarbonsäure-N-carboxyanhydrid

2-Amino-4-phβnyl-1.2.3.4.5.6.7.8-hexahydro~2-indancarbonsäure- N-carboxyanhydrid

2-Amino-1.2.3.4.5.6.7.8.9.10-decahydro-3.6-dimethyl-2-naphthoesäure-N-carboxyanhydrid

2-Amino-1.2.3.4.5.6.7.8.9.1O-decahydro-7-äthoxy-2-naphthoe- säure-N-carboxyanhydrid

2^01^0-1.2.3.4.5.6.7.0.9.10-decahydro-6~methoxy-2-naphtbo·- säure-N-oarboxyanhydrid

Penicillansäureprodukt

6-(1.2.3.4.5.6.7.8-hexahydroindan-2-amino-4-butyl-2-carboxamido)-penicillansäure

6-(1.2.3.4.5.6.7.8-hexahydroindan-2-amino-3-phenoxy-2-carboxainido )-penicillansäure

6-(1.2.3.4.5.6.7.8-hexahydroindan-2-amino-4-phenyl-2-o arboxamido)-penioillansäure

6-(2-Araino-1.2.3.4.5.6. 7.8.9.10-deoahydro-3.6-dimethyl-2-naphthaniido ) penicillansäure

6- (.2- Amino-1.2.3.4.5.6. 7.8.9.10-decahydr0-7-äthoxy-2-naphthamido)-penicillansäure

6-(2-Amino-1.2.3.4.5.6-7.8.9.10-decahydro-6-raethoxy-2-naphthaoido)-penicillansäure

Beispiel ^

Ein Gemisch von 43,2 g 6-APü, 425 ml Methylenohlorid und 40,5 g Triethylamin wurde mit 25,8 g Dimethyldiohlorsilan

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bei 10 bis 15°G behandelt und das Gemisch 2 Stunden unter milden Bedingungen am Rückfluß gehalten. Das Gemisch wurde bei O⁰C mit 16,6 g Pyridin behandelt und dann wurden 47»4 g 2-Amino-hexahydroindan-2-carbonsäurechlorid-Hydrochlorid portionsweise während 20 Minuten bei O⁰G zugegeben. Nach Rühren bei O⁰C und zuletzt eine Stunde bei 20 C wurde das Reaktionsgemisch in 4-00 ml Wasser gegossen, durch Filtrieren geklärt, auf pH 5 »4 duroh Zugabe von verdünnter Natriumhydroxidlösung eingestellt.

Naohdem man über Nacht bei 20⁰G gerührt hatte, wurde das Produkt duroh Filtrieren gesammelt, gewaschen und getrooknet, wodurch man 51 g 6-(2-Aminohexahydro-2-indancarboxamido)-penicillansäure erhielt.

Beispiel 6

Zu 10,8 g 6-APS und I05 ml Methylenohlorid wurden 12,6 g Triethylamin und 6,7 g N.N-Diaethylanilin zugegeben. Nachdem man 1 Stunde am Rückfluß gerührt hatte, wurde das Geraisch gekühlt und 10,8 g Trimethylohlorsilan wurden tropfenweise bei 12 bis 15⁰G zugegeben. Das Gemisch wurde 45 Minuten am Rüokfluß gehalten, unter Stickstoff auf 15°C gekühlt und es wurden dann 15 ml 0,8 M Dioethylanilindihydroohlorid in Methylenohlorid zugegeben. Danaoh wurden 11,8 g 2-Aminobexahydroindan-2-oarboneäureobJLorid HCl portionsweise bei -10⁰G während 20 Minuten zugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde gerührt, während die Temperatur auf 2Gl⁰O

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anstieg. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren in 100 ml kaltes Wasser gegossen und das Zweiphasengemisch durch Filtrieren geklärt» Verdünnte Natriumhydroxidlösung wurde dem Filtrat bei 5 bis 10⁰O auf pH 5,4 zugegeben.

Nachdem man über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt hatte, wurde das kristalline Produkt durch Filtrieren gesammelt„ mit Wasser und zuletzt mit Aceton gewaschen und dann bei 45°0 getrocknet. Man erhielt 15 g 6-(2--Aiaino-hexahydro~2-indancarboxamidoO-penicillansäure»

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Claims (6)

1. Patentansprüche :

   worin Z eine Amino- oder eine zu einer Aminogruppe umwandelbare Gruppe,wie eine geschützte Aminogruppe oder eine

   1 2

   Azido- oder Nitrogruppe,ist, die Reste E und R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Aryl oder Aryloxy sind und η = 1 oder 2 ist oder dessen Salz.
2. 2. Penicillin der allgemeinen Formel

   ..- NH-CH- CH

   (CH₂)

   ₂)_n

   0 ν

   CH - COOH

   1 2

   worin die Reste R und R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Aryl oder Aryloxy sind, η «= 1 oder 2 ist oder deren Salze.

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3. 3. Penicillin gemäß Anspruch 2 dadurch gekennzeichnet, daß η = 1 ist.
4. 4. 6-(2-Amino*-hexahydro~2~indancarboxamidQ)-penicillansäure.
5. 5. Verfahren zur Herstellung eines Penicillins der allgemeinen Formel

   NH-OH-OH <

   OH - OOOH

   worin Z eine Amino- oder eine zu einer Arainogruppe umwandelbare Gruppe, wie eine geschützte Arainogruppe oder

   1 2 eine Azido- oder Nitrogruppe, ist, die Reste R und R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Aryl oder Aryloxy sind und η = 1 oder 2 ist oder dessen Salz, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Aminopenicillansäure oder deren funktionelles Derivat mit einer Bäure der allgemeinen Formel

   . COOH ⁰Vn

   oder deren) funktioneilen Derivat kuppelt und, wenn ge-

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   wünscht, eine Schutzgruppe entfernt oder eine Azido- oder Nitrogruppe Z zu einer Aminogruppe reduziert·
6. 6. Pharmazeutische Zubereitung dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Penicillin oder dessen Salz gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche zusammen mit einem pharmakologisch verträglichen Träger enthält.

   7« Pharmazeutische Zubereitung dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Penicillin gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche in injizierbarer Form mit Depotwirkung enthält·

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