DE2030492B2

DE2030492B2 - Neue, durch den Chinuclidinylrest substituierte Dibenzo eckige Klammer auf b/eckige Klammer zu azepine

Info

Publication number: DE2030492B2
Application number: DE2030492A
Authority: DE
Inventors: Claude Houilles Yvelines Gueremy; Pierre Charles Paris Wirth
Original assignee: GENERALE DE RECHERCHES ET D'APPLICATIONS SCIENTIFIQUES SOGERAS PARIS Ste
Current assignee: GENERALE DE RECHERCHES ET D'APPLICATIONS SCIENTIFIQUES SOGERAS PARIS Ste
Priority date: 1969-06-20
Filing date: 1970-06-20
Publication date: 1974-10-24
Also published as: NL7008578A; ZA703866B; GB1252320A; DE2030492A1; NL167965B; SE370398B; JPS4811115B1; NL167965C; AT299210B; BE751092A; CH518282A

Description

in an sich bekannter Weise mit einem Chinuclidinderivat der Formel

CH₇-Z

oder

in der Z ein Halogenatom oder einen reaktionsfähigen Esterrest darstellt, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels umsetzt.

4. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche I und 2 und üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln besteht.

40

Die vorliegende Erfindung betrifft die neuen Derivate des Dibenzo[b,fjazepins, nämlich 5-(Chinuclidinyl - (2) - methyl) -10,11 - dihydro - dibenzo[b,f]-azepin und 5-(Chinuclidinyl-(3)-)-10,11-dihydrodibenzo[b,f]azepin, denen folgende Formeln zukom-

CH

Φ-

CH,Z

oder

60

Gegenstand vorliegender Erfindung sind die obigen Verbindungen selbst, ihre Salze und ihre quaternären Ammoniumderivate. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Herstellung dieser Verbinin der Z ein Halogenatom oder einen reaktionsfähigen Esterrest (beispielsweise einen Arylsulfonyloxy- oder Alkylsulfonyloxyrest) darstellt, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol oder Xylol, bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, beispielsweise eines Alkalimetalle oder eines Derivats davon (beispielsweise eines Alkalimetallhydrids, -amids, -hydroxide oder eines geeigneten metallorganischen Derivats), umsetzt.

Die neuen Produkte können gegebenenfalls durch physikalische (z. B. Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder chemische Methoden (z. B. Salzbildung und Regenerierung der Base durch Behandeln der Salze in alkalischem Medium) gereinigt werden. Die Verbindungen können in Additionssalze überführt werden durch Behandlung mit Mineralsäuren oder organischen Säuren in geeigneten Lösungsmitteln (beispielsweise in Alkoholen. Äthern, Ketonen oder chlorierten Lösungsmitteln). Ferner können unter Einwirkung von Mineralsäureestern oder organischen Estern Ammoniumsalze gebildet werden, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wobei bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur gearbeitet werden kann.

Beispiel 1

5-(ChinuclidinyH2)-methyl)-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]azepin

Zu einer Suspension von 1,9 g Natriumamid in 100 ml wasserfreien Xylols werden auf einmal 7.8 g Iminodibenzyl zugesetzt. Das Gemisch wird unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Ammoniakentwicklung werden im Verlauf von 90 Minuten portionsweise 3,9 g 2-Chlormethyl-chinucIidinhydrochlorid zugegeben, dann wird noch 40 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml destillierten Wassers und 50 ml Äthylacetat behandelt. Die wäßrige Lösung wird 2ma! mit insgesamt 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit 50 ml destillierten Wassers gewaschen, über Kieselgur filtriert und 3mal mit insgesamt 300 ml einer eiskalten wäßrigen 2 n-Methansulfonsäurelösung extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden mit 50 ml Äthylacetat gewaschen, in einem Eisbad abgekühlt und durch Zusatz von 65 ml 10 η-Natronlauge basisch gestellt. Das sich abscheidende öl wird 3mal mit insgesamt 250 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden

mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck auf dem Wasserbad bei 40° C eingedampft Man erhält 4,2 g eines Öls, das im Verlauf von 2 Tagen kristallisiert. Eine Probe von 3Jg in 15 ml absoluten Äthanols gelöst, wird mit einer siedenden Lösung von 1,16 g Fumarsäure in 10 ml absoluten Äthanols behandelt Nach 2stündigem Abkühlen auf 3° C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, mit 5 ml eiskalten absoluten Äthanols gewaschen und bei 40⁰C unter 1 mm Hg getrocknet Man erhält 2,5 g des sauren Fumarats von 5 - (Chinuclidinyl - (2) - methyl) - 10,11 - dihydrodibenzo[b,f]azepin vom Schmelzpunkt 204 bis 205 C. Durch Zersetzung des Fumarats in alkalischem Medium erhält man die reine Base vom Schmelzpunkt 123°C.

Das Hydrochlorid des 2-Chlormethyl-chinuclidins kann nach Prelog & Mitarb., Ann. 545 (1940), 259, hergestellt werden.

Beispiel 2

5-(Chinuclidinyl-(3)-H 0,11-dihydrodibenzo[b,f]azepin

Zu einer Suspension von 0,36 g Natriumamid in 50 ml wasserfreien Toluols werden auf einmal 3,9 g Iminodibenzyl zugegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Dann wird der am Rückfluß kochenden Suspension im Verlauf von 75 Minuten eine Lösung von 5,34 g 3-Phenylsulfonyloxy-chinuclidin in 15 ml wasserfreien Toluols zugetropft, und nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch 150 Minuten lang am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit 75 ml destillierten Wassers und 75 ml Äthylacetat behandelt. Die wäßrige Phase wird abdekantiert und 3mal mit insgesamt 150 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Kieselgur nitriert und 3mal mit insgesamt 150 ml einer wäßrigen, eisgekühlten 1 n-Methansulfonsäurelösung extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden in einem Eisbad mit 30 ml lOn-Natronlauge alkalisch gestellt. Das sich abscheidende öl wird 4mal mit insgesamt 200 ml Äther extrahiert Die vereinigten Ätherextrakte werden 12mal mit insgesamt 360 ml destillierten Wassers gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat in Gegenwart von 0,3 g Tierkohle getrocknet und bei vermindertem Druck auf dem Wasserbad von 40' C eingedampft. Der so erhaltene ölige Rückstand (3,8 g) wird in 30 ml siedenden Acetonitrile gelöst. Nach 3stündigem Kühlen bei 3⁰C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, mit 5 ml Acetonitril gewaschen und bei Raumtemperatur und vermindertem Druck getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1,6 g 5-(Chinuclidinyl - (3) -) - 10,11 - dihydro - dibenzo[b,f]azepin vom Schmelzpunkt 150⁰C.

Das 3-Phenylsulfonyloxy-chinuclidin kann nach Mikhlina&Mitarb., J. Gen. Chem. URSS30 (1960), 2943, hergestellt werden.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen interessante pharmakologische Eigenschaften, insbesondere Antihistaminwirkung, zentrale und periphere anticholinergische Wirkung, spasmolytische Wirkung und antidepressive Wirkung (Inhibierung der depressiven Wirkung von Reserpin, Verstärkung der Wirkung der Katecholamine und des Amphetamins).

Die Verbindungen besitzen somit unter anderem antidepressive Eigenschaften, die man durch pharmakodynamische Methoden nachweisen kann.

Diese Eigenschaften wurden nach 3 Hauptmethoden 5 gemessen:

1. Inhibierung der Reserpin-Hypothermie bei der Maus, nach Theobald und Morpugo, Med. PharmacoL Exp. 12 (1965), 226 bis 232, die einen Hinweis auf antidepressive Wirkung darstellt

2. Verstärkung der Amphetamin-Hyperthermie bei der Ratte nach Theobald und Morpugo, Med. PharmacoL Exp. 12 (1965), 226 bis 232 und Europ. J. PharmacoL 2 (1967), 287 bis 294.

¹⁵ Diese Wirkung ist für Antidepressiva spezifisch.

3. Verstärkung dss Adrenalin-Hochdrucks bei der Ratte nach Bonnacorsi

Es wurde ferner die zentrale Wirkung, die chino-20 lyrische Wirkung, die Anti-Tremorwirkung, die lokalanästhetische Wirkung, Antihistaminwirkung und Herzwirkung gemessen.

Hinsichtlich dieser Wirkungen zeigten die untersuchten Verbindungen den bekannten tricyclischen 25 Antidepressiva Imipramin, Desipramin u.dgl. ähnliche Eigenschaften. Folgende Ergebnisse wurden ermittelt:

1. Antireserpin-Wirkung

³⁰ Erhöhung der Temperatur der Speiseröhre bei der mit Reserpin behandelten Maus (mittlere Temperatur der Tiere 22°C)

	Dosis	Temperaturanstieg nach	4Std.	6Std.
Produkt	mg/kg	2Std '	+ 8°	+ 6°
	S. C.	+ 6^C	+ 5°	+2°
[mipramin	3	+ 7'	+8°	+-5°
	5	+ 8'	+2,3°	+2
	10	+2,5°	+4,0°	+ 3^C
Verbindung von	3	+ 3,4°	+ 5°	+ 5'
Beispiel 1 (Me-	10	+ 6°
thansulfonat)	30

2. Verstärkung der Amphetamin-Hyperthermie

	Verbindung	Verbindung	Imipramin	AmitriptyKn
Dosis	vom	vom
mg/kg	Beispiel 1	Beispiel 2	-0,7
1	+ 1,9	+ 0,5	+ 0,75	+ 0,3
3	+ 2,6	+ 3,5	+ 1,9	+ 0,5
5			+ 2,25	+0,8
10	+ 3,3	+ 2,1

60 (Die Werte stellen die Summe der Temperaturerhöhungen nach 2, 4 und 6 Stunden dar).

3. Verstärkung des Adrenalin-Hochdrucks

Imipramin, 1 mg/kg i. ν 57%

⁶⁵ Verbindung von Beispiel 1

(Methansulfonat) 1 mg/kg i. ν 63%

Ferner wurden noch folgende Tests durchgeführt:

4. Inhibierung der tonischen Krise

durch Nicotin bei der Mau», ED₅₀

mgs.c.

Verbindung von Beispiel 2 3,2

Imipramin 3,5

3-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyl^ 10,10-dihydro-5H-dibenz[b/]azepin 6

5. Antihistaminwirkung

(gemessen an Meerschweinchen nach der Methode von B υ ν e t und S t a u b, C. R. Soc BioL 124

[1937], 547)

Es wird die Anzahl der tödlichen Histamin-Dosen (intravenös), die nach subkutaner Verabreichung von ι 20 mg/kg der Testverbindung überlebt werden, ermittelt:

Verbindung von Beispiel 2 500

Imipramin 20

Für die Toxizitäten der erfindungsgemäßen Produkte und der Vergleichssubstanzen wurden folgende Werte ermittelt: (Angenäherte letale Dosis DLA und LD₅₀; s. Deichmann, Leblanc, J. Md. Hyg. Toxicol.25, 415 [1943] bezüglich DLA und Karber, Arch. Exp. Path, und Pharmak. 162, 480 (1931KbCZUgIiChLD₅₀).

der therapeutischen Verwendung der erfin-

T ^AriOaSdir Behandlung ab. Sie fegt

■ IgfSSSSSaS

Verbindung

DlA (mg/kg) Maus ι Maus s. c

37 37

30 24

420 180

LD₅₀ (Raue) mg/kg p.o.

1680

35 oralen Verabreichung können Tabletten, Dra-Granulate, Emulsionen, Suspense,

1350

Imipramin

3-Chlor-5-(3-dimethyl-

aminopropyl)-10,l 1 -di-

hydro-5 H-dibenz[b,f]-

azepin

Amitryptilin

Verbindung gemäß

Beispiel 1

Verbindung gemäß
Beispiel 2

Klinische Arbeiten mit der Verbindung gemäß Beispiel 2 ergaben folgendes:

Mit der Verbindung lassen sich ähnliche Ergebnisse wie mit Imipramin erzielen. Die beanspruchte Verbindung ist jedoch in zweierlei Hinsicht überlegen:

1. Sie wirkt bei niedrigeren Dosen. Gleiche Ergeb- einer Tablette von nisse werden mit 10 bis 20mg der beanspruchten 50 ponenten verwendet: Verbindung einerseits und 75 bis 150 mg Imipramin andererseits erzielt. 5-(Chinuclidinyl-(2)-methyl)-10,l 1-di

2. Sie wirkt rascher, denn der Stimmungsumschwung erfolgt mit der beanspruchten Verbindung gewöhnlich nach weniger als einer Woche, mit Imipramin dagegen erst nach 3 Wochen.

wäßnge

sk

folg»* Korn-

Chinudy(

hydro-dibenzo[b,f]azepin 25 mg

Mannit 92 mg

Maisstärke 20 mg

Stearinsäure 8 mg

Talk 5 mg

Claims

Patentansprüche:

L 5 - (Chinuclidinyl - (2) - methyl) - 10,11 - dihydro - dibenzo[b,fjazepin, dessen Salze und quaternäre Ammoniumde civate.
2. 5 - (Chinuclidinyl - (3) -) -10,11 - dihydro - dibenzo[b,f]azepin, dessen Salze und quaternäre Ammoniumderivate.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Dibenzo[b,f]azepin der Forme!

IO düngen sowie pharmazeutische Zubereitungen, die die Verbindungen enthalten.

Die obigen Verbindungen besitzen interessante Eigenschaften, die sie als Antihistamine, anticholinergische Mittel und Medikamente fur das Zentralnervensystem (insbesondere bei depressiven Zuständen) geeignet machen.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können erfindungsgemäß hergestellt werden, indem man Dibenzo[W]azepin »n an sich bekannter Weise mit einem Chinudidinylderivat der Formel