DE2020619B2

DE2020619B2 - Verfahren zur Herstellung einer für die unmittelbare Komprimierung von Tablettensubstanzen geeigneten Trägersubstanz

Info

Publication number: DE2020619B2
Application number: DE2020619A
Authority: DE
Inventors: Charles B. Short Hills N.J. Broeg; Anthony Irvington Monti; John P. Hicksville Troy
Original assignee: Sucrest Corp New York Ny (vsta)
Current assignee: Sucrest Corp New York Ny (vsta)
Priority date: 1969-04-29
Filing date: 1970-04-28
Publication date: 1978-11-16
Also published as: DE2020619A1; GB1311348A; NL7006185A; FR2042386A1; US3639169A; FR2042386B1; CA935761A; IT961361B; JPS5118488B1; NL149229B

Description

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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer für das unmittelbare Komprimieren von Tablettensubstanzen geeigneten Mehrkomponententräger.

Es gibt zwei allgemeine Verfahren zur Herstellung von Tabletten, nämlich das Komprimieren von trockenem, aus Einzelteilen bestehendem Material mit anschließendem Zerreiben sowie das Verformen eines feuchten Materials, wobei die erste Methode bei weitem am meisten angewandt wird. Die Komprimierungstechnik kann weiter eingeteilt werden in drei Hauptgruppen, nämlich das unmittelbare Komprimieren, das feuchte Granulieren und das trockene Granulieren. Am zweckmäßigsten ist die Technik des unmittelbaren Komprimieren, da bei ihr die wenigsten Verfahrensstufen anfallen und da in den Fällen, in denen Tabletten mit empfindlichen oder instabilen aktiven Bestandteilen, wie beispielsweise bestimmten Pharmaka, hergestellt wurden, der Einfluß von Wasser oder anderer Einflüsse, die die Stabilität der aktiven Substanz beeinträchtigen, auf ein Minimum herabgedrückt werden. Leider ist die Technik der unmittelbaren Komprimierung nur von begrenzter Anwendungsfähigkeit.

Einmal besitzen die meisten aktiven Materialien nur schlechte Komprimierungseigenschaften und eignen sich daher für diese Technik nicht. Außerdem sind viele aktive Substanzen in derart geringen Mengen je Einheit anwesend, daß das unmittelbare Komprimieren der aktiven Substanz alleine unpraktisch, wenn nicht gar unmöglich ist. Demzufolge muß die aktive Substanz mit einem für das unmittelbare Komprimieren geeigneten Träger, d. h. einer inerten Substanz, nie mit der aktiven Substanz verträglich ist und eine gute Komprimierbarkeit besitzt, vermischt werden. Außerdem muß die zum unmittelbaren Komprimieren geeignete Trägersubstanz eine gute Fließfähigkeit und Stabilität unter normalen Umgebungsbedingungen aufweisen und darf die Zerfallzeit der Tablette nicht ungünstig beeinflussen; sie muß ferner für die Herstellung guter Tablettenoberflächen geeignet und billig sein.

Bisher wurde jedoch noch kein Material gefunden, das sämtliche dieser Kriterien erfüllt Beispielsweise besitzt von den am weitesten verbreiteten Komprimierungshilfsmitteln die sprühgetrocknete Lactose eine nur geringe Stabilität und verfärbt sich beim Aufbewahren, Dicalciumphosphat führt zu Tabletten mit geringer Festigkeit, und mikrokristalline Cellulose ist teuer.

Außer aktiver Substanz und für das Komprimieren geeigneter Trägersubstanz enthält eine Tablettenformulierung normalerweise Zusatzstoffe, wie beispielsweise Verdünnungsmittel, Gleitmittel, Aroma- und Farbstoffe sowie Zerfallhilfsmittel u. dgl. Wenn die Tableltenformulierung eine große Komponentenzahl umfaßt, ist die Technik der unmittelbaren Komprimierung sogar noch weniger gut anwendbar, da es schwierig ist, ein gleichmäßiges Vermischen der verschiedenen Komponenten beim trockenen Vermischen sicherzustellen. Demzufolge erwies sich die Vorgranulationstechnik, normalerweise als feuchte Granulation, als ein wichtiger Ausweg. Die meisten Tabletten werden durch feuchte oder trockene Granulierung hergestellt, wobei die Komponenten einschließlich des aktiven Materials trocken oder unter Zugabe von Wasser miteinander vermischt und komprimiert werden und das komprimierte Gemisch zu Teilchen granuliert wird, die anschließend zu einer Tablette verpreßt werden. Obwohl diese Verfahren sehr kompliziert, apparativ aufwendig und zeitraubend sind, hat in der langen Geschichte der Tablettenherstellung niemand daran gedacht, einen Mehrkomponenten-Trägerstoff zum unmittelbaren Komprimieren herzustellen, der dem Tablettenhersteller zur Verfugung gestellt werden kann. So werden zwar in der Literaturstelle »Die Tablette« von W. A. Ritschel, Aulendorf 1966, Seiten 192-194 und Seiten 216/217 die obenerwähnten Schwierigkeiten deutlich angesprochen, wobei man zu dem Schluß kommt, daß Granulate sämtliche Erfordernisse für das direkte Komprimieren erfüllen würden. Trotzdem hat man solche Granulate stets nur zusammen mit der aktiven Substanz hergestellt und nicht als »leere« Granulate für das direkte Komprimieren mit einer Vielzahl verschiedener aktiver Substanzen. Um so überraschender ist die plötzliche Bereitstellung eines vielseitig verwendbaren Trägers für das unmittelbare Komprimieren.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer für die unmittelbare Komprimierung von Tablettensubstanzen geeigneten Trägersubstanz, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein von aktivem Material freies Gemisch aus mehreren Tablettenbestandteilen, von denen mindestens einer ein Preßhilfsmittel ist, das ein Polyäthylenglycol mit einem Molekulargewicht von etwa 2000 bis etwa 10000, Glycerinmonostearat, Sorbit, Lactose, Mannit, mikroknstalline Cellulose, ein Pulvergummi, ein Protein, Stärke, ein hydrolisiertes Polysaccharidderivat, ein freifließendes, feinteiliges, im allgemeinen kugelförmiges,

festes Agglomerat von Zuckerteilchen in einer Matrix aus nichtkristallinem Zucker oder eine freifließende, feinteilige Zusammensetzung aus einem inerten, eßbaren Verdünnungsmittel ist, das in einer Matrix aus einem hydrophilen, hydratisierbaren Polymerisat dispergiert ist, herstellt, daß man das Gemisch zu einer festen, nichtbröckelnden Tafel verformt, wobei mindestens etwa 75% des Gemisches zu der Tafel verformt werden, und die Tafel zu Teilchen aufbricht, wobei weniger als etwa 40% der Tafel in Staub umgewandelt werden.

Nach dem Aufbrechen der Tafel zu Teilchen gewünschter Größe können diese Teilchen gewünschtenfalls auch gesiebt werden.

Mindestens eine der Komponenten, die in das Verfahren der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, muß ein verpreßbares Material sein. Das heißt, mindestens ein Stoff muß die Fähigkeit zur Bildung einer zusammenhängenden Folie besitzen, die beim Hantieren nicht zerfallt Das Material muß hinreichend verpreßbar sein und wird in solchen Mengen verwendet, daß mindestens etwa 75% und vorzugsweise mindestens etwa 85% des Gemisches zu einer verpreßten Tafel umgewandelt wird und das weniger als etwa 40 Gewichtsprozent des gepreßten Gemisches und vorzugsweise weniger als etwa 20 Gewichtsprozent des verpreßten Gemisches beim Granulieren Staub bildet Unter dem Ausdruck Staub sind Teilchen zu verstehen, deren größte Dimension unter etwa 0,044 mm liegt

Geeignete verpreßbare Materialien, im folgenden Pießhilfsmittel genannt, sind solche, die nach Vermischen mit anderen Komponenten ein Verpressen zu einem homogenen, vermahlbaren Produkt erlauben, das nach dem Vermählen zu einem aus Teilchen bestehenden Produkt komprimierbar ist Beispiele für derartige Preßhilfsmittel sind hochmolekulare Äthylenoxide, d. h. Polyäthylenglykole mit Molekulargewichten im Bereich von etwa 2000 bis etwa 10 000, wie beispielsweise die »Carbowaxe«, insbesondere Carbowax 6000, sowie Glycerinmonostearat, Sorbit, Lactose, Mannit, mikrokristalline Cellulose, Fettsäuren, wie beispielsweise Palmitinsäure, Pulvergummis, wie die aus den USA-Patentschriften 29 63 373 und 30 42 668 bekannten, Proteine, Stärke und hydrolysierte Polysaccharidderivate, wie beispielsweise hydrolysierte Getreidestärke und Dextrin, sowie bestimmte Zuckeragglomerate.

Ein geeignetes Zuckeragglomerat enthält im allgemeinen kugelförmige, feste, poröse Agglomerate aus Zuckerteilchen in einem Bindemittel oder einer Matrix eines nichtkristallinenen Zuckers. Diese Agglomerate sind trockene (Feuchtigkeitsgehalt von etwa 0,1 bis etwa 3%), freifließende Teilchen mit einer Teilchengröße innerhalb des Bereiches von etwa 0,044 bis etwa 1,68 mm und werden dadurch erhalten, daß man

1. einen verteilten festen Zucker mit einer wäßrigen Lösung eines Bindemittels besprüht,

2. das erhaltene Gemisch mit hinreichend hoher Intensität rührt, so daß Zucker und Bindemittel gleichmäßig miteinander vermischt und Agglomerate einer gewünschten Größe gebildet werden,

3. die Agglomerate einer Art Schneeballherstellungsverfahren unterwirft, um ihnen im wesentliehen kugelförmige Gestalt zu verleihen und sie zu verfestigen oder zu verdichten,

4. die Agglomerate trocknet und

5. gewünschtenfalls Agglomerate mit Über- und Untergröße abtrennt

Der teilchenformige Zucker kann ein Mono-, Dioder Trisaccharid sein, wie beispielsweise Arabinose, Xylose, Hibose, Fructose, Mannose, Galactose, Glucose, Saccharose, Maltose, Lactose u. dgl., wobei auch Gemische von zwei oder mehreren derartiger Zucker verwendet werden können und Saccharose bevorzugt ist Der teilchenformige Zucker kann künstlich hergestellt sein oder aus einem raffinierten Naturprodukt wie beispielsweise den Festbestandteilen von Maissirup, Melasse, Honig, Ahornsirup u. dgl., bestehen. Die Teilchengröße des Zuckers ist nicht von sehr ausschlaggebender Bedeutung, solange sie klein genug ist, um die Bildung von Agglomeraten der gewünschten Größe zu erlauben. Für die meisten Zwecke genügt gewöhnlicher, sechsmal gepuderter Zucker, von dem der Hauptanteil (95 bis 99%) durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,074 mm hindurchgeht Wenn das Agglomerat dazu verwendet werden soll, eine kaubare Tablette herzustellen, muß der teilchenformige feste Zucker jedoch feiner zerteilt sein, um eine Griesigkeit zu vermeiden. Zu diesem Zweck darf der Zucker praktisch keine Teilchen, d. h. nicht mehr als etwa 1 % der Teilchen enthalten, die größer als etwa 40 μ sind, wobei mindestens 50% der Teilchen unter etwa 25 μ groß sein müssen. Bevorzugt werden Zucker mit einer mittleren Teilchengröße von etwa 15 μ.

Die zweite Komponente, die zur Bildung der Agglomerate verwendet wird, ist eine wäßrige Lösung oder Dispersion einer Polyhydroxylverbindung als Bindemittel. Beispiele für derartige Polyhydroxyverbindungen sind Propylenglykol, Glyzerin, Erytrit, Arabit, Xylit, Adonit, Mannit, Dulcit, Sorbit, Zucker, wie Arabinose, Xylose, Ribose, Glucose, Mannose, Lävulose, Fructose, Saccharose, Maltose und Lactose, Dextrin u. dgl., wobei Polyole der Formel

HOCH₂(CHOH)_xCH₂OH

wobei χ eine Ganzzahl von 1 bis 4 bedeutet, und die Zucker bevorzugt sind. Das wäßrige Bindemittel kann eine Lösung oder Dispersion einer reinen Verbindung sein oder zwei oder mehr Polyhydroxylbindemittel enthalten. Das wäßrige Medium kann auf künstlichem Wege hergestellt oder ein Naturprodukt, wie beispielsweise Maissirup, Melasse, Honig, Ahornsirup u. dgl. sein. Bevorzugt ist Invertzuckersirup.

Die Konzentration an Bindemittel in dem wäßrigen Medium ist nicht von ausschlaggebender Bedeutung, vorausgesetzt, daß sie nicht so hoch ist, daß Auskristallisieren erfolgt oder so hochviskose Lösungen erhalten werden, daß ein Versprühen und ein inniges Vermischen sowie eine gleichmäßige Verteilung von Bindemittel und Feststoffen unmöglich gemacht werden. Die Konzentration hängt von der Löslichkeit des Bindemittels ab. Beispielsweise kann Glucose normalerweise nicht in größeren Mengen als etwa 48% verwendet werden, während Propylenglykol, Glyzerin, Mannit und Sorbit in Mengen bis etwa 80% anwesend sein können. Wenn Invertzucker als Bindemittel verwendet wird, arbeitet man mit Konzentrationen von etwa 50 bis etwa 80%, wobei Konzentrationen von etwa 70 bis etwa 74% bevorzugt werden. Die Menge an Wasser in dem wäßrigen Medium muß so mit dem erwünschten Verhältnis zwischen Bindemittel und Zucker in Einklang gebracht werden, daß eine Agglomerierung erfolgt. So muß die Wassermenge

hinreichend gering sein, daß keine Paste gebildet wird, und andererseits hinreichend groß sein, daß die Anwesenheit von Pulver oder nichtagglomeriertem Zukker möglichst verhindert wird. Im allgemeinen wurde gefunden, daß das Gemisch aus Zucker und wäßrigem Bindemittel etwa 2 bis etwa 6 % Wasser enthalten muß, wobei ein Wassergehalt von etwa 4% bevorzugt ist

Die Anfangsberührung zwischen Feststoffen und Flüssigkeit wird dadurch herbeigeführt, daß man das wäßrige Medium auf die trockenen Feststoffe in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 30 Teilen Bindemittel je 100 Teile Feststoffe aufsprüht.

Das Vermischen wird normaleiweise etwa bei Raumtemperatur (18 bis 24°C) durchgeführt. Es können höhere und niedrigere Temperaturen, falls gewünscht, angewandt werden, vorausgesetzt, daß die Eigenschaften des wäßrigen Mediums und des erzeugten Agglomerat dadurch nicht beeinträchtigt werden. Im einzelnen kann die Temperatur des wäßrigen Mediums so weit variiert werden, daß eine für das Versprühen erwünschte Viskosität erzielt wird. Wenn jedoch die Temperatur zu niedrig, beispielsweise unter etwa 10°C liegt, ist das wäßrige Medium gewöhnlich zu viskos, als daß es leicht versprüht werdein könnte. Falls die Temperatur andererseits zu hoch ist, beispielsweise über 300⁰C liegt, kann das Wasser zu schnell verdampfen, als daß man eine ausreichende Steuerung der Eigenschaften der Bindemittellösung erzielen könnte. Außerdem führt die Anwendung höherer Temperaturen während des Verfahrens zu einem ver- jo färbten Produkt und kann darüber hinaus eine Auflösung des Trockenbestandteiles hervorrufen und auf diese Weise Teilchengröße und Qualität ungünstig beeinflussen.

Gleichzeitig mit dem Sprühen wird das Gemisch gerührt, um ein gründliches und gleichmäßiges Vermischen von Zucker und Bindemitte) zu erzielen und die Agglomerierung hervorzurufen. Ein Hochintensivmischen, wie es mit einem Patterson-Kelley- oder einem Lodige-Mischer erzielt werden kann, ist hierfür von wesentlicher Bedeutung.

Das Rühren wird fortgesetzt, bis sich Agglomerate der gewünschten Größe gebildet haben. Normalerweise führt man das Agglomerierenlassen so lange durch, bis Agglomerate mit einer Teilchengröße von über etwa 0,044 mm gebildet sind, und es wird beendet, bevor bedeutende Mengen an Agglomeraten eine Größe von über etwa 1,68 mm besitzen. Die Größe der Agglomerate wird auch durch das Verhältnis zwischen wäßrigem Bindemittel und teilchenförmigen! Zucker bestimmt, wobei größere Agglomerate gebi Idet werden, wenn ein größerer Anteil an flüssigem Medium vorhanden ist.

Die Agglomerate besitzen typischerweise eine Größenverteilung in engen Grenzen. Das heißt, daß ein großer Prozentsatz, normalerweise 80% oder darüber, der Agglomerate in den Bereich weniger benachbarter Siebgrößen fallen. Beispielsweise werden bei der Herstellung von Agglomeraten, die in einem Größenbereich von zwischen 0,84 und 0,177 mm liegen, mindestens 80% und in Einzelfällen mindestens 90% des agglomerierten Produktes innerhalb dieses Bereiches erhalten.

Gleichzeitig mit dem und bzw. oder anschlieflend an das Agglomerieren werden die Agglomerate einer Art Schneeballherstellungsverfahren unterworfen, d. h. einer Taumel- und Rollbehandlung unterzogen, um ihnen eine annähernd kugelförmige Form zu verleihen. Außerdem werden die Agglomerate verfestigt oder verdichtet, wodurch die Massendichte auf etwa 50 bis 100% über die Dichte des trockenen, teilchenförmigen Zuckers erhöht wird und normalerweise in dem Bereich von etwa 0,5 bis 0,84 g/cm³ liegt

Schließlich und eiforderiichenfalls werden die Agglomerate bis auf einen Feuchtigkeitsgehalt von unter etwa 3% und vorzugsweise unter etwa 1,5% getrocknet Wenngleich ein vollständiges Trocknen theoretisch möglich ist, beträgt det Feuchtigkeitsgehalt des Produktes gewöhnlich mindestens etwa 0,1 bis 0,2%. Die Temperatur, bei der getrocknet wird, ist nicht in allen Fällen von ausschlaggebender Bedeutung, normalerweise darf jedoch die Temperatur der Agglomerate etwa 6O⁰C nicht übersteigen. Um ein derartiges Trocknen zu erzielen, wird das Produkt vorzugsweise bei einer Temperatur nicht über 88⁰C mit heißer Luft in Berührung gebracht Ein bevorzugtes Trocknungsverfahren besteht in der Verwendung eines Fließbetttrockners. Auf diese Weise werden sehr feine Teilchen, d. h. Staub, von dem Produkt abgetrennt.

Gewünschtenfalls kann das getrocknete Produkt gesiebt werden, um Teilchen mit Über- und Untergröße zu entfernen. Übergroße Teilchen werden verworfen oder können zu Teilchen kleinerer Größe zerkleinert werden. Teilchen mit Untergröße können zurückgeführt werden.

Eine zweite Klasse von Preßhilfsmitteln umfaßt Produkte, die aus einer trockenen (Feuchtigkeitsgehalt weniger als etwa 4%), freifließenden, teilchenförmigen Masse bestehen, die in einer Matrix aus einem hydrophilen, hydratisierbaren, hochpolymeren Stoff, wie beispielsweise einem der Produkte gemäß den USA-Patentschriften 29 63 373 und 3042 668, ein inertes, eßbares Verdünnungsmittel dispergiert enthalten.

Das Verdünnungsmittel kann ein beliebiges, normalerweise festes Material sein, d. h. ein Material, das unter Normalbedingungen von Druck und Temperatur fest ist, vorausgesetzt, daß es inert, eßbar und in die Tablette, die aus dem für eine unmittelbare Komprimierung geeigneten Träger hergestellt wird, einarbeitbar ist. Es kann also entweder in Wasser löslich oder unlöslich sein. Wenn es unlöslich ist, muß es sich jedoch auf eine Größe zerkleinern lassen, die sich für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens eignet d. h. eine Größe unter etwa 74 und vorzugsweise unter etwa 10 μ.

Bevorzugte Verdünnungsmittel sind in der Regel beispielsweise Saccharinstoffe, d. h. ein Mono- oder Disaccharid, wie beispielsweise Glucose, Mannose, Galactose, Fructose, Arabinose, Xylose, Saccharose, Maltose und Lactose, sowie bestimmte Polyole der Formel

HOCH₂(CHOHkCH₂OH

worin χ eine Ganzzahl von 1 bis 4 bedeutet, wie beispielsweise Glyzerin, Erythrit, Arabit, Xylit, Adonit, Mannit, Dulcit und Sorbit. Außerdem können bestimmte Salze verwendet werden, wie beispielsweise Natriumchlorid, Natriumeitrat Calciumcarbonat, Calciumsulfat und Tricalciumphosphat. Das Verdünnungsmittel kann eine oder das Gemisch von zwei oder mehreren der genannten Substanzen sein. Falls das Verdünnungsmittel ein Zucker ist, kann er künstlich hergestellt oder natürlichen Ursprungs sein und der Mischstufe in Form einer Lösung oder eines Sirups, wie beispielsweise Melasse, Affinierungssirup, invertzuckersirup u. dgl., zugesetzt werden.

Beispiele für das hydratisierbare Polymerisat sind hydrophile Polysaccharide, Hydrocolloide oder proteinartige Materialien, die sich beim Vermischen mit Wasser hydratisieren lassen, wenngleich sie selbst nicht in Wasser löslich sind, und die in praktisch vollständig hydratisiertem Zustand ein klares wäßriges Sol aus gequollenem Polymerisat und Wasser bilden. Beispiele für diese hochmolekularen Polymerisate sind Stärke, Agar, Robiniensamengummi, Carragen, Dextrin, Getreidemehl u. dgl.

Das Polymerisat, das Verdünnungsmittel und das Wasser werden in beliebiger zweckmäßiger Weise und in derartigen Anteilen miteinander vermischt, daß ein praktisch klarflüssiges Gemisch aus einer wäßrigen Lösung oder Dispersion des Verdünnungsmittels, die über das gequollene hydratisierte Polymerisat verteilt ist, erhalten wird. Die genauen Bedingungen und Mengenverhältnisse variieren in weiten Grenzen je nach dem verwendeten Polymerisat und der Menge und Art des verwendeten Zusatzmittels. Die Menge an Wasser, die erforderlich ist, um das polyphile Polymerisat zu hydratisieren, ist entweder bekannt oder läßt sich leicht durch einfache Versuche bestimmen, indem man Wasser in bekannten Mengen zu einer bekannten Menge trockenen Polymerisats hinzugibt, bis ein klares Sol erhalten wird. Im allgemeinen sind mindestens etwa acht Teile Wasser je Teilstärke oder Dextrin erforderlich sowie mindestens etwa 25 Teile Wasser je Teil Robiniensamengummi und mindestens etwa 33 Teile Wasser je Teil Agar oder Carragen. Die genannten Wassermengen führen zu einem Produkt von optimalen Eigenschaften, geringere Mengen Wasser, beispielsweise bis hinab zu 50% der genannten Mengen, können jedoch ebenfalls verwendet werden.

Wenn das Verdünnungsmittel in Wasser unlöslich ist, ist kein weiteres Wasser erforderlich. Wenn jedoch das Verdünnungsmittel wasserlöslich ist, muß hinreichend viel zusätzliches Wasser zugesetzt werden, um das Zusatzmittel zu lösen. Wenn beispielsweise Saccharose einer klaren, vollständig hydratisierten Stärke zugesetzt wird, wird das erhaltene Gemisch stärker flüssig, da die Saccharose eine größere Affinität zu Wasser als die Stärke besitzt und auf diese Weise einen Teil des Hydratisierungswassers entfernt Wenn jedoch zusätzlich mindestens 0,5 Teile Wasser je Teil Saccharose zugesetzt werden, um das Auflösen der Saccharose zu gewährleisten, bleibt die Stärke vollständig hydratisiert und die Saccharose in Lösung. Wenngleich gewünschtenfalls größere Mengen Wasser verwendet werden können, ist dies jedoch unnötig und im Grunde nachteilig, da dadurch der Wärmeaufwand zum Trocknen erhöht wird und die Anwendung bestimmter Trocknungsverfahren, wie beispielsweise das Trommeltrocknen, wozu eine verhältnismäßig viskose Flüssigkeit erforderlich ist, ausgeschlossen werden könnte.

Das Verhältnis von wasserlöslichem Zusatzmittel zu hydratisierbarem Polymerisat kann in weiten Grenzen variieren und hängt von den im einzelnen verwendeten Materialien und den in dem erzeugten für das unmittelbare Komprimieren geeigneten Trägerstoff erwünschten Eigenschaften ab. Im allgemeinen sind jedoch Mengenverhältnisse von etwa 0,25 bis etwa 250 Teilen Zusatzmittel je Teil Polymerisat, vorzugsweise von etwa 2 bis etwa 50 Teilen Zusatzmittel je Teil Polymerisat, zweckmäßig. Verhältnisse von etwa 20 bis etwa 30 Teilen Zusatzmittel je Teil Polymerisat sind am meisten bevorzugt

Das Trocknen der erhaltenen Dispersion kann auf verschiedene Art erfolgen, beispielsweise durch Sprühtrocknen, Trocknen auf einem Fließband, Trocknen auf Horden sowie Trommeltrocknen u. dgl. In einer bevorzugten Durchführungsform wird die Dispersion dadurch getrocknet, daß man sie auf einer beheizten Fläche absitzen läßt, um sie einzudampfen und in einen trockenen, warmen, plastischen Film zu überführen, wonach man den Film von der beheizten

ίο Fläche abzieht und ihn unter gleichzeitigem Kühlen schwächt, um ihn aus seinem plastischen Zustand in einen spröden oder zerbrechlichen Zustand zu überführen. Nachdem der Film auf diese Weise gekühlt wurde, wird er zerstückelt und auf eine bestimmte Teilchengröße vermählen, wonach das beim Vermählen erhaltene Produkt verwendet wird.

Eine bevorzugte Art und Weise, das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung durchzuführen, besteht darin, daß man einen erhitzten Trommeltrockner und eine gekühlte rotierende Abnahmehaspel, die in geringer Entfernung von dem Trommeltrockner angeordnet ist und von der aus ein Kühlluftstrom ausgeht, verwendet.
Bei einem derartigen Verfahren wird die Dispersion aus der wäßrigen Lösung eines Saccharinmaterials und dem hochmolekularen Polymerisat hergestellt und anschließend in den Spalt zwischen einem Paar mit Dampf beheizter, in entgegengesetzter Richtung rotierender Trommeln mit einer Geschwindigkeit eingeführt, daß eine rasche Verdampfung des Wassers erfolgt, jedoch ohne daß das erhaltene entwässerte Produkt, das nicht mehr als 4% Feuchtigkeit enthält und auf der Oberfläche der Trommeln einen verhältnismäßig dicken plastischen Film bildet, eine Temperatur annimmt, bei der eine Zersetzung eintreten würde. So darf die Temperatur des entwässerten Materials nicht etwa 177^CC übersteigen, so daß die Betriebsbedingungen der Trommeln entsprechend eingerichtet werden müssen. An der Übergangslinie zu der Haspel, die mit einer größeren Umfangsgeschwindigkeit rotiert als die Trommel, wird der heiße, entwässerte Film mit einer Rakel von der Trommel, der er anhaftet, entfernt und quer über einen Strom von Kühlluft mit einer Temperatur von zwischen 16 und 27°C, die eine anfängliehe Kühlung des entwässerten Materials auf nahe Raumtemperatur von etwa 21 bis etwa 35°C bewirkt, der Haspel zugeführt. Weitere Kühlluft, die an der Stelle der Entfernung des Films von der Haspel auf den Film auftritt, trägt einerseits zu seiner guten Entfernung

so von dieser bei und bewirkt andererseits seine Endabkühlung und damit Überführung in einen spröden oder zerbrechlichen Zustand. Der zerbrechliche Film fällt von der Haspel als spröde Tafel oder in Form von Bruchstücken auf ein Fließband ab, auf dem es in einen Vorratskasten oder in eine Zerkleinerungsvorrichtung zur Zerkleinerung auf die für das unmittelbare Tablettieren erwünschte Teilchengröße transportiert wird.
Wird nur eine Abnahmehaspel verwendet, so ist es natürlich erforderlich, ein Abstreicheisen oder andere Mittel auf der Gegenseite der Trommel vorzusehen, damit ein Weiterlaufen des heißen, entwässerten Films um die Trommel herum verhindert und er zur anderen Trommel hinüber gedrängt wird.

Wenngleich in der obigen Beschreibung des Verfahrens ein Zweitrommeltrockner mit entweder einer oder zwei Abnahmehaspeln erwähnt wurde, kann selbstverständlich auch ein Eintrommeltrockner mit

einer einzelnen Abnahmehaspel mit gleicher Wirksamkeit verwendet werden.

Ein besonders bevorzugtes Produkt wird erzielt, wenn als Preßhilfsmittel ein Gemisch der beschriebenen kugelförmigen Agglomerate und Flocken verwendet wird. Tabletten, die aus den erfindungsgemäßen Trägerstoffen für die unmittelbare Komprimierung unter Verwendung der kugelförmigen Agglomerate allein hergestellt wurden, haben leicht eine geringe Farbstabilität, und Tabletten, die aus Trägern nach dem erfindungsgemäßen Verfahren unter Verwendung des flockigen Materials hergestellt wurden, besitzen geringe Festigkeit, wenn Magnesiumstearat als Gleitmittel während des Tablettierens verwendet wird.

Werden jedoch beide Materialien gemeinsam verwendet, besitzen die aus dem daraus erhaltenen Träger hergestellten Tabletten sowohl eine gute Festigkeit als auch eine gute Farbstabilität. Das Gewichtsverhältnis zwischen kugelförmigen Agglomeraten zu Flocken kann je nach der Zusammensetzung dieser Materialien als auch je nach Zusammensetzung und Eigenschaften der übrigen Komponenten und der für den Träger für ein unmittelbares Komprimieren erwünschten Eigenschaften in weiten Grenzen variieren. Im allgemeinen liegt dieses Verhältnis jedoch in dem Bereich von etwa 50:1 bis 1:1 und vorzugsweise von 20:1 bis 30:1, wobei das Verhältnis von etwa 25 :1 am meisten bevorzugt ist.

Die übrigen Komponenten, die auf der Mischstufe des Verfahrens der vorliegenden Erfindung zugesetzt werden, sind solche, wie sie gewöhnlich außer dem aktiven Material in Tabletten verwendet werden. Unter dem Ausdruck »aktives Material« ist jedes Material zu verstehen, das zum Einnehmen bestimmt ist und eine wohltuende oder erwünschte Wirkung auf den Einnehmenden ausübt. Geeignete Materialien sind beispielsweise Therapeutika, wie Anästhetika, Antibiotika, Hustenmittel, Vitamine, Aspirin, Antacida u. dgl.; Nahrungsmittel, wie Kakao, getrockneter Hafer, Fruchtflocken u. dgl. sowie eßbare Farben und andere Nahrungszusatzmittel usw. Beispiele für zusätzliche Komponenten sind Aromastoffe, Farbstoffe, Verdünnungsmittel sowie Stoffe, die zur Erzielung einer gewünschten Oberflächenstruktur, Härte, Gleitfähigkeit oder Zerfallszeit bei der Verwendung der schließlieh hergestellten Tablette u. dgl. dienen. Das erfindungsgemäße Verfahren ist von besonderer Bedeutung, wenn granulierter Zucker, insbesondere Saccharose, als Verdünnungsmittel verwendet wird.

Die Mengenanteile der verschiedenen Komponenten in dem Gemisch, das verpreßt werden soll, ist nicht von ausschlaggebender Bedeutung, sofern nur der gewünschte Verpressungsgrad erzielt wird und das körnige Produkt die gewünschten Eigenschaften besitzt. Im allgemeinen müssen mindestens 10Gewichtsprozent eines oder mehrerer Preßhilfsmittel vorhanden sein, wobei Mengen in dem Bereich von etwa 70 bis etwa 95 % am häufigsten sind. In einigen Fällen, beispielsweise dann, wenn Glyzerinmonostearat verwendet wird, kann das Preßhilfsmittel in Mengen von nur etwa 3 % vorhanden sein.

Besonders bevorzugte Trägersubstanzen zur unmittelbaren Komprimierung gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt sind solche, in denen ein Zucker, insbesondere Saccharose, im Gemisch mit einem der es genannten Preßhilfsmittel verwendet wird. In derartigen Zusammensetzungen macht der Zuckeranteil von etwa 50 bis etwa 90 % des Trägerstoffes aus.

Wenngleich es für das erfindungsgemäße Verfahren nicht von Bedeutung ist, ist es zweckmäßig, daß das Preßhilfsmittel und die übrigen Komponenten praktisch die gleiche Teilchengröße besitzen, um eine Abtrennung nach der Größe beim Handhaben vor dem Kompaktieren und der Herstellung des kompaktierten Produktes möglichst zu verhindern.

Im allgemeinen darf die Teilchengröße der Komponenten nicht mehr als ±50% von der mittleren Teilchengröße des gesamten Gemisches abweichen. Bei kleinen mittleren Teilchengrößen können jedoch Abweichungen von mehr als 50% in Kauf genommen werden, da bei niedrigeren Gesamtabmessungen geringe absolute Abweichungen in der Teilchengröße größere Prozentsätze in bezug auf die mittlere Größe darstellen.

Die verschiedenen Komponenten werden anschließend in geeigneter Weise, beispielsweise mit Wandmischern u. dgl., zu einer gleichmäßigen Mischung der verschiedenen teilchenförmigen Komponenten vermischt.

Das erhaltene Gemisch wird in eine Preßeinrichtung eingegeben, wie beispielsweise in Preßwalzen, wodurch die teilchenförmige Mischung in feste, nichtbröckelnde Tafeln überführt wird. Der Verpressungsgrad kann je nach Natur und Eigenschaften des Preßhilfsmittels und der übrigen Komponenten in weiten Grenzen variieren, wesentlich ist nur, daß die Tafel unter leichtem Druck nicht zerfällt. Insbesondere darf die Tafel nach dem Granulieren nicht mehr als etwa 40 und vorzugsweise etwa 20% Staub bilden.

Die nächste Stufe des Verfahrens der Erfindung ist die Granulierung, d. h. die Zerkleinerung der verpreßten Tafel zu Teilchen mit erwünschter mittlerer Größe, die vorzugsweise innerhalb des Bereiches von etwa 1,19 mm bis etwa 44 μ liegt. Diese Zerkleinerung wird mit herkömmlicher Ausrüstung bewirkt, wie beispielsweise Fitzmills u. dgl. und kann in einem einstufigen oder mehrstufigen Verfahren erzielt werden.

Die letzte und nicht zwingende Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung einer Trägersubstanz für das unmittelbare Komprimieren besteht aus dem Sieben des Teilchenproduktes zur Erzielung eines erwünschten Teilchengrößenbereichs. Beispiele für derartige Bereiche sind: 1,19 mm bis 149 μ, 149 bis 74 μ und 74 bis 44 μ. Die im einzelnen erwünschte Teilchengröße variiert je nach dem im einzelnen verwendeten aktiven Material, mit dem der Träger gemäß der Erfindung vermischt und zu einer Tablette verarbeitet werden soll. Im allgemeinen muß der Größenbereich etwa der gleiche sein wie der des aktiven Materials, damit eine gleichmäßige Vermischung von Träger und aktivem Material in dem Tablettengemisch und der daraus hergestellten Tablette sichergestellt wird.

Der Träger ist ein freifließendes körniges Material und verleiht dem aktiven Material und den anderen Komponenten der Mischung verbesserte Fließeigenschaften, wobei gleichzeitig das Tablettieren erleichtert wird. Der gleichmäßige, körnige Träger für ein direktes Komprimieren gemäß der Erfindung wird bei seiner Verwendung mit dem aktiven Material und nötigenfalls einem Gleitmittel vermischt und in herkömmlicher Weise zu einer Tablette oder Waffel bzw. Oblate verpreßt

Die Erfindung wird im folgenden an Hand von Beispielen erläutert. Angaben über Teile und Prozente

Beispiel 1

Ein trockenes Gemisch von 50 Teilen des Flockenproduktes C und 50 Teilen gepulverten Zuckers wurde in eine Preßwalze eingebracht, die mit einer Walzengeschwindigkeit von 15 Umdrehungen pro Minute und einem hydraulischen Druck von 14,1 kg/cm² betrieben wurde. Die erhaltene verpreßte Tafel wurde einer Fitzmill zugeführt, die mit einem 2 Α-Sieb und 225 K-Klingen ausgestattet war und bei 2200 UpM betrieben wurde. Das erhaltene Teilchenprodukt wurde gesiebt, wobei Fraktionen mit einer Teilchengröße von über 0,59 mm, 0,59 bis 0,25 mm, 0,25 mm bis 0,177 mm und unter 0,177 mm und folgender Gewichtsverteilung erhalten wurden:

beziehen sich auf das Gewicht, sofern nicht anders angegeben. In den Beispielen wurden die folgenden Produkte verwendet:

Flocke A

Eine Flocke mit einem Gehalt von 34% Stärke, 27% Saccharose und 39% Invertzucker (Saccharose und Invertzucker sind in einer Matrix aus Stärke dispergiert), hergestellt durch Vermischen von 3750 Teilen Wasser, 350 Teilen Stärke und 284 Teilen gepulverter Saccharose, Kochen des erhaltenen Gemisches bei 82°C zur Hydratisierung der Stärke und Lösung der Saccharose, Hinzufügen von 571 Teilen eines 70%igen Invertzuckersirups und anschließendes Trocknen in einer Trommel auf einen Feuchtigkeitsgehalt von etwa 2% sowie Granulieren auf eine Größe von etwa 13 mm.

Flocke B

Ein Flockenprodukt, das etwa 25 % Invertzucker und 50% Saccharose, dispergiert in einer Matrix von 25% Stärke, enthält und ähnlich wie das Flockenprodukt A hergestellt wurde.

j Flocke C

Ein Flockenprodukt, das etwa 45% Invertzucker und 30% Saccharose, dispergiert in einer Matrix von 25°/r Stärke, enthält und in ähnlicher Weise wie Flockenprodukt A hergestellt wurde.

Flocke D

Ein Flockenprodukt mit einem Gehalt von etwa 25% Stärke und 75% Saccharose, das in ähnlicher Weise wie das Flockenprodukt A hergestellt wurde.

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Agglomerat A

Ein Produkt aus im allgemeinen kugelförmigen Agglomeraten aus etwa 8,5% Invertzucker, 91,5% Saccharose und weniger als 1% Wasser, hergestellt durch Sprühen eines vollen Invertzuckersirups (72°Brix) auf Saccharose, Trocknen und Sieben bis zu einer Fraktion mit einer Teilchengröße von 840 bis 177 μ.

Agglomerat B

Ein Produkt aus im allgemeinen kugelförmigen, gleichmäßigen Agglomeraten mit einem Gehalt von etwa 2,5 % Invertzucker, 97,5 % Saccharose und weniger als etwa 1 % Feuchtigkeit, hergestellt ähnlich wie AgglomeratA mit der Abweichung, daß der Sirup 20% Invertzucker und 52% Saccharose enthielt.

Teilchengröße, mm

Gewichtsteile der Gesamtmenge

über 0,59	9,2
0,59 bis 0,25	66,8
0,25 bis 0,177	15,0
unter 0,177	6,4

Das auf diese Weise erhaltene Produkt wurde dazu verwendet, um 10-mm-Tabletten von 0,5 g Gewicht bei einem Druck von 211 und 633 kg/cm² herzustellen. Es wurde nur ein leichtes »Deckeln« beobachtet.

Beispiel 2

Es wurde ähnlich wie in Beispiel 1 verfahren mit der Abweichung, daß die Anfangsmischung aus den Teilen des Flockenproduktes B und 30 Teilen Saccharose bestand. Es wurde ein verpreßtes granuläres Produkt mit der folgenden Teilchengrößenverteilung erhalten:

Teilchengröße, mm

Gewichtsteile des Gesamtproduktes

über 0,59	3,8
0,59 bis 0,25	75,4
0,25 bis 0,177	12,0
unter 0,177	6,4

Das erhaltene Produkt konnte als Trägersubstanz für die unmittelbare Komprimierung verwendet werden.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 1125 Teilen Agglomerat B, 37 Teilen Flockenprodukt A, 5 Teilen Magnesiumstearat und 83 Teilen Zucker wurde mit einer Geschwindigkeit von 3000 Teilen je Stunde in eine Preßwalze eingeführt, der mit einer Walzengeschwindigkeit von 60 UpM und einem hydraulischen Druck von 84 kg/cm² betrieben wurde. Die erhaltene verpreßte Tafel wurde einer Fitzmill zugeführt, die mit 225K-Klingen und einem Sieb Nr. 1 ausgestattet war und bei 1590 UpM betrieben wurde. Das erhaltene granuläre Produkt enthielt 3,95% Invertzucker, 0,5% Magnesiumstearat, 0,35% Feuchtigkeit, 0,7% Stärke und 94% Saccharose und besaß die folgende Teilchengrößenverteilung:

Teilchengröße, mm

Gewichtsteile

über 0,840	0
0,84 bis 0,42	2,8
0,42 bis 0,149	14,8
0,149 bis 0,074	21,0
unter 0,074	61,4

55

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 250 Teilen der Fraktion mit der Teilchengröße unter 0,074 mm von Beispiel 3,930 Teilen Agglomerat A, 30 Teilen des Flockenproduktes A und 40 Teilen Saccharose wurde vermischt, mit Hilfe eines Mikropulverisators zu einer Teilchengröße von weniger als etwa 800 mesh (95 % unter 0,074 mm) zerkleinert und unter im wesentlichen den im Bei-

spiel3 beschriebenen Bedingungen einer Preßvialze zugeführt. Das Produkt wurde nach Granulation auf der Fitzmill durch Siebe mit der Sieböffnung von 0,42, 0,149 und 0,074 mm gegeben, wonach dementsprechend drei Produkte (grob, mittel, fein) erhalten wurden. Die Ausbeuten und Analysenwerte der drei Produkte, bezogen auf das der Preßwalze zugefuhrte Trockengemisch, sind wie folgt:

Produkt	Grob	Mittel	Pein
Ausbeute, %	21,6	16,8	26,4
Dichte, g/ccm	0,796	0,811	0,756
Siebanalyse
über 0,84 mm	0,8%	Spur	Spur
0,84 bis 0,42 mm	93,3%	0,2%	Spur
0,42 bis 0,25 mm	Spur	60,5%	Spur
0,25 bis 0,18 mm	Spur	22,3%	8.8%
0,18 bis 0,15 mm	Spur	8,0%	41.,3%
0,15 bis 0,105 mm	Spur	5,2	25.6
0,105 bis 0,074 mm	Spur	1,0	20.3
unter 0,074 mm	Spur	Spur
Beispiel 5

Unter Verwendung von Verfahren und Vorrichtung, wie sie in Beispiel 4 beschrieben wurden, wurde ein Gemisch aus 25 Teilen einer teilchenförmigen Zusammensetzung mit einem Gehalt von 90% Tricalciumphosphat und 10% Robiniensamengummi, hergestellt gemäß USA-Patentschrift 34 20 668, und 75 Teilen Zucker einer Preßwalze zugeführt, die mit einem Walzendruck von 98 kg/cm² betrieben wurde. Der Anteil des granulierten Produktes mit einer Teilchengröße von über 0,074 mm betrug 0,4% einer Fraktion mit einer Teilchengröße von über 0,42 mm, 1,9% einer Fraktion zwischen 0,42 und 0,15 mm und 97,7% einer Fraktion mit einer Teilchengröße von 0,15 bis 0,074 mm.

Beispiel 6

Unter Anwendung der gleichen Verfahrensvorschrift und Verwendung der gleichen Vorrichtung, wie in Beispiel 4 beschrieben, wurde ein Gemisch aus 25 Teilen mikrokristalliner Zellulose und 75 Teilen Saccharose pulverisiert und der Preßwalze zugeführt, die mit einem Walzendruck von 84 kg/cm² betrieben wurde. Das Produkt mit einer Teilchengröße von über 0,074 mm bestand zu 0,3% aus einer Fraktion mit einer Teilchengröße von über 0,42 mm, zu 15,5% aus einer Fraktion mit einer Teilchengröße zwischen 0,42 und 0,15 mm und zu 84,5% aus einer Fraktion mit einer Teilchengröße zwischen 0,15 und 0,074 mm.

Beispiel 7

In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 beschrieben, wurde ein Gemisch aus 10 Teilen Carbcwax 6000 und 90 Teilen Saccharose pulverisiert und der Preßwalze zugeführt, die mit einem Walzendruck von 84 kg/cm² betrieben wurde. Das Produkt mit einer Teilchengröße über 0,074 mm bestand zu 3,9 % aus einer Fraktion mit einer Teilchengröße über 0,42 mm, zu 45,6 % aus einer Teilchengrößenfraktion zwischen 0,42 und 0,15 mm und zu 50,5% aus einer Fraktion mit einer Teilchengröße zwischen 0,15 und 0,074 mm.

Beispiel 8

Gemäß der Vorschrift von Beispiel 4 wurde ein trockenes Gemisch aus 30 Teilen Sorbit und 70 Teilen Zucker pulverisiert und der Preßwalze zugeführt, die mit einem Walzendruck von 84 kg/cm² betrieben wurde. Das erhaltene Produkt mit einer Teilchengröße über 0,074 mm bestand zu 2,1 % aus Teilchen mit einer Größe von über 0,42 mm, zu 76,4% aus einer Fraktion mit einer Teilchengröße zwischen 0,42 und 0,15 mm und zu 21,5% aus einer Fraktion mit einer Teilchengröße zwischen 0,15 und 0,074 mm.

Beispiel 9

Entsprechend der Vorschrift von Beispiel 4 wurde ein trockenes Gemisch aus 75 Teilen Dextrose und 25 Teilen Sorbit der Preßwalze zugeführt, und man erhielt ein Produkt mit einer Teilchengröße über 0,074 mm, das zu 10,4% aus einer Fraktion mit einer Teilchengröße über 0,42 mm, zu 66,3 % aus einer Fraktion mit einer Teilchengröße zwischen 0,42 und 0,15 mm und zu 22,2% aus einer Fraktion mit einer Teilchengröße zwischen 0,15 und 0,074 mm bestand.

Beispiel 10

Gemäß der Vorschrift von Beispiel 4 wurde ein Gemisch aus einem Teil des Flockenprodukts D und 2 Teilen Saccharose der Preßwalze zugeführt, die mit einem Walzendruck von 77 kg/cm² betrieben wurde.

jo Von dem erhaltenen Produkt mit einer Teilchengröße über 0,074 mm bestanden 3,6% aus einer Fraktion mit einer Teilchengröße über 0,42 mm, 60% aus einer Fraktion mit einer Teilchengröße zwischen 0,42 und 0,15 mm und 36,4% aus einer Fraktion mit einer Teilchengröße zwischen 0,15 und 0,074 mm.

Beispiel 11

Gemäß der Vorschrift von Beispiel 4 wurde ein Gemisch aus 50 Teilen Maisstärke und 50 Teilen Saccharose der Preßwalze zugeführt. Von dem Produkt mit einer Teilchengröße über 0,074 mm bestanden 8,4 % aus einer Fraktion mit einer Teilchengröße über 0,42 mm, 68 % aus einer Fraktion mit einer Teilchengröße zwischen 0,42 und 0,15 mm und 22,6% aus einer Fraktion mit einer Teilchengröße zwischen 0,15 und 0,074 mm.

Beispiel 12

Gemäß der Vorschrift von Beispiel 4 wurde ein Gemisch aus 15 Teilen eines Flockenproduktes aus 5% Agar, 3'/2% Stärke und 9lVi>% Saccharose, hergestellt gemäß USA-Patentschrift 29 63 373, und 85 Teilen Saccharose der Preßwalze zugeführt, die mit einem Walzendruck von 84 kg/cm² betrieben wurde. Von dem erhaltenen Produkt mit einer Teilchengröße über 0,074 mm bestanden 9,2% aus einer Fraktion mit einer Teilchengröße über 0,42 mm, 72 % aus einer Fraktion mit einer Teilchengröße zwischen 0,42 und 0,15 mm und 18,8 % aus einer Fraktion mit einer Teilchengröße zwischen 0,15 und 0,074 mm.

Beispiel 13

Gemäß der Vorschrift von Beispiel 4 wurde ein Gemisch aus 10 Teilen eines Flockenproduktes, hergestellt durch Trommeltrocknen eines Gemisches aus 833 Teilen Wasser, 9 Teilen Agar, 9 Teilen Robiniensamengummi, 12 Teilen Sagomehl (Stärke) sowie

200 Teilen Saceharose, und 20 Teilen Saccharose der Preßwalze zugeführt, die bei einem Walzendruck von 84 kg/cnr betrieben wurde. Von dem Produkt mit einer Teilchengröße über 0,4"". mm bestanden 4,6% aus einer Fraktion mit einer Teilchengröße über 0,42 mm, ". 78.4% aus einer Fraktion mit einer Teilchengröße /wischen 0,42 und 0,15 mm und 17% aus einer Fraktion mil einer Teilchengröße zwischen 0.15 und 0,074 mm.

Jeüer der Träger für eine unmittelbare Kompri- in mi cm ng gemäß den obigen Beispielen kann gemäß den folgenden Rezeptvorschriften vermischt und zu Tabletten und WaIVeIn verpreßt werden:

Λ. Süßwaren-Tabletten oder -WaITcIn ''

I. Süßwaren-Tablette mit Zitroncngcschmack:

100 Teile Träger zum unmittelbaren Komprimieren,

!.(!Teile trockene Zitronensäure, 0.25 Teile Zitronenaroma, eingekapselt, 0.10 Teile gelbe Farbe Nr. 5, 1.0 Teile Magnesiumstearat.

2. Süßwaren-"] anleite nut It'auhcngcschiiuick: ji

50.0 Teile Trägersubstanz /um unmittelbaren

Komprimieren.

50.0 Teile sechsmal gepuderter Zucker,

2.0 Teile Weinsäure,

0.25 Teile Traubenaroma. "'

0.05 Teile Traubenfarbc,

0,5 Teile C'alciumstcarat.

3. Süßwaren-Tablette mit Kirschgeschmack:

Trägcrsubstan/ /um unmittelbaren π

Komprimieren,

Fumarsäure,

Kirscharoma,

rote Farbe,

Magnesiumslearat. in

H. Pharmazeutische Formulierungen

1. 50.0 Teile Träger zum unmittelbaren Kompri

mieren,

37.5 Teile Aluminiumhydroxid, 1,0 Teile Magnesiumstearat.

2. 100,0 Teile Träger zum unmittelbaren Kompri

mieren,

25,0 Teile Calciumcarbonat, 5,0 Teile Magncsiumcarbonat, I Tropfen PfciTcrminzöl,
2,0 Teile Magnesiumstearat.

100.0 Teile	Teile
2.0	Teile
0,2	Teile
0,1	Teile
1.0

3. 100,0 Teile Träger zum unmittelbaren Kompri

mieren,

25,0 Teile Acetylsalicylsäure, 15,0 Teile Maisstärke,
2,0 Teile Magnesiumslearat.

4. 90.0 Teile Träger zum unmittelbaren Kompri

mieren,

10,0 Teile Vitamin C in trockener Form, 2,0 Teile Magnesiumstearat.

Andere aktive Bestandteile, die mit dem Agglomera in Mischungen verwendet werden, sind: Natriumbicai bonat, Acctuniiid, Phenacetin und Magnesiumtrisilica

C. Spezialerzeugnisse

1. Invertase/Zucker-Tablette

96,4 Teile Trägersubslanz zum unmittelbaren

Komprimieren,

3,6 Teile flüssige, 3fach starke Invertase (K = 0,9), I Teil Magnesiumslearat.

2. Kakao/Zuckcr-Tablette

Teile Trägersubstanz zum unmittelbaren

Komprimieren,
10,0 Teile hochfcttcr Kakao,
0,2 Tcije dentritisches Salz,
1,0 Teile Magnesiumstearat.

Nach dem Vermischen wird das Gemisch zu einer Kakao/Zucker-Tablctie tablettiert.

3. Zueker/SüßstolV-Tablette

450,0Teile Trägersubstanz zum unmittelbaren

Komprimieren,
7,16 Teile Calciumcyclamat,
0,8 Teile Natnumsaccharin, 5,0Teile Calciumslearat.

4. Hochkonzentrierte Farbtablette

90,0 Teile Trägersubstanz zum unmittelbaren

Komprimieren,

10,0 Teile getrocknete gelbe Farbe FD&C Nr. 6. 10,0 Teile Natriumbenzoat.

5. Tablette aus llefenahrung

34,0Teile Calciumsulfat (211,O), 23,0 Teile Mehl,
9,0 Teile Ammoniumchlorid, 0,25 Teile Calciumbromat,
17,75 Teile Natriumdihydrogcnphosphat, 16,0 Teile Salz,
900,0 Teile Trägersubstanz zum unmittelbaren

Komprimieren,
10,0 Teile Magnesiumstearat.

809 546/64

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung einer für die unmittelbare Komprimierung von Tablettensubstanzen geeigneten Trägersubstanz, dadurch gekennzeichnet, daß man ein von aktivem Material freies Gemisch aus mehreren Tablettenbestandteilen, von denen mindestens einer ein Preßhilfsmittel ist, das ein Polyäthylenglycol mit einem Molekulargewicht von etwa 2000 bis etwa 10 000, Glycerinmonostearat, Sorbit, Lactose, Mannit, mikroknstalline Cellulose, ein Pulvergummi, ein Protein, Stärke, ein hydrolysiertes Polysaccharidderivat, ein freifließendes, feinteiliges, im allgemeinen kugelförmiges, festes Agglomerat von Zucker in einer Matrix aus nichtkristallinem Zucker oder eine freifließende, feinteilige Zusammensetzung aus einem inerten, eßbaren Verdünnungsmittel ist, das in einer Matrix aus einem hydrophilen, hydratisierbaren Polymerisat dispergiert ist, hergestellt, daß man das Gemisch zu einer festen, nichtbröckelnden Tafel verformt, wobei mindestens etwa 75% des Gemisches zu der Tafel verformt werden, und die Tafel zu Teilchen aufbricht, wobei weniger als etwa 40% der Tafel in Staub umgewandelt werden.

Staub umgewandelt werden.

2. Verwendung der gemäß Anspruch 1 hergestellten Trägersubstanz zum unmittelbaren Kornprimieren von wirkstoffhaltigen Tablettensubstanzen.