DE202019003621U1 - Pharmazeutische Zubereitung - Google Patents

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Abstract

Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Infektionen, dadurch gekennzeichnet, dass als Wirkstoffe Aminoglykosidantibiotika wie Tobramycin und Gentamicin und ätherische Öle oder deren Inhaltsstoffe enthalten sind sowie weitere Zusatzstoffe.

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Infektionen, in welcher als Wirkstoffe Aminoglykosidantibiotika wie Tobramycin und Gentamicin mit ätherische Öle oder deren Inhaltsstoffe enthalten sind sowie weitere Zusatzstoffe.
  • Stand der Technik
  • Das Aufkommen und die Verbreitung von Antibiotikaresistenzen bei klinisch relevanten Pathogenen gefährdet die erfolgreiche Infektionstherapie. Insbesondere das Auftreten von multiresistenten Erregern, die Resistenzen gegenüber verschiedenen Antibiotikaklassen aufweisen, lassen den Eintritt in ein postantibiotisches Zeitalter, indem häufige Infektionskrankheiten oder kleinere Verletzungen zum Tod führen könnten, als möglich erscheinen. Die Resistenz von kommensalen Bakterien gegenüber Erstlinien- und Zweitlinien-Antibiotika erreicht in vielen Teilen der Welt ein alarmierendes Niveau. Der Anstieg multipler Resistenzen gegenüber Antibiotika nimmt auch Einfluss auf die Tiergesundheit - wodurch Folgen für die Lebensmittelproduktion entstehen. Diese Situation wird durch den Mangel an neuen Antibiotika weiter eskalieren. Bedingt ist dies zum Teil durch ökonomische Gründe, da der Preis eines Antibiotikums als gering eingeschätzt wird und die Anwendung nur kurze Zeiträume betrifft [World Health Organization. Antimicrobial Resistance: Global Report on Surveillance. Geneva: WHO Press. 2014]. Insbesondere die Bakterienspezies, die zu den sogenannte „ESKAPE“-Erregern gezählt werden (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumanii, Pseudomonas aeruginosa und Enterobacter-Spezies) lösen Besorgnis aus. Sie sind für einen großen Teil der weltweit verbreiteten Antibiotikaresistenzen verantwortlich und entweichen effektiv der antibiotischen Behandlung durch ihre Resistenzmechanismen [Bassetti M et al.. New antibiotics for bad bugs: where are we? Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials, 12, 22. 2013; Boucher HW et al.. Bad Bugs, No Drugs: No ESKAPE! An Update from the Infectious Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases, 48, 1-12. 2009].
  • Strategien zum Umgang mit dieser Problematik sind neben der Entwicklung von neuen antiinfektiven Substanzen die Kombination von Antibiotika mit Resistenzmodifizierenden Adjuvantien. Diese hemmen die Resistenzmechanismen der multiresistenten Bakterien und stellen so die Therapierbarkeit mit dem durch die Resistenzentwicklung eigentlich unwirksamen Antibiotikum wieder her. Dadurch könnte die Behandlung von zurzeit schwer therapierbaren Infektionen verbessert und die Ausbreitung von Resistenzen eingedämmt werden. Denn die Resistenzentwicklung von biologischen Systemen ist gegenüber zwei unterschiedlichen Wirkmechanismen, zum einem vom Antibiotikum zum anderen vom Adjuvants, deutlich erschwert. Der Einsatz von Reserveantibiotika kann zugunsten der Verwendung von Erstlinien-Antibiotika verhindert werden, so dass auf längere Sicht zur Erhaltung diese wichtigen therapeutischen Optionen bei lebensbedrohlichen Infektionen berücksichtigt werden. Weiterhin ist auch eine Eröffnung völlig neuer Therapieoptionen denkbar, indem durch den Zusatz von Adjuvantien das therapierbare Erregerspektrum eines zugelassenen Antibiotikums erweitert wird. Die Kombination mit synergistisch wirkenden Adjuvantien bietet außerdem den Vorteil, dass dadurch die eingesetzten Antibiotikadosen reduziert werden könnten. Damit würden unerwünschte Arzneimittelwirkungen seltener auftreten bzw. ihr Ausmaß verringert und die Kosten im Gesundheitswesen gesenkt werden. Der Einsatz von Antibiotika mit gravierenden unerwünschten Wirkungen, die nur aufgrund der Resistenzlage Verwendung finden, wie zum Beispiel das nephro- und neurotoxische Colistin, das bei Infektionen mit panresistenten Pseudomonas aeruginosa verwendet wird, kann verhindert werden durch Kombination von Firstline-Antibiotika mit Adjuvantien [Rather MA, Bhat BA, Qurishi MA. Multicomponent phytotherapeutic approach gaining momentum: Is the „one drug to fit all“ model breaking down? Phytomedicine, 21(1), 1-14.2013]. Der gramnegative bakterielle Erreger Pseudomonas aeruginosa ist verantwortlich für viele Hautinfektionen sowie im Krankenhaus erworbene Lungenentzündungen. Das Auftreten multipler Antibiotikaresistenzen bei P. aeruginosa-Stämmen weltweit erfordert die Entwicklung neuartiger Therapeutika.
  • Die bisherige Verwendung von Adjuvantien in Kombination mit Antibiotika beschränkt sich auf die Verwendung von β-Laktamaseinhibitoren wie Sulbactam, Clavulansäure, Tazobactam und Avibactam. Diese inhibieren das durch viele Bakterien produzierte Enzym β-Laktamase, welches die Wirksamkeit von β-Laktamantibiotika durch hydrolytische Spaltung dieser verringert. Dadurch ist die weitere Verwendung der oft als Erstlinien-Antibiotika verwendeten β-Laktame bei vielen Infektionsarten möglich. Nachteilig an den bekannten Lösungen sind ebenfalls die ungenügende Wirkung und die unerwünschten Nebenwirkungen.
  • Die Aufgabe bestand deshalb darin, eine innovative pharmazeutische Zusammensetzung aus einem geeignetem Antibiotikum und synergistisch wirkenden pflanzlichen Wirkstoffen zu kreieren, welche zur Behandlung von Infektionen geeignet ist.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Gelöst wird diese Aufgabe durch die kennzeichnenden Merkmale des Schutzanspruchs 1. Weitere vorteilhafte Varianten ergeben sich aus den Unteransprüchen.
  • Gegenstand der Erfindung sind neue Therapieoptionen für die Behandlung von Infektionen mit multiresistenten klinisch relevanten Erregern. Von besonderem Interesse sind gramnegative Bakterien wie Pseudomonas aeruginosa und Klebsiella pneumoniae sowie Campylobacter jejuni. Aber auch grampositive Bakterienarten wie Vancomycin-resistente Enterococcus faecium (VRE) und Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) sind therapierbar.
  • Als wirksames Antibiotikum wird Tobramycin in den erfindungsgemäßen Zubereitungen verwendet. Tobramycin ist ein bakterizides Antibiotikum aus der Gruppe der Aminoglykoside, welches zur Behandlung bakterieller Infektionskrankheiten eingesetzt wird. Es ist hauptsächlich gegen gramnegative Bakterien aber auch gegen grampositive Erreger wirksam. Die Effekte beruhen auf der Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese durch Bindung an die 30S-Untereinheit der Ribosomen. Als parenterales Arzneimittel wird es als Injektionslösung, Lösung zur Inhalation und in Form von Augentropfen, als Augengel und Augensalbe verwendet. Die erfindungsgemäße Zubereitung ist ebenfalls im Sinne der genannten Anwendungen durch Modifizierung der Inhaltsstoffe formulierbar. Tobramycin zeichnet sich durch eine hohe Wirksamkeit aus, besitzt aber eine Reihe von Nebenwirkungen. Zu den häufigsten möglichen unerwünschten Wirkungen gehören Nierenfunktionsstörungen (Nephrotoxizität), Ototoxizität, eine Thrombophlebitis, Schmerzen und lokale Reaktionen an der Einstichstelle sowie erhöhte Leberenzymwerte. Kennzeichnend für die erfindungsgemäße Zubereitung ist auch, dass die beschriebenen Nebenwirkungen zurückgedrängt werden bzw. in geringerem Umfang auftreten als bei der direkten Anwendung von Tobramycin.
  • Als Adjuvantien werden in der erfindungsgemäßen Zubereitung ätherische Öle verwendet. Für die Verwendung der Öle sollen beispielhaft Rosmarinöl, Nelkenöl, Eucalyptusöl, Fenchelöl, Oreganumöl, Zimtöl und Teebaumöl genannt werden. Aber auch Inhaltsstoffe der Öle können in Kombination mit Tobramycin synergistische Effekte bei der Behandlung von Infektionen erzielen.
    So enthält Eukalyptusöl große Mengen Cineol. Einen wichtigen Inhaltsstoff des Nelkenöls stellt das Eugenol dar. Es kommt auch im Zimtöl und im Lorbeer vor. Teebaumöl ist ein Gemisch aus ca. 100 Substanzen, hauptsächlich Terpinen-4-ol, Terpinen, Terpinolen, Terpineol, Pinen und Limonen. Teebaumöl hat eine sehr starke antimikrobielle Wirkung. Neben der belegten antimikrobiellen Wirkung von Teebaumöl werden weitere Wirkungen beobachtet, wie das Abfangen überschießender Immunreaktionen nach Insektenstichen. Auch verschiedene andere ätherische Öle besitzen bereits alleine eine gewisse antibakterielle Wirkung.
  • Bei den durchgeführten Untersuchungen zur antimikrobiellen Wirkung von Kombinationen aus Aminoglykosidantibiotika wie Tobramycin und Gentamicin mit ätherischen Ölen und Inhaltsstoffen ätherischer Öle konnte beobachtet werden, dass sowohl Gentamicin und Tobramycin als auch die verwendeten ätherischen Öle allein eine relativ schwache antimikrobielle Wirkung aufwiesen, während bei der erfindungsgemäßen Kombination der Wirkstoffe ein synergistischer Effekt auftrat.
  • Analysiert wurde die Wechselwirkung zwischen Antibiotikum und Naturstoff mit dem checkerboard-Verfahren und anschließender Berechnung des fraktionierten inhibitorischen Konzentrationsindex (FICI), der bei einem Wert von ≤ 0,5 auf eine synergistische Wechselwirkung zwischen den Kombinationspartnern hinweist.
    Durch die Kombination beispielsweise mit Nelkenöl konnte die Empfindlichkeit eines Patientenisolates mit multiresistenten Bakterien der Art Pseudomonas aeruginosa gegenüber dem Aminoglykosidantibiotikum Gentamicin stark erhöht werden. Die Konzentration von Gentamicin, die zur Inhibition des Bakteriumwachstums notwendig war (minimale Hemmkonzentration MHK), wurde von 16384 µg/mL ohne Nelkenöl auf 64 µg/mL in Anwesenheit von 4% Nelkenöl reduziert. Hingegen führte das Nelkenöl allein auch bei einer Konzentration von 8% nicht zu einer Inhibierung des Wachstums dieses Patientenisolates. Die Charakterisierung der Wechselwirkung zwischen dem Gentamicin und dem Nelkenöl erfolgte mit dem fraktionierten inhibitorischen Konzentrationsindex (FICI). Der ermittelte Wert lag bei ≤ 0,0625 und belegt damit eine synergistische Wechselwirkung.
    Ebenso kam es mit dem Aminoglykosidantibiotikum Tobramycin zu einer synergistischen Wechselwirkung mit ätherischen Ölen bzw. dem Hauptbestandteil des Nelkenöles dem Eugenol. Hier konnte die MHK von Tobramycin von ursprünglich 2048 µg/mL in Kombination mit 4% Eugenol auf 16 µg/mL gesenkt werden. Der FICI mit einem Wert von ≤ 0,0098 beweist eine synergistische Wechselwirkung. Die Kombination Tobramycin/Eugenol wurde auch an fünf weiteren Patientenisolaten mit multiresistenten Pseudomonas aeruginosa untersucht. An allen fünf Patientenisolaten zeigte sich eine starke synergistische Wechselwirkung mit FICI-Werten von ≤ 0,0078 bis ≤ 0,1100. Zwei Patientenisolate mit Tobramycin-sensiblen Bakterien zeigten auch einen synergistischen Zusammenhang zwischen Tobramycin und Eugenol. Der Synergismus war jedoch mit FICI-Werten von ≤ 0,4 bzw. ≤ 0,5 deutlich schwächer ausgeprägt. Alle diese Untersuchungen wurden mindestens fünfmal durchgeführt, und der Mittelwert angegeben.
  • Die Erfindung wird nachfolgend durch die folgenden Beispiele für die Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung näher erläutert ohne auf diese Beispiele beschränkt zu sein.
  • Beispiel 1 - Zubereitung zur Inhalation 1
  • Tobramycin 600 mg
    Nelkenöl 400 mg
    Inhalationsfluid ad 10 ml
  • Beispiel 2 - Zubereitung zur Inhalation 2
  • Tobramycin 600 mg
    Eugenol 450 mg
    Inhalationsfluid ad 10 ml
  • Beispiel 3 - Zubereitung zur Inhalation 3
  • Tobramycin 600 mg
    Eugenol 200 mg
    Eucalyptusöl 75 mg
    Inhalationsfluid ad 10 ml
  • Beispiel 4 - Zubereitung als topisch anzuwendende Salbe
  • Gentamicinsulfat 50 mg
    Nelkenöl 250 mg
    Salbengrundlage ad 10 g
  • Beispiel 5 - Zubereitung als topisch anzuwendende Creme
  • Gentamicin 30 mg
    Nelkenöl 200 mg
    Basiscreme DAC ad 10 g
  • Beispiel 6 - Zubereitung als Injektionslösung
  • Tobramycin 25 mg
    Nelkenöl 200 mg
    Lösungsvermittler 0,5 - 2,0%
    Physiolog. Kochsalzlsg. ad 10 ml
  • Beispiel 7 - Zubereitung als Augengel
  • Tobramycin 30 mg
    Eugenol 100 mg
    Benzalkoniumchlorid 1 mg
    Hydroxyethylcellulose 1,5%
    Physiolog. Kochsalzlsg. ad 10 ml
  • Beispiel 8 - Zubereitung als Augentropfen
  • Gentamicinsulfat 50 mg
    Nelkenöl 100 mg
    Benzalkoniumchlorid 1 mg
    Hydroxyethylcellulose 0,05%
    Physiolog. Kochsalzlsg. ad 10 ml

Claims (21)

  1. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Infektionen, dadurch gekennzeichnet, dass als Wirkstoffe Aminoglykosidantibiotika wie Tobramycin und Gentamicin und ätherische Öle oder deren Inhaltsstoffe enthalten sind sowie weitere Zusatzstoffe.
  2. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Infektionen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffe in synergistischer Weise gegen Infektionen mit multiresistenten klinisch relevanten Erregern wirken.
  3. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Infektionen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffe in synergistischer Weise gegen Infektionen mit gramnegativen Bakterien wirken.
  4. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Infektionen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffe in synergistischer Weise gegen Infektionen mit grampositiven Bakterienarten wirken.
  5. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Infektionen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als bakterizides Antibiotikum Gentamicin aus der Gruppe der Aminoglykoside zur Behandlung bakterieller Infektionskrankheiten eingesetzt wird.
  6. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Infektionen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als bakterizides Antibiotikum Tobramycin aus der Gruppe der Aminoglykoside zur Behandlung bakterieller Infektionskrankheiten eingesetzt wird.
  7. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Infektionen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass als ätherisches Öl Rosmarinöl zur Behandlung bakterieller Infektionskrankheiten eingesetzt wird.
  8. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Infektionen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass als ätherisches Öl Nelkenöl zur Behandlung bakterieller Infektionskrankheiten eingesetzt wird.
  9. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Infektionen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass als ätherisches Öl Eucalyptusöl zur Behandlung bakterieller Infektionskrankheiten eingesetzt wird.
  10. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Infektionen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass als ätherisches Öl Fenchelöl zur Behandlung bakterieller Infektionskrankheiten eingesetzt wird.
  11. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Infektionen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass als ätherisches Öl Oreganumöl zur Behandlung bakterieller Infektionskrankheiten eingesetzt wird.
  12. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Infektionen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass als ätherisches Öl Zimtöl zur Behandlung bakterieller Infektionskrankheiten eingesetzt wird.
  13. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Infektionen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass als ätherisches Öl Teebaumöl zur Behandlung bakterieller Infektionskrankheiten eingesetzt wird.
  14. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Infektionen nach Anspruch 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass Kombinationen der ätherischen Öle zur Behandlung bakterieller Infektionskrankheiten eingesetzt wird.
  15. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Infektionen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Inhaltsstoffe ätherischer Öle Eugenol zur Behandlung bakterieller Infektionskrankheiten eingesetzt wird.
  16. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Infektionen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Inhaltsstoffe ätherischer Öle Cineol zur Behandlung bakterieller Infektionskrankheiten eingesetzt wird.
  17. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Infektionen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Inhaltsstoffe ätherischer Öle Zimtaldehyd zur Behandlung bakterieller Infektionskrankheiten eingesetzt wird.
  18. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Infektionen nach Anspruch 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass weitere Zusatzstoffe wie das Enzym Lysozym zur Behandlung bakterieller Infektionskrankheiten eingesetzt werden.
  19. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Infektionen nach Anspruch 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass weitere Zusatzstoffe verschiedene Inhalationsfluide zur Behandlung bakterieller Infektionskrankheiten eingesetzt werden.
  20. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Infektionen nach Anspruch 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass weitere Zusatzstoffe Salben- oder Cremegrundlagen zur Behandlung bakterieller Infektionskrankheiten eingesetzt werden.
  21. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Infektionen nach Anspruch 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass weitere Zusatzstoffe wie Infusionslösungen zur Behandlung bakterieller Infektionskrankheiten eingesetzt werden.
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