DE102020005180A1 - Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Infektionen - Google Patents

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Matthias F. Melzih
Markus M. Heimesaat
Stefan Bereswill
Hans-Peter Welzel
Ernst-Josef Strätling
Sebastian Schmidt
Marcus Ludwig
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Charite Universitaetsmedizin Berlin
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Charite Univ Institut Fuer Mikrobiologie und Infektionsimmunologie
Hofmann & Sommer und Co KG Chemisch Pharmazeutische Fabrik GmbH
Charite Universitaetsmedizin Berlin
Institut fuer Pharmazie Freie Universitaet Berlin
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Abstract

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung von Infektionen, in welchen als Wirkstoffe Aminoglykosidantibiotika wie Tobramycin und Gentamicin mit Adjuvantien oder deren Inhaltsstoffe sowie weitere Zusatzstoffe wie ätherische Öle oder deren Inhaltsstoffe enthalten sind.

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung von Infektionen, in welchen als Wirkstoffe Aminoglykosidantibiotika wie Tobramycin und Gentamicin mit Adjuvantien oder deren Inhaltsstoffe enthalten sind sowie weitere Zusatzstoffe gemäß den Merkmalen des Oberbegriffs des Anspruchs 1.
  • Stand der Technik
  • Das Aufkommen und die Verbreitung von Antibiotikaresistenzen bei klinisch relevanten Pathogenen gefährdet die erfolgreiche Infektionstherapie. Insbesondere das Auftreten von multiresistenten Erregern, die Resistenzen gegenüber verschiedenen Antibiotikaklassen aufweisen, lassen den Eintritt in ein postantibiotisches Zeitalter, indem häufige Infektionskrankheiten oder kleinere Verletzungen zum Tod führen könnten, als möglich erscheinen.
  • Die Resistenz von kommensalen Bakterien gegenüber Erstlinien- und Zweitlinien-Antibiotika erreicht in vielen Teilen der Welt ein alarmierendes Niveau. Der Anstieg multipler Resistenzen gegenüber Antibiotika nimmt auch Einfluss auf die Tiergesundheit - wodurch Folgen für die Lebensmittelproduktion entstehen.
  • Diese Situation wird durch den Mangel an neuen Antibiotika weiter eskalieren. Bedingt ist dies zum Teil durch ökonomische Gründe, da der Preis eines Antibiotikums als gering eingeschätzt wird und die Anwendung nur kurze Zeiträume betrifft [World Health Organization. Antimicrobial Resistance: Global Report on Surveillance. Geneva: WHO Press. 2014].
  • Insbesondere die Bakterienspezies, die zu den sogenannte „ESKAPE“-Erregern gezählt werden (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumanii, Pseudomonas aeruginosa und Enterobacter-Spezies) lösen Besorgnis aus. Sie sind für einen großen Teil der weltweit verbreiteten Antibiotikaresistenzen verantwortlich und entweichen effektiv der antibiotischen Behandlung durch ihre Resistenzmechanismen [Bassetti M et al.. New antibiotics for bad bugs: where are we? Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials, 12, 22. 2013; Boucher HW et al.. Bad Bugs, No Drugs: No ESKAPE! An Update from the Infectious Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases, 48, 1-12. 2009] .
  • Strategien zum Umgang mit dieser Problematik sind neben der Entwicklung von neuen antiinfektiven Substanzen die Kombination von Antibiotika mit Resistenz-modifizierenden Adjuvantien. Diese hemmen die Resistenzmechanismen der multiresistenten Bakterien und stellen so die Therapierbarkeit mit dem durch die Resistenzentwicklung eigentlich unwirksamen Antibiotikum wieder her.
  • Dadurch könnte die Behandlung von zurzeit schwer therapierbaren Infektionen verbessert und die Ausbreitung von Resistenzen eingedämmt werden. Denn die Resistenzentwicklung von biologischen Systemen ist gegenüber zwei unterschiedlichen Wirkmechanismen, zum einem vom Antibiotikum zum anderen vom Adjuvants, deutlich erschwert.
  • Der Einsatz von Reserveantibiotika kann zugunsten der Verwendung von Erstlinien-Antibiotika verhindert werden, so dass auf längere Sicht zur Erhaltung diese wichtigen therapeutischen Optionen bei lebensbedrohlichen Infektionen beigetragen werden kann.
  • Weiterhin ist auch eine Eröffnung völlig neuer Therapieoptionen denkbar, indem durch den Zusatz von Adjuvantien das therapierbare Erregerspektrum eines zugelassenen Antibiotikums erweitert wird. Die Kombination mit synergistisch wirkenden Adjuvantien bietet außerdem den Vorteil, dass dadurch die eingesetzten Antibiotikadosen reduziert werden könnten. Damit würden unerwünschte Arzneimittelwirkungen seltener auftreten bzw. ihr Ausmaß verringert und die Kosten im Gesundheitswesen gesenkt werden.
  • Der Einsatz von Antibiotika mit gravierenden unerwünschten Wirkungen, die nur aufgrund der Resistenzlage Verwendung finden, wie zum Beispiel das nephro- und neurotoxische Colistin, das bei Infektionen mit panresistenten Pseudomonas aeruginosa verwendet wird, kann verhindert werden durch Kombination von First-line-Antibiotika mit Adjuvantien [Rather MA, Bhat BA, Qurishi MA. Multicomponent phytotherapeutic approach gaining momentum: Is the „one drug to fit all“ model breaking down? Phytomedicine, 21(1), 1-14.2013] .
  • Der gramnegative bakterielle Erreger Pseudomonas aeruginosa ist verantwortlich für viele Hautinfektionen sowie im Krankenhaus erworbene Lungenentzündungen. Das Auftreten multipler Antibiotikaresistenzen bei P. aeruginosa-Stämmen weltweit erfordert die Entwicklung neuartiger Therapeutika.
  • Bekannt ist auch, dass die bisherige Verwendung von Adjuvantien in Kombination mit Antibiotika sich beschränkt auf die Verwendung von β-Laktamaseinhibitoren wie Sulbactam, Clavulansäure, Tazobactam und Avibactam. Diese inhibieren das durch viele Bakterien produzierte Enzym β-Laktamase, welches die Wirksamkeit von β-Laktamantibiotika durch hydrolytische Spaltung dieser verringert. Dadurch ist die weitere Verwendung der oft als Erstlinien-Antibiotika verwendeten β-Laktame bei vielen Infektionsarten möglich.
  • Nachteilig an den bekannten Lösungen sind ebenfalls die ungenügende Wirkung und die unerwünschten Nebenwirkungen.
  • Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine innovative pharmazeutische Zubereitungen aus einem geeignetem Antibiotikum und synergistisch wirkenden Adjuvantien mittels pflanzlichen Wirkstoffen zu kreieren, welche zur Behandlung von Infektionen geeignet sind und die gewünschte Wirkung verstärkt und gleichzeitig unerwünschten Nebenwirkungen verringert.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Gelöst wird diese Aufgabe durch die kennzeichnenden Merkmale des Schutzanspruchs 1. Weitere vorteilhafte Varianten ergeben sich aus den Unteransprüchen.
  • Gegenstand der Erfindung sind neue Therapieoptionen für die Behandlung von Infektionen mit multiresistenten klinisch relevanten Erregern. Von besonderem Interesse sind gramnegative Bakterien wie Pseudomonas aeruginosa und Klebsiella pneumoniae sowie Campylobacter jejuni. Aber auch grampositive Bakterienarten wie Vancomycin-resistente Enterococcus faecium (VRE) und Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) sind therapierbar.
  • So hat sich gezeigt, dass als wirksames Antibiotikum Tobramycin in den erfindungsgemäßen Zubereitungen mittels pflanzlicher Wirkstoffe zum Behandeln von Infektionen geeignet ist, die gewünschte Wirkung verstärkt und gleichzeitig unerwünschte Nebenwirkungen verringert werden. Tobramycin ist ein bakterizides Antibiotikum aus der Gruppe der Aminoglykoside, welches zur Behandlung bakterieller Infektionskrankheiten eingesetzt wird. Es ist hauptsächlich gegen gramnegative Bakterien aber auch gegen grampositive Erreger wirksam. Die Effekte beruhen auf der Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese durch Bindung an die 30S-Untereinheit der Ribosomen. Als parenterales Arzneimittel wird es als Injektionslösung, Lösung zur Inhalation und in Form von Augentropfen, als Augengel und Augensalbe verwendet.
  • Die erfindungsgemäßen Zubereitungen sind ebenfalls im Sinne der genannten Anwendungen durch Modifizierung der Inhaltsstoffe formulierbar. Tobramycin zeichnet sich durch eine hohe Wirksamkeit aus, besitzt aber eine Reihe von Nebenwirkungen. Zu den häufigsten möglichen unerwünschten Wirkungen gehören Nierenfunktionsstörungen (Nephrotoxizität), Ototoxizität, eine Thrombophlebitis, Schmerzen und lokale Reaktionen an der Einstichstelle sowie erhöhte Leberenzymwerte.
  • Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Zubereitungen ist auch, dass die beschriebenen Nebenwirkungen zurückgedrängt werden bzw. nur noch in geringerem Umfang auftreten als bei der direkten Anwendung von Tobramycin.
  • So hat sich überraschender Weise gezeigt, dass als Adjuvantien in der erfindungsgemäßen Zubereitung ätherische Öle die gewünschten Eigenschaften verstärken und die Nebenwirkungen zurückdrängen. Bevorzugt kommen zum Einsatz Öle wie beispielhaft Rosmarinöl, Nelkenöl, Eucalyptusöl, Fenchelöl, Oreganumöl, Zimtöl und Teebaumöl. Die Zubereitungen enthalten bevorzugt ätherischen Öle oder deren Inhaltsstoffe in einer Menge von bis zu 20 Mass.%.
  • Es hat sich aber auch gezeigt, dass die Inhaltsstoffe der Öle in Kombination mit Tobramycin die gewünschten synergistischen Effekte bei der Behandlung von Infektionen erzielen.
  • Bekannt ist, dass Eukalyptusöl große Mengen Cineol enthält. Nelkenöl enthält als wichtigen Inhaltsstoff das Eugenol. Es kommt auch im Zimtöl und im Lorbeer vor. Dagegen ist Teebaumöl ein Gemisch aus ca. 100 Substanzen, hauptsächlich Terpinen-4-ol, Terpinen, Terpinolen, Terpineol, Pinen und Limonen. Teebaumöl hat eine sehr starke antimikrobielle Wirkung. Neben der belegten antimikrobiellen Wirkung von Teebaumöl wurden weitere Wirkungen festgestellt, wie das Abfangen überschießender Immunreaktionen nach Insektenstichen. Auch verschiedene andere ätherische Öle besitzen bereits alleine eine gewisse antibakterielle Wirkung.
  • Die Eigenschaften der ätherischen Öle bzw. deren Inhaltstoffe wurden nun in Kombination mit Antibiotika gebracht. Es hat sich überraschender Weise gezeigt und wurde festgestellt, dass bei den durchgeführten Untersuchungen zur antimikrobiellen Wirkung von Kombinationen aus Aminoglykosidantibiotika wie Tobramycin und Gentamicin mit ätherischen Ölen und Inhaltsstoffen ätherischer Öle, dass sowohl Gentamicin und Tobramycin als auch die verwendeten ätherischen Öle allein eine relativ schwache antimikrobielle Wirkung aufweisen, während bei der erfindungsgemäßen Kombination der Wirkstoffe ein starker synergistischer Effekt auftritt.
  • In einer Vielzahl von Versuchen hat sich überraschender Weise gezeigt, dass die Beigabe von ätherischen Ölen bzw. deren Inhaltsstoffe in einer Menge bis zu 20 Mass.-% in der Zubereitung die gewünschten Erfolge aufweisen. Bevorzugt kommt dabei zum Einsatz eine Menge von 0,1 bis 12 Mass.-%.
  • Zum Nachweis dieses synergetischen Effekts wurde die Wechselwirkung zwischen Antibiotikum und Naturstoff mit dem Checkerboard-Verfahren analysiert und anschließend der fraktionierte inhibitorische Konzentrationsindex (FICI) berechnet. Mit Hilfe von diesem wurde die Wechselwirkung zwischen Antibiotikum und Teststoff als synergistisch, indifferent oder antagonistisch beschrieben. Ein FICI ≤ 0,5 ist ein Nachweis für Synergie, ein Wert zwischen > 0,5 und 4,0 bedeutet Indifferenz und bei > 0,4 besteht eine antagonistische Interaktion.
  • Es hat sich gezeigt, dass durch die Kombination beispielsweise mit Nelkenöl die Empfindlichkeit eines Patientenisolates mit multiresistenten Bakterien der Art Pseudomonas aeruginosa gegenüber dem Aminoglykosidantibiotikum Gentamicin stark erhöht wurde, die Antibiotikamenge die für die Wachstumshemmung des Bakteriums notwendig war wurde um den Faktor 256 reduziert, dass bedeutet eine Reduktion von 16384 mg/L auf 64 mg/L in Anwesenheit von 4,22 Mass.-% Nelkenöl.
  • Es konnte auch nachgewiesen werden, dass hingegen das Nelkenöl allein auch bei einer Konzentration von 8,4422 Mass.-% nicht zu einer Inhibierung des Wachstums dieses Patientenisolates führt.
  • Die Charakterisierung der Wechselwirkung zwischen dem Gentamicin und dem Nelkenöl erfolgte mit dem fraktionierten inhibitorischen Konzentrationsindex (FICI). Der ermittelte Wert lag hier bei ≤ 0,05 und belegt damit eindeutig eine synergistische Wechselwirkung (Tabelle 1). Tab. 1:
    Pseudomonasaeruginosa-Patientenisolat MHK Gentamicin in mg/L MHK Nelkenöl in Mass.-% MHK Gentamicin in mg/L mit 4,22 Mass.-% Nelkenöl FICI
    PA 289 ≥ 16384 ≥ 8,44 64 ≤ 0,050
  • Einfluss von Nelkenöl auf die minimale Hemmkonzentration (MHK) von Gentamicin bei einem Patientenisolat mit Pseudomonas aeruginosa (PA289). Angegeben ist der Mittelwert von fünf Versuchsdurchführungen. Der fraktionierte inhibitorische Konzentrationsindex (FICI) gibt eine synergistische Wechselwirkung bei ≤ 0,5 an.
  • Ebenso kam es mit dem Aminoglykosidantibiotikum Tobramycin zu einer synergistischen Wechselwirkung mit dem ätherischen Öl der Nelkenfrüchte bzw. dem Hauptbestandteil des Nelkenöles dem Eugenol an diesem Patientenisolat. Hier konnte die MHK von Tobramycin von ursprünglich 2048 mg/L in Kombination mit 4,22 Mass.-% Eugenol auf ≤ 0,0625 mg/L gesenkt werden. Der FICI mit einem Wert von ≤ 0,004 beweist eine synergistische Wechselwirkung (Tabelle 2).
  • Die Kombination Tobramycin/Eugenol wurde auch an neun weiteren Patientenisolaten mit multiresistenten Pseudomonas aeruginosa untersucht. An allen zehn Patientenisolaten zeigte sich eine starke synergistische Wechselwirkung mit FICI-Werten von ≤ 0,004 bis ≤ 0,251.
  • Drei Patientenisolate mit Tobramycin-sensiblen Bakterien (PA 264, PA 311, PA 326) zeigten auch einen synergistischen Zusammenhang zwischen Tobramycin und Eugenol. Der Synergismus war jedoch mit FICI-Werten von ≤ 0,116 bis ≤ 0,251 etwas schwächer ausgeprägt. Angegeben ist der Mittelwert und diese Untersuchungen wurden mindestens fünfmal durchgeführt.
  • Eugenol allein zeigte, wie das Nelkenöl, kaum Einfluss auf das Bakterienwachstum der Patientenisolate. Drei von zehn Isolaten wiesen eine Wachstumhemmung bei Eugenolkonzentrationen von 8,44 Mass.-% auf. Die anderen sieben Isolate zeigten auch bei dieser Konzentration noch Bakterienwachstum (Tabelle 2). Tab. 2:.
    Pseudomonasaeruginosa-Patientenisolat MHK Tobramycin in mg/L MHK Eugenol in Mass.-% MHK Tobramycin in mg/L mit 4,22 Mass.-% Eugenol FICI
    PA 241 128 8,44 8 0,094
    PA 242 1024 8,44 1 0,010
    PA 264 1 8,44 ≤ 0,0156 ≤ 0,116
    PA 288 2048 ≥ 8,44 ≤ 0,0001 ≤ 0,008
    PA 289 2048 ≥ 8,44 ≤ 0,0625 ≤ 0,004
    PA 311 2 ≥ 8,44 ≤ 0,0156 ≤ 0,133
    PA 323 128 ≥ 8,44 8-16 ≤ 0,116
    PA 324 128 ≥ 8,44 ≥ 0,125 ≤ 0,020
    PA 326 2 ≥ 8,44 0,5 ≤ 0,251
    PA 328 512 ≥ 8,44 ≤ 0,125 ≤ 0,032
  • Einfluss von Eugenol auf die minimale Hemmkonzentration (MHK) von Tobramycin bei verschiedenen Patientenisolaten von Pseudomonas aeruginosa. Angegeben ist der Mittelwert von fünf Versuchsdurchführungen. Der fraktionierte inhibitorische Konzentrationsindex (FICI) gibt eine synergistische Wechselwirkung bei ≤ 0,5 an.
  • Die Erfindung wird nachfolgend durch die folgenden Beispiele für die Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung näher erläutert ohne auf diese Beispiele beschränkt zu sein.
  • Dabei können die pharmazeutischen Zubereitungen, die zur Behandlung verwendet werden, Zusatzstoffe enthalten z.B. Inhalationsfluide, Salben, Cremes, Injektionslösungen oder Augengele. Es werden hierzu allgemein bekannte Grundzusammensetzungen verwendet.
  • Beispiel 1 - Zubereitung zur Inhalation 1
  • Tobramycin 2 Mass.-%
    Nelkenöl 4 Mass.-%
    Inhalationsfluid ad 100 Mass.-%
  • Beispiel 2 - Zubereitung zur Inhalation 2
  • Tobramycin 6,0 Mass.-%
    Eugenol 4,5 Mass.-%
    Inhalationsfluid ad 100,0 Mass.-%
  • Beispiel 3 - Zubereitung zur Inhalation 3
  • Tobramycin 6,00 Mass.-&
    Eugenol 2,00 Mass.-%
    Eucalyptusöl 0,75 Mass.-%
    Inhalationsfluid ad 100,00 Mass.-%
  • Beispiel 4 - Zubereitung als topisch anzuwendende Salbe
  • Gentamicinsulfat 0,80 Mass.-%
    Nelkenöl 2,50 Mass.-%
    Salbengrundlage ad 100,00 Mass.-%
  • Beispiel 5 - Zubereitung als topisch anzuwendende Creme
  • Gentamicin 0,30 Mass.-%
    Nelkenöl 1,00 Mass.-%
    Basiscreme DAC ad 100,00 Mass.-%
  • Beispiel 6 - Zubereitung als Injektionslösung
  • Tobramycin 0,25 Mass.-%
    Nelkenöl 2,00 Mass.-%
    Lösungsvermittler 1,75 Mass.-%
    Physiolog. Kochsalzlsg. ad 100,00 Mass.-%
  • Beispiel 7 - Zubereitung als Augengel
  • Gentamicinsulfat 0,30 Mass.-%
    Eugenol 1,00 Mass.-%
    Benzalkoniumchlorid 0,01 Mass.-%
    Hydroxyethylcellulose 1,50 Mass.-%
    Physiolog. Kochsalzlsg. ad 100,00 Mass.-%
  • Beispiel 8 - Zubereitung als Augentropfen
  • Gentamicinsulfat 0,50 Mass.-%
    Nelkenöl 1,00 Mass.-%
    Benzalkoniumchlorid 0,001Mass.-%
    Hydroxyethylcellulose 0,05 Mass.-%
    Physiolog. Kochsalzlsg. ad 100,00 Mass.-%
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • Bassetti M et al.. New antibiotics for bad bugs: where are we? Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials, 12, 22. 2013; Boucher HW et al.. Bad Bugs, No Drugs: No ESKAPE! An Update from the Infectious Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases, 48, 1-12. 2009 [0005]

Claims (10)

  1. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Infektionen, dadurch gekennzeichnet, dass als Wirkstoffe Aminoglykosidantibiotika und ätherische Öle oder deren Inhaltsstoffe enthalten sind sowie weitere Zusatzstoffe.
  2. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Infektionen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffe Aminoglykosidantibiotika und ätherische Öle oder deren Inhaltsstoffe in synergistischer Weise gegen Infektionen mit multiresistenten klinisch relevanten Erregern und/oder gegen mit gramnegativen und/oder grampositiven Bakterien wirken.
  3. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Infektionen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Aminoglykosidantibiotika das bakterizides Antibiotikum Gentamicin aus der Gruppe der Aminoglykoside oder Tobramycin aus der Gruppe der Aminoglykoside zur Behandlung bakterieller Infektionskrankheiten enthalten ist.
  4. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Infektionen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als ätherisches Öl Rosmarinöl und/oder Nelkenöl und/oder Eucalyptusöl und/oder Fenchelöl und/oder Oreganumöl und/oder Zimtöl und/oder Teebaumöl zur Behandlung bakterieller Infektionskrankheiten enthalten ist.
  5. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Infektionen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Inhaltsstoffe ätherischer Öle Eugenol und/oder Cineol und/oder Zimtaldehyd zur Behandlung enthalten ist.
  6. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Infektionen nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die ätherischen Öle oder deren Inhaltsstoffe in einer Menge bis zu 20 Mass.-% in der fertigen Zubereitung enthalten sind, bevorzugt in einer Menge von 0,1 bis 12 Mass.-%.
  7. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Infektionen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Zusatzstoffe wie das Enzym Lysozym, 0,01 bis zu 12 Mass.-% zur Behandlung bakterieller Infektionskrankheiten enthalten ist.
  8. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Infektionen nach Anspruch 1 bis 3 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass als Zusatzstoffe verschiedene Inhalationsfluide, insbesondere eine Mischung von Wasser, Propylenglykol und Glycerol (Basisliquid) mit ätherischen Ölen, Eugenol, Cineol oder Zimtaldehyd zur Behandlung bakterieller Infektionskrankheiten enthalten ist.
  9. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Infektionen nach Anspruch 1 bis 3,7, dadurch gekennzeichnet, dass als Zusatzstoffe Salben- oder Cremegrundlagen, insbesondere Basiscreme DAC zur Behandlung bakterieller Infektionskrankheiten enthalten sind.
  10. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Infektionen nach Anspruch 1 bis 3,7, dadurch gekennzeichnet, dass Zusatzstoffe wie Infusionslösungen zur Behandlung bakterieller Infektionskrankheiten enthalten sind.
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