DE2027305A1 - Aminooxazolin, Aminooxazolinderivate und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents
Aminooxazolin, Aminooxazolinderivate und Verfahren zur Herstellung derselbenInfo
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- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
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- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
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- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
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- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
- C07H9/06—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing nitrogen as ring hetero atoms
Description
DIPL.-ING. MARTIN LICHT 2027 3 Q
DR. REINHOLD SCHMIDT
DIPLAVIRTSCM.-ING. HANSMANN
DIPL.-FMYS. SEB. HERRMANN
München 2 f3. Juni 1970
THERESIENSTRASSE 33
Br.La/Lü
THE. SALK INSTITUTE FOB BIOLOGICAL SfTOIBS
Sam Biege» Kalifornien
P. 0..BoX 1809
f. St0 Αβ . .".
"Amiaooxazolin, Aalaoosaaolinäeri^at© w&ü .lr©s?f ©te©m
zur -Hcrs-tellung derselben*1
Die Erfindung toe triff J; >■ L 3j these iron
ten der reduzl'eronuc" ' ccor r^d ■· om to Si,©^ rifr^j^
r1^-^« i' on -^dort fft^TgocIio r" ι Art
Bs ist bekannt, dasu t»1*? f"Q«* tcmplero^ L-eis-äots d
chemie umfangr©!«!!'" ü ι'"·.-.συοί"1 ^l"ü «OlOiagoitiiirfe t
bei sich die roTertiiiif -1It o>n *» 7oroolil3dem©Ei.
beschäftigt, diu In i<e.tiu(rfci: JiOi- mJ feelernrfcjr is
stehen» Ein Ziel lot «ω» ö,i,c j^uTndlofQBtio:
Abläufe -h^rfiue?<ijfJL^idci? rar c"~ €nn ^e^lor1 a
wie leiepieleiioj·-! iff rl r γϊ? ^ ^ jll^λΊο tl~ 1^,
Bim anderes AufgaTtenrngenit a.'it fan toplo: i
-schell oheniiciicn 1^i" \"n^n g ^v . ο "^aLZIi-^
BAD ORIGINAL
sprung der Menschen toesser erforschen zu können« Weiterhin
sollen die chemischen und physikalischen Eigenschaften' der
biologisch interessierenden Zucker-und Zuckerderivate :
untersucht werden, um "beispielsweise ihre Wirksamkeit Tbei
der Verhinderrag und Kontrolle von ZelHsras&heiten festzustellen»
Um diese Aufgaben besser lösen sb &önnexa9 ist
es notwendig^ diejenigen von Zucker abgeleiteten Verbindung*
gen zu synthetisieren, di© mit dem in der lebendem Materie
¥orhandenea Muol@©Biden umä Kfacleotidea ätolich oder idesitisch
Bisher erM©l"S mais dies® YerMmtaigen daöusirol&s flsss sie
anas lefteafl©!3 Materie @3£"&Kiaiii®3rt Trarden oclear flurcSi syathe·
tische i'fet!aoä©sio Bi© Istralstioas^erfalirea k'öw&®m ηη,τ In
®!! MaBe torchgeführt werden unä die Isöli©rung
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BAD ORIGINAL
Zusätzlich zur Feststellung des Endergebnisses besonderer biochemischer Reaktionen ist es oft notwendig, den exakten
Mechanismus festzustellen, auf dem Zwischenreaktionen beruhen.
Um diese Untersuchungen durchzuführen, können die verschiedensten analytischen Methoden angewendet werden.
Bei einer besonders vorteilhaften Verfahrensweise wird mit
isotopenraarkierten Molekülen gearbeitet« Die Stellung dieser
Isotopenmarkierungen in den Molekülen oder ihre Anordnung innerhalb eines Organismus kann festgestellt werden
und daraus können die Zwischenreaktionen hergeleitet werden. Zur Zeit ist das Markieren mit Isotopen recht schwierig ä
aufgrund der zahlreichen Reaktionen, die notwendig sind, um die komplexen Moleküle herzustellen. Dies ist der Hauptgrund dafür, dass einfache und glatt ablaufende Synthesen
solcher Moleküle dringend notwendig sind.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein vorteilhaftes
Verfahren zur Herstellung von Aminooxazolinderivaten zu entwickeln. . - ■
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aminooxazolinen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein
reduzierender Zucker mit (a) Cyanamid und (b) Cyanogen und Ammoniak in einen Lösungsmittel vermischt wird, um ein ™
Aminboxazolin zu bilden, wobei der reduzierende Zucker eine
Hydroxylgruppe besitzt, die an einem Kohlenstoffatom sitzt, das sich neben dem hemiacetalisehen Kohlenstoffatom des
reduzierenden Zuckers befindet, und das Aminooxazolin aus der entstandenen Mischung isoliert wird.
Bei dem Verfahren nach der Erfindung werden besimmte reduzierende
Zucker mit Cyanamid oder mit Cyanogen und Ammoniak zur Reaktion gebracht, um bestimmte Aminooxazoline
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herzustellen» Die Reaktion wird vorzugsweise in einem alkalischen
Medium durchgeführt. Das Verfahren nach der Erfindung betrifft zusätzlich die Reaktion solcher Amino»
oxazoline mit folgenden Verbindungens (a) elektrophile
Reagenzien wie Cyanoacetylesi, Methylpropiolat, Dialkylacetylendiearboxylate,
wie beispielsweise Dimethyl-^ Diäthyl- und Dipropylacetylendicarboxylate^ und HaIoacrylonitrile,
wie beispielsweise Chlor- und Brom— acrylonitrile, oder (b) elektrophile Reagenzien wie
β -Diketone und β -Eetoester, um eine stickstoffhaltige
Base wie Cytosin und Uracil zum reduzierenden Zucker zu
addieren und zwar an der Hemiaoetai- oder Carbonylkohlenstoffstellung.
Das Verfahren nach der Erfindung ist insbesondere aus zwei Hauptgründen besonders vorteilhaft«, Zunächst muss darauf
hingewiesen werden, dass die Endprodukte vollständig oder fast vollständig frei sind von ihren Stereoisomeren,, so
dass Isomere überhaupt nicht oder fast gar nicht abgetrennt werden müssen. Aufgrund dieses Vorteils ist die Bildung
von komplexen und auf Zucker basierenden Verbindungen relativ billig. Die Endprodukte können nach dein Verfahren
der Erfindung bedeutend billiger hergestellt werden in Vergleich zu.den bekannten Syntheseverfahren oder den
Extraktionsmethoden, Das Verfahren nach der Erfindung kann sehr wirtschaftlich durchgeführt werden, weil sehr milde
Reaktionsbedingungen angewendet werden,, relativ hohe Ge-'samtausbeuten
von etwa 60 % erhalten werden und die Pro-duk*·
te im wesentlichen frei sind von Isomeren«
Ein weiterer Vorteil liegt darin,, dass die komplexen auf
Zucker basierenden Moleküle mit dem Verfahren nach üer
Erfindung leicht mit Isotopen markiert werden können« Dies
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ist dadurch möglich, dass man relativ einfache Ausgangsverbindungen
wie beispielsweise Cyanainid und Cyanogen verwenden kann, die leicht markiert werden können. Ausserdem
laufen bei dem Verfahren nach der Erfindung einfache und direkte Eeaktionen zur Herstellung der komplexen auf
Zucker basierenden Verbindungen ab. Aufgrund des Verfahrens
nach der Erfindung wird das Markieren auf dem biochemischen Gebiete erleichtert und erweitert.
Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Aminooxazoline
sind besonders vorteilhaft, weil sie ein reduzierendes Zuckermolekül einschliessen, das in besonderer
Weise mit dem Aminooxazolinring verbunden ist, da das Carbonyl- oder Hemiacetalkohlenstoffatom und ein angrenzendes Kohlenstoffatom des Zuckermoleküls zugleich dem
Zucker und den Oxazolinringen angehören. Obgleich die
Aminooxazoline und andere Oxazoline wie beispielsweise
das Alkyloxazolin bereits synthetisiert worden sind, besitzen diese nicht die vorliegende Struktur und haben sich
aus diesem Grunde nicht zur Synthese der Cycloglycoside und Glycoside geeignet, wie sie mit den Aminooxazοlinen
erhalten werden, die nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden. Einige representative Oxazoline,
die zur Zeit erhältlich sind, sind folgende Verbindungen: Alkyloxazοline, in denen der Hemiacetalkohlenstoff
nicht im Oxazolinring einbezogen ist und das Oxazolin
nicht Aminooxazolin ist; substituierte Imidazoline, bei denen der Hemiacetalkohlenstoff des Zuckers mit einbezogen
ist, in denen jedoch das Hemiacetalkohlenstoffatom
und das benachbarte Zuckerkohlenetoffatom beide mit
Stickstoffatomen im Imidazolinring verbunden sind; Alkyl-,
-6 -
009850/2187
Aryl- und Thi öl oxazoline, bei denen der Heiaiacetalkohlenstoff
des Zuckers einbezogen ist, in denen der Hemiacetalkohlenstoff
jedoch mit Sauerstoff verbunden ist und nicht mit Stickstoff wie bei den Aminooxazοlinen nach der Erfindung»
Es sind Aminooxazoline bereits hergestellt worden^ sie unterscheiden sich jedoch iron den Amino oxass öl inen nach
der Erfindung dadurch, dass sie kein Zuckerinolekül enthalten.
Die Aminooxazoline nach der Erfindung sind besonders nützlich als chemische Zwischenprodukte für die Synthese von
Glycosiden, wie beispielsweise Pyrimidinglycoside» Solche
sind zum Beispiel die nicht in der Natur vorkommenden Verbindungen wie /?-Cytosinarabinosid und die in der Natur
vorkommenden Verbindungen wie ß-Uracilarabinosid. Die
nicht in der Natur vorkommenden Nucleosides die manchmal als "Nucleosidanaloge" bezeichnet werden, weil sie den in
der Natur vorkommenden Nucleosiden ähneln, zeigen beispielsweise
eine grosse biologische Aktivität als Carcinostate, Antikörper-Hemmer und Antibiotika. Als solche
sind sie besonders wertvoll für die Grundlagenforschung
und für die pharmazeutische Industrie» Sie sind ebenfalls wichtig für die Untersuchung von fehlerhaften Mechanismen
in metabolischen Prozessen. In der Natur vorkommende Nucleoside sind wichtig aufgrund ihrer Verwendung bei der
Synthese von Oligonucleotiden und Nucleinsäuren,, bei den
Untersuchungen des Metabolismus und der genetischen Mechanismen, als Diätsupplemente und für 'die Synthese von~
Vitaminen und anderen biologischen Verbindungen.
Die Erfindung betrifft in allgemeinen neuartige Aminooxazolinzwischenprodukte
und das Verfahren zur Herstellung solcher Zwischenprodukte, bei dem ein reduzierender Zucker,
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der eine Hydroxylgruppe an einem Kohlenstoffatom besitzt,
das an Carbonyl— oder an Hemiacetalkohlenstoffatom des Zuckers angrenzt, mit Cyanamid oder mit Cyanogen und
Ammoniak umgesetzt wird. Genauer ausgedrückt ergibt die
Reaktion dieser reduzierenden Zucker mit Cyanamid oder mit dem oben erwähnten Äquivalent Aminooxazolinzwischen—
produkte, in denen der Oxazolinring ein Hemiacetal- oder Carbonylkohlenstoffatom und das benachbarte Kohlenstoffatom
des reduzierenden Zuckers einschliesst^
Das Verfahren nach der Erfindung betrifft weiterhin die ä
Reaktion solcher Aminooxazolinawischenprodukte mit (a)
bestimmten elektrophilen Reagenzien, wie Cyanoacetylen,
Methylpropiolat, Dialkylacetylendicarboxylate und HaIoacryldnitrile
und (b) mit anderen elektrophilen Reagenzien wie /2-Diketone und Λ-Ketoester zur Erzeugung von
Glycosiden, wie beispielsweise Pyrimidinglycoside. Solche
Pyrlmidinglycoside sind die Nucleotide und Nucleoside.
In der folgenden Beschreibung werden die Produkte, die durch die Reaktion von Aminooxazolinen und den elektrophilen
Reagenzien hergestellt werden, ale "Glycoside"
bezeichnet. Diese Bezeichnung betrifft sowohl die "offenen" Verbindungen wie Cytoslnarabinosid als auch.die "zykli- ™
eclien" Verbindungen oder die Verbindungen mit einem "geschlossenen
Ring" wie das im Beispiel 2 dargestellte Cyclonucleosid (IV). Öle in der vorliegenden Beschreibung
gewählte Bezeichnung "Glycosid" betrifft nur die von Erfinder gemeinten Verbindungen und besitzt nicht die spezifische
beschränkte Bedeutung, die eich nur auf Produkte
eines Zuckers und eines Hydroxyl besitzenden Aglycons oder eines anderen Zuckers bezieht.
009850/2187 Bad original
Zunächst werden die JkiinooxazolinfswischenprodiAte und ihre
Herstellung beschrieben. Die hier verwendeten Bezeichnungen "Aminooxazolim" oder "Aninooxazolinzwischenprodukte" beziehsn
sich auf Verbindungen, die aus einer Aoinooxazolingruppe
und einer Zuckergruppe bestehen^ so das® das Stickstoffatom des Oxazolinringes an Heniacetal- oder
Carbonylkohlenstoff des Zuckers sitzt unü das benachbarte
Kohlenstoffatom des Zuckers an Sauerstoffatom dee Jüninooxazolinrings
sitzt« Dies bedeutet® dass die Anin©oxazoline
nach der vorliegenden Erfindung 2-Jualno, %^5-disubstituier-»
te 2-Oxazoline sind„ in denen die in 4,5-Position ange-.ordneten
Kohlenstoffe dee Oxazolinringes ebenfalls'hemiacetalisch
sind und benachbart zum !hydroxyltragenden
Kohlenstoff eines reduzierenden Zuckers»
Da die bein vorliegenden Yerfataren Each der Erfindung verwendeten
reduzierenden Zucker ein® geradkettige oder ©ine
zyklische Konfiguration haben kunnen^ kennen die Aminooxazoline
(von Monoβacchariden) folgende Strukturen besitzen:
/ 2 1 8 *$
U)
(B)
worin R1 eine Η-Gruppe (vom Glycolaldehyd) oder eine
HOCHg-Gruppe (vom Glyceraldehyd) sein kann und worin R
eine Kette aus zwei oder mehreren Kohlenstoffatomen darstellt, um mit dem Sauerstoff beispielsweise einen Furanose-
oder einen Pyranosering zu bilden. Mit reduzierendem Zucker, der entweder eine D- oder L-Konfiguration besitzen kann,
können die Aminooxazoline nach der vorliegenden Erfindung eine der beiden folgenden Stereostrukturen besitzen!
C=N
oder
/-Ca [ 0— !
NH2
(a)
- 10 -
009850/2187
worin der offene Teil der oben angegebenen Formeln (a) und (to) reduzierende Zucker darstellt, wie oben in (l)
und (2) gezeigt, die einen hemiacetalen Kohlenstoff
(Cj1) besitzen und ein benachbartes oder angrenzendes
Kohlenstoffatom (C ). Die besondere Struktur, beispielsweise (a) oder (b) wird bestloot durch die Stereostruktur
des reduzierenden Zuckers. Die oben angegebenen Strukturen (l), (2), (a) und (b) sind für Monosaccharide dargestellt,
jedoch bezieht sich die folgende Beschreibung auch auf Disaccharide und auf Polysaccharide· .
Die beim Verfahren nach der Erfindung verwendeten Zucker
sind reduzierende Zucker und schilessen Monosaccharide,
Disaccharide und Polysaccharide ein. Die hier verwendete Bezeichnung "reduzierend© Zucker" bezieht sich auf reduzierende Zucker, die einen freien, Carbonyl- oder
Heniacetalkohlenstoff besitzen und eine Hydroxylgruppe,
die an einen Kohlenstoffatoe im Zucker neben den Carbonyl-
oder Kemiacetalkohlenstoffatou angeordnet ist,» Die reduzierenden
Zucker können von 2 bis 12 und mehr Kohlen» stoffe besitzen. Die in dem Verfahren naofa der Erfindung
verwendeten Monosaccharide sind beispielsweise Glycolaldehyd, Glyceraldehyd, Erythrose, Eibose9 Arafrtnose,
Glucose, Fructose, Sorbose, Mannose, Galactose, Bihydroxyaceton,
Erythrulose, Xylulose und Itibulose«, Die Disaccharide
sind beispielsweise Lactose und Maltose und die Polysaccharide Mal to triooe und Manminotriose«. Ei können sowohl
die D- als auch die L-Stereoisomere der oben angegebenen :
Zucker verwendet werden.
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Die in dem Verfahren nach der Erfindung verwendeten Zucker können auch substituiert sein, wenn die substituierten
reduzierenden Zucker nicht in nachteiler Weise die Bildung der Aminooxazοlinzwischenprodukte nach der Erfindung beeinflussen.
Die Bezeichnung "substituierte reduzierende Zucker" bezieht sich auf reduzierende Sucker, in denen
ein oder mehrere Wasserstoffatone in den Hydroxylgruppen
durch verschiedene Radikale ersetzt sind, wobei es sich
um Hydroxylgruppen handelt, die nicht die Hydroxylgruppe
am Kohlenstoff neben den Hemiacetalkohlenstoff sind. Beispiele
substituierter Zucker sind: Phosphatierte reduzierende Zucker wie Ribose-5-Phosphat, Ribose-3-Phosphat,
Arabinose-5-Phosphat, Arabinose-3-Phosphat, Glyceraldehyd-3-Phosphat
und Arabinose-3,5-Diphosphat; acetylierte reduzierende
Zucker wie 3»5-di-0-Acetyl-D-Ribosej und
5-0-Benzoyl-D-Arabinose.
Um Aminooxazolinzwischenprodukte nach der Erfindung herzustellen,
werden die reduzierenden Zucker nit Cyanogen
und AriEioniak oder mit Cyanamid umgesetzt. Vorzugsweise
wird Cyananid verwendet, da es höhere Ausbeuten an Aninooxazolin ergibt.
Der Beaktionsmechanismus, durch den das Cyananid oder das
Cyanogen und das Ammonia!: zu den reduzierenden Zucker
hinzugefügt werden, um das Aminooxazolin zu bilden, ist zur Zeit nicht vollständig bekannt. Es wird jedoch angenonnen,
dass der Reaktionsnechanisnus mindestens zwei Stufen umfasst, und zwar eine erste Stufe, in der das
Cyanamid oder das Cyanogen und das Ammoniak sich in gerader Kettenform an den Eemiacetal- oder Carbonylkohlenstoff
des Zuckers addieren, und eine zweite Stufe, in der
- 12 -
' 00 9 8 5 0/2187 bad original
die Zyklisierung vervollständigt wird durch die Bildung
einer Sauerstoffbindung zwischen dem Kohlenstoffatom
des Cyananlds oder des Cyanogens und dea Kohlenstoffatom
des Zuckers neben dem Heaiacetal- oder Carbonylkohlen«»
stofi.
Unter der Annalm®, dass eine ausreichende Menge Ammoniak
vorhanden ist, liegt das theoretisch erforderliche Verhältnis von Cyanamide oder Cyanogen "'zu dem reduzierenden
Zucker bei einea stöchiometrisch©» molaren Verhältnis
von 1:1. Bei der praktischen Durchführung ä@s ¥erfahrens
werden vorzugsweise Konzentrationen des Cyanamide oder
des Cyanogens verwendet, die grosser sind als dia Suckerkonzentration,
uq die Ausbeute an Atainooxazolin zu erhöhen.
Ua das Verfahren abglichst billig durchführen s«
könuen, wird ein etöchioinetrischer Überschuss an Cyen.aaid
oder Cyanogen verwendet, weil diese leaktionsteilnehmer
billiger sind als die reduzierenden Zucker·,,
Ausserdem muss festgestellt werden^ dass sowohl äas Cyanami
d als auch das Cyanogen sehr reaktiv sind und öaau
neigen, mit den. anderen Komponentent wie beispielsweise
nit dem Lösungsmittels zu reagieren und zwar so starlij
dass sie für die Amino oxas ο lift bildenden EeaistioneB verlorengehen,
Un die erwünschten Ausbeuten au ©rlxaltea,
nüssen diese Verluste öetareii kompensiert werdea8 dass
zusätzliche Mengen an Cyananid mad Cyanog©a ^©Rrenöet
werden. Die bevorzugten ¥erlaältaiss© des Cy@a®salös araa ·
reduzierenöen Zucker ii@g©n awlsoiaen
von 1:1 und etwa 2S
wie beiepieleweise 3:
Cyanogen ©in© .grosser© E©©Mi@SM3fÄS.gj$s©ä$
wie beiepieleweise 3:
Cyanogen ©in© .grosser© E©©Mi@SM3fÄS.gj$s©ä$
BAD ORiGSMAL
Verhältnisse des Cyanogens zum reduzierenden Zucker bis
zu etwa iOil verwendet.
Die bevorzugt verwendete Ammoniakmenge bei der Synthese der Aminooxazoline aus einem reduzierenden Zucker und
Cyanogen liegt bei einer Menge, die ein Verhältnis von Ammoniak zum Zucker von etwa 1:1 ergibt. Gute Ergebnisse
wurden erhalten, wenn Verhältnisse des Ammoniaks zum Zucker angewendet wurden, die von 2:1 bis 3Jl lagen. Falls
Ammoniak auch verwendet wird, um einen erwünschten AlkalpE-Wert
herzustellen, dann wird Ammoniak in einer noch grösseren Menge verwendet als für die Reaktion mit dem
Zucker erforderlich ist.
Die Reaktion zwischen dem reduzierenden Zucker und dem Cyanamid oder dem Cyanogen und dem Ammoniak wird vorzugsweise
in einem alkalischen Medium durchgeführt. Es können jedoch auch schwach saure Media, die beispielsweise bei
einem pH-Wert von 6 liegen, benutzt werden. Die Ausbeute an Aminooxazolln im alkalischen Medium ist wesentlich
höher als die Ausbeute, die man in einem sauren Medium
erhält. Da· Reaktionsmedium hat vorzugsweise einen pH-Wert
zwischen etwa θ und etwa 10, obgleich pH-Werte bis zu
etwa 15? verwendet werden können. Um das bevorzugte alkalische
Medium herzustellen, können die verschiedensten Basen verwendet werden, so beispielsweise Natriumhydroxyd,
Kaliumhydroxyd oder ein· wässrige Aomoniaklöiung,
Die Reaktion kamt in einem BeaJstlonfiaecliiio durongeflinrt
werden, dae eine Suspension oder «In Ltteungemlttel ist.
Obgleich die Reaktion In d$r Liia^mg stattfindet * int es " '
auch nöglloh, eine Suspension w^ verwenden».da si· ©ine :
iiir
Ausbeute an Aminooxazolin im allgemeinen ermöglicht. Die
Aminooxazoline sind normalerweise mindestens ein wenig
löslich im Reaktionsmedium und dies kann die Ausbeute an Aminooxazolinprodukten wesentlich reduzieren» Uni diesen
Effekt der Aminooxäzolinlöslichkeit zu reduzieren, werden
vorzugsweise relativ hohe Konzentrationen der Reactionsteilnehmer verwendet, da dadurch die höchsten Konzentrationen
an Aminooxazolin erreicht werden können» Dies bedeutet wiederum, dass grösserθ Mengen an Aminooxazolin
aus dem lieaktionsmediuin ausfallen werden, da die Löslichkeit
des letzteren Im wesentlichen konstant bleibt«, In einer Suspension kann eine höhere Konzentration der Reaktionsteilnehmer
resultieren. Während die Umwandlung zum
Aminooxazolin fortschreitet,, werden die Reaktion®teilnehmer anfänglich in der Lösung verbraucht und durch Ueaktionsteilnehmer
ersetzt, die aus der Suspension in "die Lösung gehen bzw, eintreten, wodurch maximale Mengen an
Aminooxazolin erzeugt werden.
Vorzugsweise wird ein Lösungsmittel gewählt,, in äeu der
reduzierende Zucker und das Gyanaaid oder das Cyanogen
und das Ammoniak gut löslich simd? in dem jedoeli Aalnooxazollne
v@rhältnisnäs@ig iinlöslieli sinfiU Di© znk Zeit
bevorzugt verwendeten Lösungsmittel bei ä®n V©iffaiiren nach
der Erfindung sind Wasser und Misötaingen ©nas Methanol und
Wasser. Theoretisch sollte äi© Eeefetioa ö©r reöusiarendem
Zucker mit den Cyenanifi od®r alt deia Cyanogen unä. öea
Ammoniak zur Erzeugung der Aaiaooxasolin® in der Abwesenheit von Wasser νοτ siol gehen«, Jedoola ist "bei äer pr-atetliohen
Durihftthrmag
erfordern oh·
erfordern oh·
SÖ/2W
BAD ORIGINAL
202730$
Die Reaktion zwischen den reduzierenden Zucker und dem
Cyananid oder den Cyanogen und den Ammoniak kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden, bei reduzierten Temperaturen
oder die Reaktion kann dadurch beschleunigt werden, dass das Reaktionsmediuri erhitzt wird. Nachdem
die Reaktion in wesentlichen beendet ist, was durch das
Verschwinden des Zuckers angezeigt wird, der durch chemische Analyse bestimmt wird, kann das Aninooxazolin durch
bekannte Standardverfahren isoliert werden, so beispielsweise durch Abkühlen und Abfiltrieren des Produkts,
durch Zugabe eines Lösungsmittels, das eine Fällung des Produkts verursacht oder durch Eindampfen der Mischung
und Reinigung des Produkts durch Rekristallisation oder Chromatographie.
Die so hergestellten Aninooxazoline können zu den verschiedensten
Zwecken verwendet werden. So können sie beispielsweise zur Synthese einer grossen Anzahl von Glycosiden
benutzt werden, die wiederum als pharmazeutische Produkte nützlich sind und zur Untersuchung biologischer
Reaktionen für die Stoffwechselvorgänge und zur Untersuchung
der Ursache und zur Kontrolle von Krankheiten, wie beispielsweise Krebs. Die Einfachheit des Verfahrens
nach der Erfindung zur Herstellung der Aninooxazolin-Zwischenprodukte
und die Einfachheit der Reaktionsteilnehner tragen wesentlich für die oben angegebenen Untersuchungen
bei, da die komplexen Glycoside leicht mit Isotopen markiert werden können. Diese Verwendungsmöglichkeiten und Vorteile werden in der folgenden Beschreibung
im Zusammenhang mit der Synthese bestimmter Aninooxazoline und Glycoside im cineelnen beschrieben.
- 16 -
009850/2187
BAD
VIe bereits erwähnt, können die Aminooxazöliriewischenprodukte
zur Synthese von Glycosiden verwendet werden.
Die Glyco.side-Synthese wird dadurch durchgeführt, dass
die Aminooxazoline mit einer von zwei Gruppen von elektrophilen
Reagenzien ungesetzt wird. Zur einen Gruppe gehören Cyanoacetylen, Methylpropiolat, Alkylacetylendicarboxylat,
bei denen die Alkylgruppe beispielsweise eine Methyl-, Äthyl- und Propylradlkale sein kann, und HaIoacrylonitrile,
bei denen die Halogengruppe aus Chlor oder Brom bestehen kann. Zur zweiten Gruppe der elektrophilen
Reagenzien gehören die /3-Diketorte und ^-Ketoester, wie
beispielsweise Alkylacetoacetat (z.B. Methyl·» Äthyl- und
Propylacetoacetat,) Dialkylacetoacetat (z.B. cK-Äthylmethylacetoacetat)
und Alkylarylacetat (z.B. Äthylbenzoylacetat),
Acetoacetaldehyd, Acetylaceton und 3-Methyl-2,4-Pentandion.
In allgemeinen wird zur Zeit angenommen, dass die erste
Gruppe der elektrophilen Reagenzien mit dem Aninooxazolinzwischenprodukt
so reagiert, dass es mit den Hemiacetalkohlenstoff
verbundenen Stickstoff des Oxazolinringes koppelt und entweder mit den nicht zuckerhaltigen Kohlenstoff
des Oxazolinringes oder mit dem Aminostickstoff der
Aminooxazolinstruktur, um einen dritten Ring oder einen Pyrimidinring in Kombination mit den Zucker und den
Oxazolinringen zu bilden. Die dabei entstehende Struktur wird hier als ein Zykloglycosld bezeichnet. Dies wird anhand
von Beispiel 2 dargelegt, bei dem dac Aninooxazolin
(i) (2-Anino- /3-D-Arabinofurano (l', 2% sAt, 3) 2-Oxazolin)
mit Cyanoacetylen kombiniert, um zunächst ein Cyanovinyladdukt
(ill) zu bilden und dann das entsprechende Zyklonucleosid
(IV), Dor Reaktionsnechanismus, der bei der Reaktion
der ^-Iiiltetone und der /^-Ketoostor mit den
BAD ORIGINAL
Aininooxazolinen zur Erzeugung der Glycoside vorliegt, ist
zur Zeit nicht bekannt.
Die Cycloglycoside können zur Herstellung der verschiedensten
inkier Natur vorkommenden oder synthetischen Verbindungen
verwendet werden. Beispielsweiser können die Cycloglycoside zu Glycoslden hydrolisiert werden, wie in Beispiel
2 dargelegt wird. Bei diesem wird Cycloglyoosid (IV) zu seinem Glycosid (V) (Cytosinarabinosicl) hydrolisiert·
Alternativ können die Cycloglycoside mit den verschiedensten nucleophilen Reagenzien umgesetzt werden, die
beispielsweise Iodide, Thiolate und Benzoate enthalten,
um die Bindung des Oxazolinsauerstoffatoms zum Zuckerkohl
ens toi f atom aufzubrechen und simultan die oben erwähnten Gruppen zum Zuckerkohlenttoffatom zu addieren.
Anschliessend kann die addierte Gruppe entfernt oder verändert
werden ι βα beispielsweite bei der katalytischen
Reduktionsreaktion der Thiolate mit Haney-Nickel« Auf
diese Weise kann ein Deoxyglycosid, beispielsweise ein 2f-Deoxycytidin aus einem "Oxy"-Zucker, wie beispielsweise
D-Arabinose hergestellt werden«
Die Synthese der Glycoside mittels der Ariinooxazoline
naoh der Erfindung mit den hier beschriebenen elektrophilen
Reagenzien läuft über einige Stufen, die verschieden sein können und von einer ganzen Anzahl von Faktoren abhängen.
Ea let theoretisch möglich, dass ein Cycloglyoosid
(beispielsweise IV in Beispiel 2) aus einen Aminooxazolin (beispielsweise I aus Beispiel 2) in der Abwesenheit von
Waiser hergestellt werden kann· Jedoch bricht die Reaktion
bei den zunächst untersuchten Reaktionen beim Addukt ab (beispielweise III in Beispiel 2).;-Fall» Wassor anzugesetzt
wird odor falls Wuenor von Anfang
- iö -
00 90 5 0/2 187 ßAD 0RiGiNAt
an vorhanden ist, ist das Reaktionsprodukt ein Cycloglucosid.
Die bevorzugt verwendete Menge an elektropliilen Reagenzien
boi der Reaktion nit den Aninooxazolinen nach der
Erfindung liegt bei einen Verhältnis des elektrophilen Reagenz zun Zucker bei mindestens von 1:1 (s to* chi one tr I-sches
Verhältnis). Die tatsächlich verwendete Menge hängt bis zu einen gewissen Grade ab von den anderen Iq Reaktionsnediun
verwendeten Bestandteilen. Aufgrund ihrer hohen Reaktionsfähigkeiten werden beispielsweise solche
Mengen an elektrophilen Reagenzien verwendet, die auereichen,
UD Verhältnisse des elektrophilen Reagenz xwa
reduzierenden Zucker von etwa 2:1 oder aehr asu ergaben,
wenn Wasser und/oder Ammoniak Ια Re&ktionsiaediuQ vorhanden
sind, da die letzteren mit den elektrophilen Reagenz reagieren, un diese in wirksamer Weine von der.Aaimo—
oxaz ο Unbildung asu entfernen.
Die oben beschriebene Umwandlung der Aninooxazolinxwiscläenprodukte
kann in einer Lösung durchgeführt werden,» obgleich
auch Suspensionen möglich sind, indem Aaiiioozasoliimeagen
verwendet werden, die grosser sind als die Menge, die bei
einen bestimmten bei der Realstion verwendeten Löeungffl™
nittel gelöst werden würde. Das verwendete L&aiamgemittel
hängt ab von entsprechenden Aninooxazollnewisciienprodukto
Solche Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, B>1—
methylacetanid, Methanol und Kombinationen dieser Ltisasigtnittel.
In bestimmtem Fällen kann das elektrophil® l«eg®ma
selber In überschuss als Lösungsmittel wirk®n.
19
0/2187
Die Reaktion kann bei Rauntenperatür oder bei erhöhten
Temperaturen durchgeführt werden, un die Reaktionsgeschwindigkeit zu beschleunigen/Die Glycosidprodukte und
die Cyelοglycosidprodukte können aus den Reaktionslösungen mittels bekannter Verfahren isoliert werden, so
beispielsweise durch Eindampfung, Extraktion, Fällung und Chromatographie, Obgleich die Reaktionsbedingungen mild
und die Reaktionszeiten kurz sind, erhält nan die Glycoside in relativ reiner Fora und in Gesantausbeuten von etwa
60 %.
Das Verfahren nach der Erfindung zur Synthese bestimmter
Aninooxazolinzwischenprodukte und die daraus hergestellten
Produkte wird in den folgenden Beispielen im einzelnen erläutert. ..-■"'·
Dieses Beispiel zeigt die Umwandlung von D-Arabinose zum
entsprechenden Oxazolin (2-Anino— β -D-Arabinofurano
(l1,2r:4,5) 2-Oxazolin) aus Cyananid bei Raumtemperatur,
reduzierter Temperatur und erhöhten Temperaturen,
(a). Eine Lösung aus D-Arabinose (13,0 g, 0,10 Mol) und
Cyananid (8,4 g, 0,2 Mol) in 30 ml eines wässrigen 1 molaren Anuoniaks wurde 30 Minuten lang bei 600C erhitzt
und anschliessend in einen Eissalzbad gekühlt und mit Kristallen des oben erwähnten D-Arabinofuranooxazolins
geimpft. Es entstand ein weisser Feststoff, der abfiltriert wurde, mit kleinen Mengen kalten Wassers gewaschen
und dann in der Luft getrocknet wurde. Das Gewicht des
getrockneten weissen Feststoffes betrug 7,6 β (οίι1 —
- 20 -
sprechend einer 44 folgen Ausbeute) und hatte einen Schmelz-f
punktbereieh von I67 - i69°C.
(b) Bei diesem Versuch wurde die gleiche Menge an D-Arabinose und Cyanamid wie bei (a) verwendet und es
wurde über Nacht bei Raumtemperatur in einer Mischung
aus 10 ml einer wässrigen einmolaren Ammoniaklösung und 20 nl Methanol gerührt. Diese Mischung oder Aufschlämmung
wurde anschliessend in einem Eissalzbad gekühlt, abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und dann luftgetrocknet.
Die Ausbeute des so hergestellten trockenen weissen Feststoffes betrug.10,2 g (59 %ige Ausbeute), Der
Schmelzpunkt dieses Produkts lag zwischen 171»5°C und
172,30C
(c) Die gleichen Mengen an D-Arabinose und Cyanacid wie
bei (a) verwendet, wurden 5 Stunden lang bei Raumtemperatur als eine Aufschlämmung in einer Mischung aus 5 al 6 molaren
wässrigen Ammoniaks und 25 al Methanol gerührt. Diese
Mischung wurde über ein Wochenende bei 40C aufbewahrt,
dann in einen Eissalzbad gekühlt, abfiltriert, mit kalten Methanol und Äther gewaschen und dann luftgetrocknet. Das
Gewicht des so hergestellten weissen Feststoffes betrug 12,8 g (dies entspricht einer 73 %igen Ausbeute) und der
Schmelzbereich dieses Produktes lag bei 172,5°C bis 173,5°C.
Eine Probe des nach (a) hergestellten D-Arabinofuranooxazolins
(Schmelzpunkt I67 bis 167,50C) wurde der Elementaranalyse
unterworfen. Für CgH10N3O. wurden folgende
Prozentsätze berechnet: C « 41,40; Π a 5»79l N « Ιβ,οθ;
0 = 36,73. Für die gleiohe Formel wurden folgende Prozent-
- 21 -
009850/2187 _...
BAU umtilNAL
sätze gefunden: C = 41,25; H= 6,16; N = 15,59; O = 37,21.
Die Rekristallisation aus einer Wasser-Methanollösung ergab
ein ganz weisses, mikrokristallines, freifliessendes Pulver,
das einen Schmelzpunkt zwischen 175,O*C und 175,3*0 besass.
Die Analyse ergab folgende Werte: C a 40,97; H ο 5,70|
N a 16,08; 0 a 37,14.
Dieses Beispiel beschreibt die Umwandlung des Aainooxazolinzwischenprodukts
nach Beispiel 1 zum Hydrochloridsalz (i—β —
D-Arabinofurano-Sylcytosinhydrochlorid) seines entsprechenden
Nucleosid-Z^-Cytosinarabinoslds.
Es wird angenommen, dass folgender Reaktionsaechanisaus vorliegt:
H1O
*Mz
— I
OK oh
3ZL
009850/2 187
D-AraTbinose (37»O g9 O9 2^6 Mol) mirde in
Aniiiooxazolin (l) (3292 g^ 75 % Ausbeute) umgewandelt
wie unter der ¥erf
ben»
ben»
Dieses Aainooxazolim (l) (32^2 g9 09i85 Mol) wmrü® in
JUT1, N-Binethylacetaniicl (©©sao'tvoluEien ©ti?© 185 Ql'
diert und nagnetiscli gerfflirtp während Cyam®a©©tyl©»
(it „6 nl, 9,5 g» 0,185 Mol) sctaell ia awe! Portion©»
zugesetzt wurde. Während <ä@r Eug@M& wurd© mit eiß®Q kalten
Wasserbad gekühlt, das
wurde schnell gelb
wurde schnell gelb
5 Minuten war die Lösmg JsIar uad -feicufTOt g®ilrlt0 Die
Tenperatur lag zu diesen ZeitpaaJkt b@i ©twa %5°C ®nd
_dann langsam ab» Zu diesen goitpunM s©igt@ tos lltraviolettspektrun
eines aliqrao-ten Teils, üer ia Waeier verdünnt
worden war, (pH-Wert etwa toei 6) ©in üaxiniaia bei
258 Millinikronj dass d®a Cyanovinyladdiikt III sugesohriebeh
wird. Das Spektrua versciioto sich schnell asu einen
Spelstrub nit einen λ nax., von 262 Millinikroa» naclidea
der aliquote Teil nit Wasser verdUmat worden war» Bleu
ergibt sich aus der Cyclisierung ««π Cyelonuoleosld I¥# Falls
die wässrige aliquote Lösung 'alkalisch geoeel&f wird,,
wird das Produkt IV Äydrolisiert end dee Spectrum verschiebt
sich sun Spektrun dee Frodukte ¥ (Λπβχβ 2?i Milll-Dikron).
Nach einer Gesaatreaktionszelt von 20 Miamtea
wurde die Lösung nit 185 nl eine» i αοΐβχβ» v&ssrigen
Aononiaks verdünnt, worauf die feaferatmr der
wiederun auf etwa %5°C anstieg, leeh der Zugabe äee.
Doniunhydroxyda wurden aliquet© Teile perioiiecli verdünnt_
und ihre ultraviolettem Spektreia warden festgestellt«
Diese Spektren- zeigten ©in© glatte liawaadliing des Produkts
23 ·»
009850/218?
- 23 « .■■.'■■. ·
III zum Produkt V in quantitativen oder fast quantitativen
Ausbeuten mit einer Halbwertzeit, von etwa 5 Minuten für
III, Nach etwa 40 Minuten wurde die Lösung in einen Rotationsverdampfer
gegeben und zu einem Sirup konzentriert 7 g,
Dieser Sirup wurde in 100 nl Methanol aufgelöst und 20 al
einer 12 molaren Salzsäure wurden zugesetzt. Die dabei
entstandene Lösung wurde in einen Rotationsverdampfer gegeben
und abgepumpt, bis der grösste Teil der Ltfeuiigsnittel
entfernt worden war. Der Buckstand bestand aus f
einen dunkelgeben Kuchen aus Kristallen, die aus 100 ml
Methanol rekristallisiert wurden· Zusätzliche Kristall© wurden nach Konzentration und Zusatz von Äther aus der
Mutterlauge erhalten. Versuche, den. Sirup in einer Methanollösung
nit Aktivkohle zu entfärben, waren nicht ganz erfolgreich. Jedoch wurde die Farbe durch die Rekristallisation
vollständig entfärbt. Bei diesen Experiment betrug die kombinierte Ausbeute an HydroChloridsalζ (Vl) 45f3 g·
Dies entspricht einer 84 %igen Ausbeute bezogen auf das
Aminooxazolin-Ausgangsmaterlal (i) und einer 63 $igen
Ausbeute bezogen auf die Ausgangs—Arabinose,
Proben des Chloridsalzes (Vl), die nach der in diesem
Beispiel beschriebenen Verfahrensweise synthetisiert wurden,
und eine in Handel erhältliche Probe dieses Salzes (Pierce Chemical Company) waren identisch aufgrund iblgender
Kriterien: Schmelzpunkt, Mischschmelzpunkt, U.V., I.R., optisches Rotations-Dlspersions-Spektrum, Elektrophorese
und PapierChromatographie in 10 verschiedenen
Lösungsmittelsystemen. ' .
- 24 -
00 9 8 50/2187 BM)
Das' in Beispiel 2 hergestellte Cytosinar&binosid- (V)- ist
ein wichtiges ontileukäaiscliea Arzneimittel Aw© flen
obigen Ausführungen ist zu ersehen9 dass dieses Araneinittel
leicht aus relativ'billigen Äusgangsnaterialien
in hohen Ausbeuten synthetisiert werden isanne Aiasserdea
wird nach den Verfahren der Erfindung in einzigartiger
¥eise lediglich ein Isoaer erzeugt. Di©s "bedeutet, dass
die normalerweise notwendigen Isonplexea Verfahrensstufen
zun Auftrennen der Isonere nicht nefar notwendig sind«. Da
die sterischen Effekte auf diesen chemischen Gebiet von" grösster Wichtigkeit sind und viele Reaktionen zu Zsooerennischungen
führen, ist das vorliegeafl© Verfahren n&oh der
Erfindung von besonderen Vorteil 9 da durch seiae Aaweadiaag
nur ein einziges Stereoisoner hergestellt wird„ .
Zur Zeit wird Cytosinarabinoeid im einer etwas unterschiedlichen
Farn mittels Extraktion awe lebender Materie
hergestellt oder es wird über, verschiedene konplex©
Zwischenproduktrealztionen aus seinen Zucker «ad FjriDidinbestandteilen
synthetisiert. Bie Terbindiiiigg, die ante
Lebendnaterie ( /S-Cytidin) extreAiert wird, hat ©im©
Hydroxylgruppe auf dem Kohlenetoff 2 des Zmckerrimg·· in
einer oC -Konfiguration. Dagegen liegt in Cytoein&r&binoeid
eine ^-Konfiguration vor«, Bei einen allgeaeimen ¥erfiÄren
zur Umwandlung dieser Konfigwration wird nit Polyplioephorsäure
erhitzt» Anechliessend wird isoliert und der PoIyphosphatester
hydrolisiert» De diei© Uawaadluag «unvollständig
abläuft, sind Verfahrenestufen notwendig, im di®
entstehenden Isonere zu isolieren». Amt jedem WmIl ist die
Synthese des Cytosinarabinosiö© m©.&h soleltea ¥©rffiirem
wesentlich komplexer nmü unwirtee&agftlieher ale das Verfahren
nach der Erfindung»
98S0/2187 bad Ottawa
Aus den Cytosinarabinosid können auch andere Verbindungen
nittels bekannter Reaktionen hergestellt werden. Beispielsweise kann Uracilarabinosld erzeugt werden, indem
die Wminogruppe durch eine Hydroxylgruppe ersetzt wird«
Mittels anderer bekannter organischer Reaktionen können andere Modifikationen in Pyrimiöinring ,und in Zubkerring
durchgeführt werden.
Die Vorteile und die Einfachheit des Verfahrens nach der
Erfindung zwecks Markierung mit Isotopen wird anband der
in Beispiel 2 beschriebenen Reaktion erläutert. Es versteht sich jedoch, dass die gleichen Vorteile vorliegen,
wenn andere einfache Reaktionemittel, wie beispielsweise
Cyanogen und elektrophile Reagenzien verwendet werden und nicht Cyanoacetylen, Un die erwünschte Verbindung
zu markieren, nuss zunächst eines der Atone einer der
konstituierenden Gruppen der Verbindung markiert werden. Je einfacher die Bestandteile der Verbindung sind, und
je einfachere Reaktionen notwendig sind, un. diese Verbindung zu erzeugen, desto leichter und wirtschaftlicher kann
eine in einer spezifischen Stellung narkierte Verbindung ;■
erhalten werden. Beispielsweise kann C «=■ oder N <*■ narklertee
Cyananid leicht erhalten werden und nit C — oarkierte
Arabinose ist in Handel erhältlich. Mit diesen relativ
billigen Materialien und nach den Verfahren von Beispiel
2 kann β -Cytoiinarablnoeid hergestellt werden, da§ ßpeadfiich
entweder in Zuckerring oder Io FyrlBldlnrlng markiert ist. Die herköanllohen Verfahren zur Syathetltlfniiig
der gleichen Verbindungen sind bedeutend komplizierter und daher auch bedeutend teurer. Daher ist dan Vorfahren
nach der Erfindung besondere vorteilhaft zur Xsotopiaarkierung komplexer Verbindungen und ist besonder« sur Mar-
-26-
009850/2187
kierung derjenige» Verbindungen geeignet9 di® Ibiologiseli
oder pharmazeutisch wichtig ©indo Bie nael fltra Vorfahren
aer vorliegenden Erfindung laarkiertea Y@5?MaäM»g©sä. ©ignea
sich insbesondere für Unteraraelaiiag©© des Stofffwee&sels,
von Krankheiten und für die Entwicklung vosa Arssa©iaittelaa,
¥ie bereits oben erwä&nt 1st es
dig, !fässer in das
und ein elektropliiles Tteagaiaa enthältc sisigmfilllhireaj
ein CyclonEClecisiiö an· @rseMg©2a0 ©ä©© ©ffglTät ül<s& ©ras den
im Beispiel 2 dargelegtem -S®©fetiLo3ia
■ Wasser reagiert das /4alm®©sa,^ollia mä."fe ü®n
und es wird die off©als©t"feig© BtSTalstes1 ΣΙΙ g©l)ilö®t9 &t®
ein Cyamoviayladdufet ä©@ /iSisioosa^oljLias iot0 IDüarela dam
'Zusatz ¥on Wasser
bildet sich das Cycloam©l®®gid I¥o falls Was©
an zusaaaen nit dea
vorlianden istf dann ist
Cyclonucleosid IV, und awüS1 ^©jsm €©5? pB^Uert liel @4wa 6 bis 7 liegt. Anderenfalls teitt ®ia© Kj&c Cycloglyc.osid ©in und da® Fsfo&slst äst <S©0 Cytosinarablnosid
vorlianden istf dann ist
Cyclonucleosid IV, und awüS1 ^©jsm €©5? pB^Uert liel @4wa 6 bis 7 liegt. Anderenfalls teitt ®ia© Kj&c Cycloglyc.osid ©in und da® Fsfo&slst äst <S©0 Cytosinarablnosid
In diesen Beispiel tfirä ii©
() oäia©a
oxazolim TbeiArietoe
und weiter am CytMim
BAD ORIGINAL
.- 27 -
Aus der obigen Reaktion ist zu ersehen, dass die Orientierung des Oxazolinringes im Produkt (II), das sich von der
D-Rihose ableitet, entgegengesetzt ist zu der Orientierung des Oxazolinringes im Produkt (l) von Beispiel 2), das
sich von D-Arabinose ableitet, da die Hydroxylgruppef "die
am benachbarten oder am 2-Kohl ens toff atom der D-Ritoose
sitzt, in einer Richtung orientiert ist, die entgegengesetzt ist zu der Orientierung der 2—Kohlenstoffhydroxyl-'
gruppe der D-Arabinose,
Eine Lösung aus D-Ribose (15,0 g, 0,10 Mol) und Cyanamid
(8,{t g, 0,2 Mol) in 100 Millilitern eines 1 molaren wässrigen
Ammoniaks wurde eine Stunde lang bei 60°C erwärmt und dann über Nacht bei 40C gekühlt. Eine erste Ausbeute, die
aus 12,5 g weisser Kristalle bestand, wurde abfiltriert. Die Mutterlauge wurde eingedampft, mit Methanol gerührt
und dann abfiltriert. Man erhielt eine zweite Ausbeute von 2,6 g weisser Kristalle· Die kombinierten Ausbeuten ergaben
15,1 g und entsprachen einer 87 %igen Ausbeute. Die Rekristallisation
dieser weissen Kristalle aus Wasser ergab reine weisse, feingranulierte Festkörper mit einem Schmelzpunkt
von 195°C. Die berechnete Zusammensetzung der Formel
c6Hi0N2°4 erßab folgende Werte: C a 41,40; H χ» 5,79}
009850/2187
- 28 - ■
N e l6,O8; O = 36,73. Für das hergestellte Produkt wurde
folgende Prozentzusannensetzung erhalten: C s 41,50;
H = 6,15; N = 15,995 O = 36,74.
Ohne das Aninooxazolin (ll) abzutrennen, wurden wässrige
axnoniakalische Lösungen aus D-Ribose (3 a-Mol in 3 nl
einer IN aononiakalisehen Lösung) zunächst über @in Danpfbad
nit Cyananid (6 η-Mol in 27 nl Wasser) 15 Minuten
lang erwärnt. Dann wurde Cyanoacetylen (9 u-Mol) zugesetzt
und es wurde weitere 1 i/2 Stunden erwärmt«, Man erhielt eine etwa 20 %±g© Ausbeute on i-ßC-D-Ribofuranosylcytosin
(VIII) ( σθ-Cytidin) und eine etwa 20 #ige
Ausbeute einer Verbindung, die vermutlich i-oC-D-Eibftpyranosylcytosin
(VIl) ist. Es wurden nur Spuren des
/?-Anoners des Produkts VIII, erhalten.
Obgleich 1- -D-Ribofuranesylcytosin ( -CytIdIn)- ein
Anoner (isouer) des -Cytidln istc, das in lebender Materie
gefunden wird, wurden Spuren dieses Nucleoside in BNA gefunden.,
Zur Zelt ist die Funktion dieser Verbindung in RNA nicht bekannt. Auf jeden Fall wird die Synthese dieser
Verbindung wichtig sein bei den Untersuchungen der ©atsprechenden
RNA Funktionen und zur Vervollständigung der grundlegenden biologischen Prozesse·
BEISPISL k
Dieses Beispiel beschreibt die Verwendung phosphatierter
reduzierender Zucker, wie beispielsweise D-Ribose-5-Phosphat,
zwecks Synthese ihrer entsprechenden Glycosid©, wie
beispielsweise oG-Cytidin,
0098 5 0/2187
Unter den gleichen Bedingungen und nit den gleichen Konzentrationen, wie sie in dritten Absatz des Beispiels 3
beschrieben wurden, wurden wässrige amnoniakalische Lösungen von D-Ribose-5-Phosphat zunächst mit Cyananid erwärnt
und dann nochmals nach Zusatz von Cyanoacetylen (Cytidyl— säure). Man erhält etwa 40 %ige Ausbeuten an l-öC-D-Ribofuranosylcytosin-5'-Phosphat. Die alkalische Dephosphory—
lierung der Cytidylsäure erzeugte 1-fifC-D-Ribofuranosylcytooin (VIII) (oO-Cytidin). Diese Verbindung wurde
in Beispiel 3. hergestellt. Es entstanden nur Spuren des β-AnoQers der letzteren Verbindung.
Dieses Beispiel beschreibt die Synthese von Cytosinarablnosid aus D-Arabinose, wobei das Aainooxazolinzvlschenprodukt nicht isoliert wurde, wie in Beispiel 2·
Unter den in wesentlichen gleichen Bedingungen und nit den gleichen Konzentrationen wie sie In dritten Absatz
nach Beispiel 3 beschrieben wurden, wurde eine wässrige anuonlalkalische LOsung aus D-Arebiaose (3 η-Mol) zunächst
nit Cyananid (6 η-Mol) erwärnt und dann nit Cyanoaoetylen
(9 n-Mol) (9 nnoles).. Man erhielt eine etwa 15 %ige Ausbeute an i-ß-D-Arabinofuranosylcytosin (V) (Cytosinarablnosld), das ebenfalls In Beispiel 2 hergestellt mirdss
und eine etwa 15 ?Cigo Ausbeute einer Verbindung£ die vernutlich 1-ß-D-Arabinopyranoaylcytosin ist«
-30 -
0086 50/2187
Dieses Beispiel feesetoieilfei dl© Verwendung von Gjm&ogen
und Cyanogen plus ikmaonisfe -anstelle des Cyananiöse
Die gleiche Reaktion wie ia Beisgiel 4 M,©©feri®Tb®n wirfl®
durchgeführt, jedoch eine gloieäi® Meng© ma Cyanogen, anstelle
des
säure, wobei die lagen. In der mittels NaOH auf 8 20 %ige Au
säure, wobei die lagen. In der mittels NaOH auf 8 20 %ige Au
Cyanaiaid und eine O32 flig©
von Cyanogen.
In diesen Beispiel wird acrylonitrile ( /S-Cfeloroaerylositeil) ©1θ
Reagenz lbesc!biriebeme
Eine wässrige ajaaoala&aliselh© JLieosiig v@m
phat (0,1 Molar in 1000C nit Cyananiä (@0
Teile aufgeteilt· Elia· f©il wnS® s^ei
iOO°C alt Gyaaoaoetylem (@p 2 M©I©r)
andere Teil wurde sifel Siiaaä©a laag l>©iL i©@'(s
hitzt. Die
das ¥orlandeii8eiii
Ausbeuten in jeder
- 31 -BEISPIEL 8
Dieses und das folgende Beispiel beschreiben die Verwendung von Methylpropiolat als elektrophiles Reagenz.
Eine Lösung aus 1,7 g (9,8 η-Mol) des AminooxazOlInderivats
von D-Arabinose in 10 ml einer i molaren Ammoniaklösung
wurde zubereitet zu 1,2 Mol in Methylpropiolat» Diese Lösung wurde 15 Minuten lang bei 6O°C und 30 Minuten
lang bei 10O0G erhitzt. Die entstandene Mischung ergab
0,Λ2 g (18 %ige Ausbeute) des Cyclonucleosids XII nit
einem Schnelzbereich von 2470C bis 249°C. Die analytische
Berechnung für dieses Cyclonucleosid alt der Porael
CqEI10N2O- ergab folgende Prozentzusannensetzung: C «47,800$
H = 4,46 %) N = 12,41 0; 0 = 35,35 0. Bei der Analyse
wurde folgende Prozentzusannensetzung gefunden: C « 47,76%;
Ξ ='4,69 £;'N β 11,920; 0-β 35,60 0.
Die säurekatalysierte Hydrolyse dieses Cyclonucleosids XII ergab das Arabinoeid XIII in guten Auebeutenj
Dieses Arabinosld XIII ist das Uracilarabinosid oder das
Spongouridin und kann ebenfalls durch die Hydrolyse von
/3-Cytosinarabinosid (V) wie in Beispiel 2 beschrieben
hergestellt werden. Spongouridin ist eine in der Natur
vorkommende Verbindung, die in Meeresschlamm gefunden, wird
und von diesen verwendet wird. Daher ist diese Verbindung von Nutzen bei Untersuchungen in dieser Einsicht. Dft dieRe
Verbindung ausserdem durch enzymatlsche Reaktionen au·
Cytosinarabinosid im menschlichen Körper erzeugt werden
kann, ist sie wertvoll für die Untersuchungen de* Stoffwechsels.
- 32 -
009850/2187
- 32 BEISPIEL 9
Eine Lösung von 1,7 g (9f.8 η-Mol) des sich von D-EiTbose
ableitenden Aininooxazollns (il) in IO Milliliter einer
wässrigen Ammoniaklösung wurde in Methylpropiolat auf
2,0 Molar gebracht. Dieae Lösung wurde 15 Minuten lang
bei 600C und 30 Minuten lang bei i00°C erwärmt»
Die entstandene Mischung ergab 0,86 g (36 %ige Ausbeute)
des entsprechenden Cyclonucleosids (XIV) mit einen Schmelz
punkt von 223°C bis 225°C« Die Analytische Berechnung der Prozentzusomniensetssung dieser Verbindung (0Q^i(A0S)
ergab: C = 47,80 £; H = 4,46 %\ N = 12s4i £; 0 β 35,35 %.
Die Analyse ergab: C = 48„02 %; H = 4,65 J&j N « 11,93 %\
0 s 35,20 %. Die säurekatalysierte Hydrolyae diese®
Cyclonucleosids (XIV) ergab das Eibosid XV in guten Ausbeuten.
BEISPIEL 10 -
Dieses Beispiel beschreibt die Verwendung von Bira@th.ylacetylendicarboxylat
als elektropniles Heagens«
Sine Lösung von Aininooxazolin der B-Ribose (09i Molar) in
Annoniak (i,0 Molar) wurde 15 Minuten lang bei 600C und
eine Stunde lang bei i00°C erhitzt. Die Papierchromatografie zeigte das Vorhandensein eines ultraviolettes Licht
absorbierenden Produkts, dessen Spektrum folgendes ist:
x mov 26S Millinikron in Säure ιιηάΛΜΒΪ^ 26% Millioilcron
in einer Base. Bas ultraviolette Speliman deep-0rotiding
wird'angegeben nitsA^ra„ 267 Millinikron in Säur® und
^ 265 Millinikron in Base„ Obgleicli die Struktur des
- 33 - ■
009860/21 87 bad original
σ^-Orotidins nicht nachgewiesen werden konnte, wird angenommen, dass es sich um dieses Produkt handelt, weil die
ultravioletten Spektren des oC—Orotidins und des /j—Orotidins
die gleichen sein nüssten und weil das hier gebildete
Produkt eher eine oC-Konfiguration haben müsste als eine
β -Konfiguration, da der von Ribose abgeleitete Oxazolinring eine oC-Konfiguration besitzt.
Das Beispiel beschreibt die Bildung von Aminooxazοlinen
aus Zuckern mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen.
Es wurde eine Anzahl von wässrigen Lösungen hergestellt, wobei jede Lösung folgende allgemeine Zusammensetzung
besass: Zucker - 0,10 Molar; Ammoniak - 0,10 Molar und Cyanamid - 0,20 Molar. Der in jeder Lösung verwendete
Zucker kann der folgenden Tabelle I entnommen werden. Der pH-Wert jeder Lösung lag zwischen etwa pH 10 und pH
Jede Lösung wurde über 3 Stunden lang in einem Vaeserbad
von 600C erwärat. Aliquote Teile wurden zwecks Analyse
von jeder Lösung entfernt und zwar vor der Erwärmung der Lösungen und 5 Minuten, 30 Minuten und 3 Stunden nach der
Erwärmung.
Analysen dieser aliquoten Teile wurden durchgeführt mittels abwärts wandernder Papierchromatografie unter Verwendung
von wassergesättigtem η-Butylalkohol als Lösungsmittel.
Die Zucker auf dem Chromatogranmen wurden mittels Besprühen mit Anilinphthalat beetinnt und die Aainooxazoline
mittels Besprühen mit Dlkromoohlnon-N-Chlorominld. Die
bei der Papierchromatografie erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengefasst:
- 34 -009850/2187
α | 0,28 | - | 0,17 ' | |
. 34 - | 0,18 | Annähernde ■ Sf des Amino- Halibwertsieit oxazolinprodukts ' des Zuckers |
weniger 0,19 | |
Verwendeter Zucker |
β TABBLlLE.. I |
0,08 | 2 Min, | . 0,89 |
Glycolaldehyd | Ef des Zuckers |
0,08 | 1 Min«oder | ■ 0,21 |
0,8 | 0,-11 | i Min» | 0,23 | |
DL-Glyceraldehyd O8 %3 | 0,0g | 10 Min. | . 0,i? | |
D-Erythrose | W Mi», | 0,18 | ||
D-Rlboaθ | 33 Std, | 0.02 | ||
D-Arabinose | 3 Std» | |||
D-Glucose | 3 Std.. | |||
D-Fruotose | ||||
D-Lactose |
,Vorher hergestellte Aainooxäzoliae aus.B-Eilbose «öd
D-Arabinose wurden chroraatografiseh mit den Produkten verglichen,
die nach den in diesen Beispiel beschriebenen Verfahren aus D-Biböse und D-Arabinose hergestellt worden
waren und man stelle fest, dass es sich uo die gleichen
Verbindungen handelte.
Aus folgenden Gründen hatten sich in allen Fällen Aminooxazoline
gebildet: Biθ Hf»Werte waren annähernd die
gleichen, wie sie von Aminooxazolinprodukten erwartet
werden, die aus Zucker hergestellt worden sind, d.h., die
Rf-Werte waren etwa die gleichen wie diejenigen Ef-Wortθ
der Produkte aus Ribose und Arabinose» Zweitens erhielt
man keine Reaktion der Produkte aus Jedem der angegebenen
Zucker nit Anilinphthalat, Da die Be als ti ©si alt Anilin*»
phthalat charakteristikoil ist für reduzierende Zucker,
zeigt das Fehlen dieser Reaktion en® dass die hergestellten Produkte nicht reduzierende 'Zuofter sind, U9Ii0 ihre
henlaoetalen Kohlenstoffe wurden durch Reaktionen nit
- 35 -
009850/2187
BAD OBiGiNAL
Drittens reagiert Dibrooochinon-N-ehloroinid mit den
Aninooxazolinverbindungen, die sich von Ribose und
Arabinose ableiten und ergibt charakteristische braune Färbungen und diese typischen Farbreaktionen wurden
durch die Produkte hervorgerufen, die von jeden der anderen Zucker gebildet wurden.
Die Ausbeute bei jeder dieser Reaktionen wurde auf mindestens
etwa 50 fo geschätzt.
Dieses Beispiel beschreibt die Reaktionen, durch die
Glycoside synthetisiert werden können aus Aminooxazollnen durch Unsetsen nit ß-Diketonen und β-Ketoestern,
Das Aninooxazolin (i) nach Beispiel 1, das sich von D-Arabinose ablaitet, kann rait Athylacetoacetat
(a-iCe to ester) ungesetzt werden, inden die in Beispiel 2
beschriebenen Reaktionsbedingungen verwendet werden» Bas Primäre Produkt ist 6-Methyl-i-ß-D-Arabinofuranosyl-
uracil und hat die Struktur (XVl), die in der folgenden
Fornel dargestellt ist^ ™
009850/2187 bad
ήι
SJOI
In ähnlicher Weise kann das Glycosid (XVIl) (4-Methyl-l
-A-D-Arabinefuranosylpyrimidin~2~©n) hergestellt werfen,
indem Acetoacetaldehyd (a-ß-Diketon) anstelle v®m Äthylacetoacetat
verwendet wird.
2 Dieses Beispiel beschreibt die Synthese von 0 ,2'-
2
Cyclocytidinacetat und 0 ,2'-Cyclouridin aus dem gleichen Aminooxazolin unter Verwendung verschiedener elektrephiler Reagenzien.
Cyclocytidinacetat und 0 ,2'-Cyclouridin aus dem gleichen Aminooxazolin unter Verwendung verschiedener elektrephiler Reagenzien.
5 ml konzentrierter Ammoniaklösung (15 M) und 8,4 g
Cyanamid wurden zu einer Aufschlämmung von 15,0 g (Q,IO Mol)
D-Arabinose und 50 ml Methanol in einem Erlenmeyer-Kolben
zugegeben. Der Kolben wurde zugestöpselt und die Aufschlämmung wurde k Stunden lang bei etwa 30 C magnetisch
gerührt. Die Aufschlämmung wurde dann in einem Eisbad gekühlt und abfiltriert. Nach Waschen des Produkts mit 50 ml
kaltem Methanol und Lufttrocknung erhielt man Ikf± bis
14,2 g eines weissen Pulvers (81-82 %ige Ausbeute) mit .
einem Schmelzpunkt von 175 bis 1760C. Dieses Produkt wurde
rekristallisiert, indem es in heissem Wasser aufgelöst und
anschliessend mit Methanol verdünnt wurde. Der Schmelzpunkt
- 37 -.
0098 50/2 187
BAD ORIGINAL
des rekristallisierten Produkts lag bei 175 - 1760C,
was anzeigte, dass das Produkt im wesentlichen rein war.
Dieses Produkt wurde identifiziert als 2-Amino-ß-Arabinofurano
(i*,2':4,5)-2-Oxazolin. Das Produkt wurde
identifiziert, indem es mit einem vorher hergestellten Aminooxazolln nach Beispiel 1 verglichen wurde.
Eine Suspension aus 6,96 g (0,04 Mol) dieses Aninooxazolins
in 20 nl N,N~Dimethylacetamid wurde magnetisch
in einen 50 al Erlenmeyer-Kolben gerührt, der mit einer
Serumkappe versehen war. Der Kolben wurde teilweise evakuiert und dann mit einem mit Leitungswasser gekühlten
Bad bei 15 - 200C gerührt, während 2,50 nl (0,04 Mol)
Cyanoacetylen mit einer Spritze injiziert wurden. Nach 30 Minuten war die Mischung dunkelgefärbt, jedoch klar.
4,6 ml Eisessig (0,08 Mol) wurden zugesetzt und die Mischung wurde in einen 500 ml Rundbodenkolben überführt,
wobei noch mit 30 nl Wasser ausgespült wurde.' Nach 30 Minuten wurden 150 nl Toluol zugesetzt und dann
wurde mittels eines Rotationsverdampfers eingedampft, wobei ein Wasserbad mit einer Temperatur von 40 - 50 C
verwendet wurde· Dann wurden weitere 150 ml Toluol zügesetzt
und abgedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml siedenden
Methanol aufgelöst. Dann wurden 200 ml heisses Äthylacetat unter Wirbeln zugesetzt. Nach Kühlen in Eis,
Abfiltrieren und Waschen mit Äthylacetat sowie Lufttrocknen
erhielt nan 10,3 - 10,8 g weisser natter Nadeln
(90 - 95 %ige Ausbeute) nit einen Schmelzpunkt von175
bis 1760C. Das Produkt (02,2l-Cyclocytidinacetat) wurde
relsrlstallieiert, Indem eo in 150 ml kochenden Methanol
aufgelöst wurde und dann nlt 150 nl heis^an Äthylacetat
verdünnt wurde. Nach Trocknen in Valcuun orhiolt nan
0098 50/2187 BAD
9,4 - 10,0 g weisser mattierter Nadeln (82 «. 88
Ausbeute) nit einen Schmelzpunkt von 178 - 179°C.
Die rohen und rekristallisieren Produkte zeigten in
Wasser identische U,V.-Spektras^n 231,5, 262,5 um
(€8600, 9700), λπ1η 243 n/u (6 6300). Die Literatur
gibt folgende Werte für 02,2f-Cyclocytidin HCl Salz in
Wasser an5^max 231, 262 m/u (C 9400, 10600),
(65)
In einvr zweiten Reaktion wurde eine Suspension aus
6,96 g (0,04 Mol) des gleichen Aminooxassolins in 100 ml
Äthanol und 10,1 ml (0,12 Mol) Methylpropiolat unter
Rückfluss und nagnetischen Rühren i Stunde lang erhitzt«
Die Suspension wurde in einen Eisbad abgekühlt, filtriert
und nit 50 nl kaltem Äthanol gewaschen· Nach Lufttrocknung
erhielt man 6,0 - 6,4 g eines weissen kristallinen Pulvers (66 - 71 %ige Ausbeute) nit einem Schmelzpunkt
von 242 - 2430C. Das U.V»-Spektrum ergab eine 98 - 99 J&ig
Reinheit dieses Materials. Dieses Produkt (O ,2'-Cyclouridin)
wurde rekristallisiert, inden es in 20 ml heissen Wasser aufgelöst wurde, mit 100 ml heissem Äthanol verdünnt
und dann abgekühlt wurde. Man erhielt 5»0 - 5,5 g glänzender weisser Nadeln (55 - 61 $ige Ausbeute) mit
einen Schmelzpunkt von 247 - 2480C.
Dieses Produkt hatte folgendes U.V.«Spektrum in Wasser: λπαχ 223, 250 tyu ( 8400, 8200), Λπαχ.234,5 n/U
(6600), Die Literatur gibt folgende Werte an für O2,2«-Cyclouridin:Xaax 223-223,5» 249,5-251 n/u (7,860,
7,860), Λ min 234 nyu (5990)j Schmelzpunkt 234 - 2360C1
59
009850/21 ff7' " BAD
ο ρ
Sowohl das O ^'-Cyclocytidin als auch das O ,2'-CyCIouridin
sind von besonderen Interesse, weil sie mit den in der Natur vorkonnenäen Pyrinidinribonucleosiden
verwandt sind. Sie lassen sich nit guten Ausbeuten leicht hydrolisieren zu Cytosinarabinosid (ein Tunorwachstunsinhibitor)
und zu Uracilarabinosid (Spongouridin). O ,2'-Cyclouridine sind ebenfalls für die
Synthese verschiedener Verbindungen verwendet worden, wie beispielsweise für 2I-Halogeno~2l-Beoxyuridine,
Isocytosinarabinosid, 3'-Beoxyuridin und 2'-Deoxyuridin.
BEISPIEL IJIt
Bieses Beispiel und Beispiel 15 und i6 beschreiben die Synthese von Glycoslden aus verschiedenen substituierten
reduzierenden Zuckern,
In diesen Beispiel wird wie in den Beispielen i und beschrieben vorgegangen, jedoch wird B-Arabinose durch
5—O-Benzoyl-B-Arabinose (ein substituierter reduzierender Zucker) ersetzt. Bas dabei erhaltene Glycosidprodukt
ist das β -Cytosinarabinosid-5I-Benzoatester (51—0-Benzoyl-i-/3-B-Arabinofuranosylcytosin)
und nicht das Cytosinarabinosid (V).
In diesen Beispiel wird die gleiche Reaktionsserie
durchgeführt wie in Beispiel 3 beschrieben, wobei 3-5-cii-O-Acetyl-D-RiboBe als Ausgangsnaterial anstelle
von D-Ribose verwendet wird. Bas dabei erhaltene Glycosidprodukt ist i-oC-D-Ribofuranosyluracil).
009850/2187 IMMAI ■
' - 40 BEISPIEL 16
In diesem Beispiel wurde wie in Beispiel k vorgegangen,
jedoch wurde das D-Ribose-i?-Phosphat dr.rch D-/.rafcinose-
-3j5-Diphosphat ersetzt. Zunächst wurde das Aminooxazolin,
2-Amino-/l-D-Aral)inofurano-(l«,2' :4,5)-2-0xa- zoiin-31»5'-Dipho&phat
hergestellt. Dieses Aninooxazolin wurde durch Uiasetzen nit Cyanoacetylen in Gegenwart von Wasser zun Glycosid β-Cytosinarabinosid·^1»5r-Diphosphat
ungewandelt.
Die in den folgenden Ansprüchen verwendete Bezeichnung
"Heniacetalkohlenstoff" wird zur Bezeichnung des Kohlenstoff atons in reduzierenden Zucker verwendet, der bisher
durch die Bezeichnungen "Heniaeetallohlenataff" und
"Carbony/lkahlenstoff1* geisennzeichmet wurde.
009850/2187
BAD ORIGINAL
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE:Verfahren zur Herstellung von Aninooxazolinen und AninooxazolInderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass ein reduzierender Zucker In einem Lösungsmittel mit (a) Cyananid oder (b) Cyanogen und Ammoniak ungesetzt wird, un ein Aninooxazolin herzustellen, wobei der reduzierende Zucker eine Hydroxylgruppe besitzt, die an Kohlenstoffaton sitzt, das sich neben den Eeniacetalkohl ens tof f aton des reduzierenden Zuckers befindet, und das Aninooxazolin aus der entstandenen Mischung isoliert wird,2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der reduzierende Zucker ein Monosaccharide ein Disaccharid und ein Polysaccharid sein kann.3. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, dass der reduzierende Zucker Glycolaldehyd, Glyceraldehyd, Erythrose, Ribose, Arabinose, Glucose, Fructose, Sorbose, Mannose, Galactose, Dihydroxyaceton, Erythrulose, Xylulose, Rihulose, Lactose, Maltose, MaltotrIose oder Manninotriose ist;h. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der reduzierende Zucker in Gegenwart von Wasser mit Cyananid oder Cyanogen und Anuoniak veruischt wird.BAD ORIGINAL5· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel Wasser ist,6, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel Methanol ist.7, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der reduzierende Zucker nit Cyananid ungesetzt wird und das molare Verhältnis von Cyananid zum reduzierenden Zucker mindestens etwa 1:1 beträgt,8, Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, dass der reduzierende Zucker nit Cyanogen und Ammoniak umgesetzt wird, wobei das molare Verhältnis des Cyanogens zum Zucker mindestens etwa 1:1 beträgt und das molare Verhältnis von Ammoniak zum reduzierenden Zucker mindestens etwa 1:1 beträgt.9, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einen Medium durchgeführt wird, das einen pH-Wert zwischen etwa pH6 und etwa pH12 besitzt.10, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem Medium durchgeführt wird, das einen pH-Wert zwischen etwa 8 und etwa 10 besitzt.11, Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, dass das molare Verhältnis zwischen etwa 1:1 und etwa 2:1 liegt.12, Vorfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das molare Verhältnis von Cyanogen zum roduziorondon Zucker zwLschen etwa 1:1 und etwa 10:1 liegt.- Z13BAD ühKäiNAL13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das nolare Verhältnis von Annoniak zun reduzierenden Zucker zwischen etwa 1:1 und etwa 3Ji liegt,14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Aninooxazolin nit einen elektrophilen Reagenz wie Cyanoacetylen, Methylpropiolat, einen Dinethylacetylendicarboxylat oder einen Halogenacrylonitril un-' gesetzt wird in Gegenwart eines Lösungsnittels für das Aninooxazolin und das elektrophile Reagenz.15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Aninooxazolin ungesetzt wird nit elektrophilen Reagenzien, wie 3-Diketone und/S-Ketoester.16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die /ß-Biketone und /3-Ketoester Methylacetoacetat, Äthylacetoacetat, Propylacetoacetat,oC-Äthylnethylacetoacetat, Äthylbenzoylacetat, Acetoacetaldehyd, Acetylaceton oder 3-Methyl-2,4~Pentandion sind.17. Verfahren nach Anspruch ±4, dadurchdass das Aninooxazolin zunächst isoliert wird,, bevar· es nit den elektrophilen Reageaz unbesetzt wird«18. Verfahren nach Ansprutcli 17, dadurch geliennizeichnetj dass das Aninooxazolin und das elektrotphile Reagenz in Gegenwart von Wasser zusannen ungesetzt werden.19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass das Gycloglycosid zu einem Glycosid hydrolysiert wird.008850/2187 BAD ORIGINAL20. Verfahren nach Anspruch Ik9 .dadurch gekennzeichnet, dass das Moi&re Verhältnis des elektropüiilen Reagens zun reduzierenden Zucker Mindestens etwa lsi beträgt«21. Verfahren nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet,, dass der reduzierende Zucker D-Arabinose und das Glycosid /3-Cytosinarabinosid ist.22. Verfahren zua Synthetisieren ¥on Cycloglycosiden,, dadurch gekennzeichnet j, dass (α) eia Aninooxazolin,, das einen Zuckerteil und einen Aninooxazolinringteil. besitzt", wobei der Suckerteil und der Aninooxazol'inringteil so. on zwei Punkten aiteinander verbunden sind;, dass sie .sich das Ileaiacetalkohlenstoffeton und das benachbarte Kohlenstoffatom des Zuckerteils teilen, nit (b) einen elektropliilen Reagens wie Cyanoacetylen, Methylpropiolät8. Dialkylacetylenclicarboxylat oder I2alogenacrylonitr.il und (c) einen für diese geeigneten Lösungsaittel ungesetzt wird, und das Cycloglycocid aus der Mischung isoliert wird.23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Mischung anfänglich Wasser enthält.24. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass das Cycloglycosid zu den entsprechenden Glycosid hydrolisiort wird.25. Verfahren zun Synthetisieren von Cycloglyeosiden, dadurch gekennzeichnet, dass (a) ein Aninooxazolin, das einen Zuckerteil und einen Auinooxazolinringteil besitzt, wobei der Zuckerteil und der Aninooxazolinringteil an- 45 -009850/2187zwei Punkten so niteiöonder verbunden sind, dass sie das Heniacetalliohlenstoffaton und das benachbarte Kohlenstoffatom der Zucker einheit !Miteinander teilen, nit (ja) einen elektrophilen Reagenz, wie ytf-Diketone und /3-Eetoester und (c) einen dafür geeigneten Lösungsmittel ungesetzt wird, und das Cycloglycosid aus der Mischung isoliert wird.26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass das elektrophile Reagenz Methylacetoacetat, Athylacetoacetat, Propylacetoacetat, (X—Äthylnethylacetoacetat, Äthylbenzoylacetat, Acetoacetaldejiyd, Acetylaceton oder 3-Methyl-2,4-Pentandion ist.27. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass die Mischung anfänglich Wasser enthält.28. Verfahren nach Anspruch 25» dadurch gekennzeichnet, dass das Cycloglycosid zu den entsprechenden Glycosid hydrolisiert wird.29. Aninooxazolin, gekennzeichnet (a) durch einen Zuckerteil, der ein Keniacetalkohlenstoffaton und ein benachbartes Kohlenstoffaton besitzt und durch (b) einen Aninooxazolinringteil, wobei das Heniacetalkohlenstoffaton und das benachbarte Kohlenstoffaton einen Teil des Aninooxazolinringteils bilden und nit einen Stickstof faton und einen Sauerstoffaton in Aninooxazolinringteil verbunden sind.009850/2187BAD OflJGJNAL
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0757056A1 (de) | 1995-08-03 | 1997-02-05 | PRO.BIO.SINT. S.r.l. | Verfahren zur Herstellung von 1-Beta-D-Arabinofuranosylcytosine |
JP2001517674A (ja) * | 1997-09-22 | 2001-10-09 | アヴェンティス・リサーチ・ウント・テクノロジーズ・ゲーエムベーハー・ウント・コー・カーゲー | ペントピラノシルヌクレオシド、その製造および使用 |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3920630A (en) * | 1970-09-24 | 1975-11-18 | Upjohn Co | 2,2{40 -Anhydro-ara-cytidine compounds and process of preparation |
US3894000A (en) * | 1971-01-27 | 1975-07-08 | Upjohn Co | Ara-cytidine derivatives and process of preparation |
US3998807A (en) * | 1972-03-03 | 1976-12-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Arabinofuranosyl cytosines and methods of making |
US3948883A (en) * | 1974-11-11 | 1976-04-06 | The Salk Institute For Biological Studies | Synthesis of purine nucleosides |
US3978042A (en) * | 1975-01-31 | 1976-08-31 | The Upjohn Company | Process for preparing cyclocytidine derivatives |
US4140850A (en) * | 1977-08-29 | 1979-02-20 | The Upjohn Company | 2,2'-Anhydrotriazine nucleosides and process for preparing the same |
US4732324A (en) * | 1984-12-19 | 1988-03-22 | Rolls-Royce Inc. | Variable flow area nozzle |
US5006661A (en) * | 1987-06-16 | 1991-04-09 | University Of Cincinnati | Selective stereospecific biologically active beta-lactams |
US4855419A (en) * | 1987-06-16 | 1989-08-08 | University Of Cincinnati | Application of 4-[1-oxoalkyl]-2,5-oxazolidinediones in selective stereospecific formation of biologically active α-lactams |
US5008384A (en) * | 1988-07-12 | 1991-04-16 | Pfizer Inc. | Process for the production of O.sup. 2,2'-anhydro-1-(β-D-arabinofuranosyl)thymine |
GB0517957D0 (en) * | 2005-09-03 | 2005-10-12 | Morvus Technology Ltd | Method of combating infection |
GB0526552D0 (en) | 2005-12-29 | 2006-02-08 | Morvus Technology Ltd | New use |
CN108424433B (zh) * | 2017-09-27 | 2021-04-23 | 上海兆维科技发展有限公司 | 一种α核苷合成方法 |
-
1969
- 1969-06-06 US US831201A patent/US3658788A/en not_active Expired - Lifetime
-
1970
- 1970-05-26 GB GB25198/70A patent/GB1299648A/en not_active Expired
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- 1970-06-05 FR FR7020873A patent/FR2050058A5/fr not_active Expired
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0757056A1 (de) | 1995-08-03 | 1997-02-05 | PRO.BIO.SINT. S.r.l. | Verfahren zur Herstellung von 1-Beta-D-Arabinofuranosylcytosine |
JP2001517674A (ja) * | 1997-09-22 | 2001-10-09 | アヴェンティス・リサーチ・ウント・テクノロジーズ・ゲーエムベーハー・ウント・コー・カーゲー | ペントピラノシルヌクレオシド、その製造および使用 |
JP2001517676A (ja) * | 1997-09-22 | 2001-10-09 | アヴェンティス・リサーチ・ウント・テクノロジーズ・ゲーエムベーハー・ウント・コー・カーゲー | 電子コンポーネントおよびペントピラノシルヌクレオシド接合体を製造するためのペントピラノシルヌクレオシドの使用 |
JP2001517675A (ja) * | 1997-09-22 | 2001-10-09 | アヴェンティス・リサーチ・ウント・テクノロジーズ・ゲーエムベーハー・ウント・コー・カーゲー | ペントピラノシルヌクレオシドの製造方法 |
JP4674964B2 (ja) * | 1997-09-22 | 2011-04-20 | ナノジェン・レコグノミクス・ゲーエムベーハー | ペントピラノシルヌクレオシド、その製造および使用 |
JP4674965B2 (ja) * | 1997-09-22 | 2011-04-20 | ナノジェン・レコグノミクス・ゲーエムベーハー | 電子コンポーネントおよびペントピラノシルヌクレオシド接合体を製造するためのペントピラノシルヌクレオシドの使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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GB1299648A (en) | 1972-12-13 |
BE751568A (fr) | 1970-11-16 |
US3658788A (en) | 1972-04-25 |
IL34609A0 (en) | 1970-07-19 |
FR2050058A5 (de) | 1971-03-26 |
NL7008185A (de) | 1970-12-08 |
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