DE2025466A1 - Neue Sekretinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
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-
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- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
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Description
"Neue Sekretihderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung"
Priorität: 26.Mai 1969, V.St.A., Nr. 827 962
Die Erfindung betrifft neue Sekretinderivate und deren Salze, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Das Sekretin des Schweins, ein Peptid mit 27 Aminosäureresten,
besitzt die Formel
His-Ser-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Glu-Leu-Ser- x
12 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Arg-Leu-Arg-Asp-Ser-Ala-Arg-Leu-Glu(NH2)-Ar?-
12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
Leu-Leu-Glu(NH2)-GIy-LeU-VaI-NH2
22 23 24 25 26 27
in. der die Aminosäureabkürzungen folgende Bedeutung haben:
L-Histidin (His), L-Asparaginsäure (Asp), L-Serin (Ser), Glycin
(GIy), L-Threonin (Thr), L-Phenylalanin (Phe), L-Glutaminsäure
009850/2162
(GIu), !.-Glutamin (GIu(NH2)), L-Leuein (Leu), L~Arginin (Ar,·*),
L-Alanin (AIa) und L-Valinamid (VaI-NH2).
Dieses Peptid wird enzymatisch angegriffen und besitzt aufgrund des Abbaus nur eine kurze Wirksamkeit*,
Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß Sekretinderiyate der allgemeinen
Formel (I)
R - Sekretin·
fc in der R eine Carbonsäure, eine Aminosäure oder ein Dipeptid ist,
eine etwa doppelt so lange Wirksamkeit wie Sekretin aufweisen.
R-Sekretin und dessen Salze lassen sich durch Herstellung Ton
Zwischenpeptiden verschiedener Kettenlänge unä deren Kombination
zu dem gewünschten E-8ekretin synthetisieren,,
Nach dem Verfahren der Erfindung läßt sich K-Sekretira so herstellen,
daß man vom L-Valinamid ausgeht und die restlichen Aminosäuren einzeln oder in Gruppen mit diesem au de« gewünschten S©kretinderivat
verknüpft ο Diese Umsetzungen werden so vorgenommen?
daß man bei der einzubauenden Aminosäure die Amisiogruppe schützt
und die Carboxylgruppe aktiviert, indem man goB« eine Bensyloxycarbonylschutzgruppe
einführt und die Säure in äen Mitrophenylester
überführt und anschließend vor der weiteren Kondensation die Aminoschutzgruppe des Psptids wieder abspalteto
Die erfindungsgemäßeii Sekretinderi^ate köanesi aMsfe gemäß der
Gleichung
- 3 - ' ■; 2Ό25Α66
R.-His-Ser-Asp-Gly
Thr-Phe-Thr-Ser-Glu-Leu-Ser-Arg-Leu-Arg-Asp-Ser-Ala-Arg-Leu-Glu(NH2)-Arg-Leu-Leu-Glu(NH2)-Gly-Leu-Val-NH2
R.-Sekretin
in der R. eine Carbonsäure, eine Air.inonäure oder ein Dipeptid ist/
hergestellt werden»
Geeignete Aminosäuren sind z.B. Glycin, Prolin, Valin oder
L-Q^-Aniinobuttersäure. Geeignete aliphatische Säuren besitzen bis
zn 12 C-Atome, 'nie tert.-Butyloxycarbonsäure, Essigsäure oder
Propionsäure. Geeignete Dipeptide sind z.B. L-Leu-Glyt
Xi-Leu-1-Pro oder L-Leu-L-Yal.
die Kondensation gemäß der vorgenannten Gleichung wird unter
^rwendung vorf SchutEgruppen durchgeführt.
Darüberhinaus läßt sich "bei Verwendung einer Säure diese Säure mit
dem Sekretin gemäß der Gleichung
Tt2 -COX + Sekretin ™>
R2 -GO-Sekretin
in der H2 ein niederer Alkylrest, z.B. eine Methyl--, Äthyl-r
■■Isopropyl- oder Hexylgruppe, ein Arylrests- s.B. eine Phenyl- oder
laphthylgruppe5 »sin substituierter Phenylrest, 2«B« eine o-Ghlor-
0098 SO/216 2
phenyl-, p-Äthylphenyl-, m-Trifluormethylphenyl~ oder m-Nitrophenylgruppe,
ein Aralkylrest, z.B, eine Benzyl- oder Phenetylgr.uppe,
ein niederer Alkoxyrest, z.B. eine Methyloxy-, Äthyloxy-, Butyloxy- oder Heptyloxygruppe, ein Aryloxyrest, z.B. eine Phenoxy-oder
Naphthyloxygruppe, ein substituierter Aryloxyrest oder ein Aralkyloxyrest, z.B. eine Benzyloxygruppe,. und X ein Rest zur
Erhöhung der Reaktivität der Carboxylgruppe ist, umsetzen. . ;
Beispiele für aktivi/ste Verbindungen sind gemischte Anhydride, z.B.
> ein Anhydriä einer Ac^inoeMur. und- der I.ovi.r^ure. ^e1
Säurechloride, Reaktionsprodukte mit Carbodiimide^ reaktive
N-Acy!verbindungen, O-Acylhydroxylaminderivate oder aktive Ester,
wie Alky!ester mit elektronenanziehenden, elektronegativen Substituenten,
Vinylester, Enolester, Phenylester, Thiophenylester,
litrophenylester, 294-Dinitrophenylesteri, Trichlorphenole st er
oder Nitrophenylthiolesterο Besonders bevorzugt wird die Verwendung
von Nitrophenylestern, da hierbei die Peptide in guter Ausbeute
ohne Nebenprodukte anfallen und sich leicht reini/ren lassen,
Bei dem Verfahren der Erfindung werden die Aminogruppen in herkösafilicher
'»Teirse durch öchutzgruppen, wie Benzyloxycarbonyl-,
!■!!•fcrobciigyloscyc^rbunyl-, MethoxyberiEyloxycarbonyl-, tert. -Butylivzi/öarbonyl-i,
Ph thai yl·=, ο-Kit ro phenyl sulfenyl- oder Tosylgruppen.
geschützt ο Zum F'ohuts der Carboxylgruppen kann°"man^ Methyl-,
Iy?^/l-9 Prepyl-j terto-Butyl-, Benzyl-, liitrobenzyl- oder Tri-LL-.-j-\uiyltenzy!gruppen
verwenden» Zum Schutz der Hydroxylgruppen ::,;:;=! saan sJ0 Benzyl=., tertc=Butyl- oder Tetrahydropyranylgruppen
und zuir. Schatz der* Guaiiiäingruppen kann man z,
oder p-Hitrobenzyloxycarbonylgruppen verwenden oder die
0985Ö/2 l62 . ß^p
Guanidirigruppe durch Protonisierung schützen. Eine vollständige
Zusammenstellung geeigneter Schutzgruppen für Amino-, Carboxyl- und Hydroxylgruppen beschreiben Bodanszky und Ondetti in "Peptide
Synthesis», Seite 21 bis 74.
Die Schutzgruppen werden durch bekannte Reaktionen, wie Reduktion mit Natrium in flüssigem Ammoniak, durch hydrierende Spaltung,
z.B. in Gegenwart eines Palladium/Holzkohle-Katalysators,
durch Behandlung mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie Brom-
oder Chlorwasserstoffsäure, in Gegenwart von Essigsäure,oder
durch Behandlung mit Trifluoressigsäure abgespalten.
Zur Herstellung des freien Amins wird nach der Behandlung mit einer Halogenwasserstoffsäure in Gegenwart von Essigsäure das
Hydrohalogenidsalz entweder mit einem Ionenaustauscherharz, wie
Amberlite IR4OO behandelt oder mit einem Amin, wie Triäthylamin,
neutralisiert.
Beispiele für Peptidsalze sind die Salze mit Chlor-,oder Bromwasserstoff
säure, Easigsaure oder Fluoressigsäuren, wie Trifluoresslcij.'luro,
oder Chloresuiftsauren, wie Dichloressigsäure.
Di(J Beispiele erläutern die Erfindung.
Be1»p1 el 1
tort ..-Bu K')QjxyIL-H^L'JH) i'>^ '■!°->f ^-~Jj-hiοtidyl-o-benzyl-L-aery 1-L-aspa-Thj'j!-f.l.j oy 1 -boη;·..,'
] oxy(;.-trbqii^y3 h;/drag 1-<1
H(Jf) rn^ di·!) ßeiichut;;tcjn Tüträpfjp-tidß tort.-Butyloxycnrbonyl-Ijhtutiij.;
l--o-b«-r,.v.' -~L-iüivy i "L-iuiparM^y L-^lycyl-bonayloxyofirbonyl-•
hy-.lrn:·,! i..· .vt-r-ii;:. r, :>
ν.Λ Tr. f iu(UM!invi;;;;:iure #e.lon t. Nach etwa
\[> Kifiutti; wird
<. c /;riitlU! Tt- i L der Tri i'luort;uHU»juiurt· untf»r ver~
009 850/2162
BAD
minderten! Druck bei Raumtemperatur abdestilliert und der Rücketand
mit 50 ml Äther aufgeschlämmt. Das Amin-Trifluoraeetat-Peptid
wird abzentrifugiert, mit Äther gewaschen und unter vermindertem
Druck über Matrirailiydroxld getrocknet. Man erhält so
830 mg des Peptids.
Eine Lösung aus 753 mg dieses Peptids in Form des frifluoracetats
in 6 ml Dimethylformamid wird dann mit 0,28 ml Triathylamin versetzt
und in einem Eisbad auf 50O -abgekühlt. Wach Zugabe von
355 mg tert.-Butyloxycarlsonylglycin-nitrophenylester läßt man die
Lösung auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 4 Stunden werden nochmals
15 mg (0,05 mMol) tert.-Biityloxycarbonylglycin-nitrophenylester
zugegeben. Nach insgesamt 5 Stunden wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck teilweise abdestilliert. Nach Zugabe von Äthylacetat
wird der pH-Wert mittels Essigsäure auf pH 6 eingestellt. Nach Abfiltrieren, Waschen nit Äthylacetat und Trocknen unter
Vermindertem Druck erhält nan das geschützte Pentapeptid«,
Beispiel 2
Qly-Hi3-Ser·^A3p-σly-Thr-Phe-Tbr-Ser-Glu-L·eu-Ser■-Arg-·Le^'-Arg^°Asp-
Eine Lösung aus 330 «ig tert.-ButyloxyoarbonylglycyX-L-histidjl
o-benzyl-L-seryl-L-asparagy/lglycyl-benzyloxycarbonjlhydrasid
in 20 ml Methanol, 10 ml Wasser und 10 ml^Asigsilure wird mit
100 mg Palladium/Holzkohla-Katslyiator (10
Suspension;, wird unter Wasaerstoffatmoaphas1© 5
NaOh Abfiltrieren des Katalysators wird das Flltrat a»ter
dortem Druck eingeengt^ der RUoketmid mit absolutem Alkohol
hundolt und wiederum'unter vermindertem Druck eingeengt
Vorgang wird3 mal wiederholt. Uach anschließendem Aufschlämmen
des Rückstandes mit Äthylacetat, Abfiltrieren, Waschen und Trocknen unter vermindertem Druck erhält man 213 mg tert.-Butyloxycarbonylglycyl-L-histidyl-L-seryl-L-asparagylglycylhydrazid.
Dann werden 0,03 ml konzentrierte Salzsäure zu einer Lösung aus
32 mg des geschützten Pentapeptidhydrazids in 0,5 ml Dimethylformamid
gegeben und in einem Trockeneis-Acetonbad 5 Minuten auf
-150C abgekühlt. Dann werden 0,05 ml einer wässrigen, 14 $igen
Natriumnitritlösung zugegeben und nach 5 Minuten wird die Flüssigkeit auf -250C abgekühlt. Hach Zugabe von 0,042 ml H-Äthylpiperidin
und anschließend von 56 mg des freien Tricosapeptids
Tiir-Phe-Thr-Ser-Glu-Leu-Ser-Arg-Leu-Arg-Asp-Ser-Ala-Arg-Leu-Glu(KH2)-Arg-Leu-Leu-Glu(NH2)-Gly-Leu-Val-NH2
wird mit 0,7 ml Dimethylformamid gewaschen. Das Reaktiunsgemisch wird 24 Stunden
auf 5°C gehalten, dann wird nochmals die Hälfte der ursprünglichen
Meii£,e an Fcntapeptidazid zugegeben. Each insgesamt 48
Stränden wird daw Reaktionsgeniisch unter vermindertem Druck zur
Trockne eingedampft.
Psr Rückstand wird in 5 ml kalter Trifluoressigaäure gelöst und
.ns eh 15 minüti gern Stehen bei Raumtemperatur-wird'der Hauptanteil
der Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert
wild zur vollständigen Ausfällung nociunala i'ith-er cugesetct- Kach
Reinigunfr mittels Ionenaustauschchromatcgraphie an Carboxymethyl
cellulose erhält man 25 mg des Peptid-trifluoracetats.
t<sr t«-Bu ty loxy car'oony l»It~leucy 1-gly c y 1 -L-M @
des geachütssten Pentapeptlcls a"s Isispisl 1 werden in 5 ml.
003850/2162 ■
Trifluoressigsäure gelöst. Nach 15 minütigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Hauptmenge der Trifluoressi^säure unter vermindertem
Druck abdestilliert und der Rückstand mit Äther aufgenommene
Anschließend wird abfiltriert und unter vermindertem Druck über Kaliumhydroxid getrocknet. Das erhaltene Trifluoracetat wird
in 5 ml Dimethylformamid gelöst und in Gegenwart von 0,28 ml Triäthylamin mit 450 mg tert .-Butyloxycarbonyl-L-leucln-p-nitrophenyle3ter
umgesetzt. Nach 15 stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird 'das Lösungsmittel teilweise unter vermindertem Druck abdestilliert.
Man erhält nach Ausfällen mit Äthylacetat 600 mg des
gewünschten Produkts.
Beispiel 4 . ■".·-..-
Leu-G Iy-IIi s-Ser-A sp-Oly-Thr-Phe-Thr- Ser-Glu-Leu-Ser-Arc-Leu-Arg-Asp-Ser-Ala-Arg-Leu-Glu(IJH 2 )-Arg-Leu-Leu-Glu (IJH 2 )-GIy-LoU-VaI-HH 2
350 mg des geschützten Hexapeptids aus Beispiel 3 werden mit Palladium/Holzkohle
hydriert und nach Umwandlung in das Azid mit mg des in Beispiel 2 beschriebenen freien Tricosapeptidamids umgesetzt.
Wach Abspalten der Scimtzgruppen erhält man mittels
lonenaustauschchroraatographie 25 ffig lionacosapeptidamid.
Propionyl-His"Ser°ÄBp-01y-°Thr-Phe-Thr-Ser-Clu-Leu-Ser-Arg-Leu-
Arg-Asp-Ser-Ala-Arg-Leu-Olu(NH2)-Arg-Leu-Leu-Glu(MH2)-Gly-Leu-VaI-NH 2
335 mg des freien Heptacosapeptidamid (Sekretin)-acetats werden
in 3 ml Dimethylformamid gelöst und mit 50 mg Propionsäur©=p=>nit·=
iM'geseist bis fixe XJinJiydrinfgalcfion negativ #isto
Nach Ausfällung mit Äthylacetat erhält man 330 mg des gewünschten Produkts.
Patentansprüche
00985Ü/216 2
Claims (6)
- P__a_t_ e η t a η s _p_ riiche/ 11,j Sekretinderivate der allgemeinen FormelR - Sekretinin der R ein Aminosäure-, ein Carbcmsäure-oder ein Dipepiidrest ist. .
- 2. Sekretinderivate der allgemeinen FormelR2 - CO-Sekretin\ in der Rp ein niederer Alkyl-, ein Aryl-, substituierter Phenyl-, Aralkyl-, niederer Alkoxy-, ein Aryloxy- oder Aralkyloxyrest ist.
- 3. Sekretinderivate nach. Anspruch !,dadurch g e k e η η zeichne t , daß die Aminosäure Glycin, Prolin, Valin oder L-er-aminobutt er säure ist.
- 4. Sekretinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß der Lipeptidrest ein L-Leu-Gly-, L-Leu-L-Pro-oder L-Leu-L-Yal-Rest ist.
- * 5· Verfahren zur Herstellung von Sekretinderivaten nach Anspruch 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die N-end-ständige Aminosäure des Sekretins oder eines im Verlauf der Sekretinsynthese auftretenden entsprechenden Zwischenpeptids, mit der C-endständigen Hydroxylgruppe der Aminosäure, der C-endständigen funktioneilen Gruppe des Dipeptids5oder mit einer Carbonsäure, kondensiert.
- 6. Verfahren zur Herstellung von Sskretinderivaten nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man0 0 98 50/2 1622025A66das Sekri-tin oder ein im Verlauf der Sekretinsynthese auftretenduo eni sprechendem Peptid ir.it einer Carbonsäure der all gene in en Formelin der H„ die vorgenannte Bedeutung hat, oder mit einem funktioneilen Derivat diener Säure, umsetzt.5"ϊ ff? ^- €"■; -Γ-1BAD ORIGINAL
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|---|---|---|---|---|
| US3417072A (en) * | 1966-05-18 | 1968-12-17 | Squibb & Sons Inc | Intermediates in the synthesis of secretin |
-
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- 1970-05-25 JP JP45045142A patent/JPS4911235B1/ja active Pending
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- 1970-05-26 FR FR7019201A patent/FR2051559B1/fr not_active Expired
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