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Die Erfindung betrifft einen Kolbenstopfen für eine Lyophilisations-Einheit.
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Lyophilisation oder Gefriertrocknung wird im pharmazeutischen Bereich eingesetzt, um Arzneimittel, die in gelöster Form nicht lange haltbar sind, zu trocknen und so bis zur Applikation aufbewahren zu können. Bei einem typischen Verfahren hierzu wird die Lösung mit dem Arzneimittel zunächst in einen Behälter, z.B. eine Kartusche, gegeben und dann gefriergetrocknet, wonach der Behälter verschlossen wird. Hierbei kann die typischerweise zylindrische Kartusche entweder durch einen Endstopfen verschlossen werden, oder aber es wird ein Kolbenstopfen – typischerweise aus elastischem Material – verwendet, der die Kartusche nicht nur luftdicht verschließt, sondern auch innerhalb dieser verschieblich ist.
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Hierzu ist im Stand der Technik ein Verfahren bekannt, bei dem der Kolbenstopfen auf das Ende der Kartusche aufgesetzt wird, wobei während der Lyophilisation zwischen Wandung der Kartusche und Kolbenstopfen ein Zwischenraum verbleibt, durch den das Lösemittel (typischerweise Wasser) gasförmig entweichen kann. Nach Beendigung der Trocknung wird der Kolbenstopfen in die Kartusche eingedrückt, so dass er diese verschließt.
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Im Rahmen der vorliegenden Anmeldung wird ein System aus einem Behälter, wie einer Kartusche, innerhalb dessen eine Lyophilisation durchgeführt wird, sowie wenigstens einem Kolbenstopfen, der dazu bestimmt ist, nach durchgeführter Lyophilisation den Behälter zu verschließen und in diesen eingeschoben zu werden, als Lyophilisations-Einheit bezeichnet. Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, Maßnahmen vorzuschlagen, mit denen eine Lyophilisation einfach und sicher durchgeführt werden kann sowie ein nachfolgendes Verschließen des Behälters ermöglicht wird.
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Die Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch einen Kolbenstopfen für eine Lyophilisations-Einheit nach Anspruch 1.
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Der Stopfen weist eine Oberseite und eine Unterseite auf, die der Oberseite in einer axialen Richtung gegenüber liegt. Die axiale Richtung ist hierbei diejenige Richtung, in der der Kolben innerhalb des Behälters verschoben werden kann, diese Richtung entspricht in vielen Fällen, z.B. wenn es sich bei dem Behälter um eine zylindrische Kartusche handelt, einer Symmetrieachse des Kolbenstopfens. Als Unterseite wird hierbei diejenige Seite bezeichnet, die bei aufgesetztem Stopfen der zu trocknenden Lösung bzw. nach Beendigung der Trocknung dem Lyophilisat zugewandt ist. Hierauf sind auch im Weiteren Begriffe wie "unten" und "oben" bezogen.
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Erfindungsgemäß weist der Kolbenstopfen im Bereich der Unterseite wenigstens eine nach außen durchgehend offene Ausnehmung zum Gasaustausch während der Lyophilisation auf, die in axialer Richtung nach unten sowie in radialer Richtung offen ist. Eine solche nach außen durchgehend offene Ausnehmung kann insbesondere eine Vertiefung oder Einsenkung darstellen. Sie weist in jedem Fall eine einzige, durchgehende Öffnung auf. Im Falle eines in etwa zylindrischen Stopfens ist eine solche Öffnung demnach durchgehend vom Boden des Zylinders bis zum Zylindermantel nach außen offen. Die Ausnehmung dient zum Gasaustausch während der Lyophilisation, d.h. wenn der Kolbenstopfen in einer Trocknungsstellung auf den Behälter aufgesetzt ist, ist durch die Ausnehmung ein Gasaustausch zwischen dem Inneren des Behälters und einem Außenbereich möglich. Durch die erfindungsgemäße Ausgestaltung ist es also möglich, den Kolbenstopfen auf den Behälter aufzusetzen, so dass dieser teilweise verschlossen ist, wobei durch die wenigstens eine Ausnehmung wenigstens eine Durchtrittsöffnung definierter Größe für gasförmiges Lösemittel gebildet ist.
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Gemäß einer Weiterbildung der Erfindung weist der Kolbenstopfen eine Mehrzahl, bevorzugt zwei bis zehn, besonders bevorzugt vier Ausnehmungen zum Gasaustausch auf. Eine solche Mehrzahl von Ausnehmungen kann bevorzugt symmetrisch bzgl. einer in axialer Richtung verlaufenden Achse angeordnet sein. Im Fall eines zylindrischen Behälters kann der gesamte Kolbenstopfen rotationssymmetrisch aufgebaut sein, wodurch eine entsprechende symmetrische Verteilung der Ausnehmungen vorgegeben ist.
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Durch die Abmessung der wenigstens einen Ausnehmung lässt sich die Sublimationsgeschwindigkeit während der Lyophilisation steuern. Qualitativ ist hierbei die Sublimationsgeschwindigkeit umso größer, je größer die Ausnehmungen sind. Vorteilhaft beträgt der Anteil der wenigstens einen Ausnehmung an der Querschnittsfläche des Kolbenstopfens insgesamt zwischen 5% und 80%, bevorzugt zwischen 10% und 60%, besonders bevorzugt zwischen 15% und 30%. Das genannte Verhältnis kann durch Vergleich der Querschnittsfläche senkrecht zur axialen Richtung einerseits unmittelbar oberhalb der Ausnehmungen und andererseits im untersten Bereich der Ausnehmungen ermittelt werden. Ebenfalls vorteilhaft erstreckt sich die wenigstens eine Ausnehmung um 5% bis 80%, bevorzugt 10% bis 60%, besonders bevorzugt 30% bis 50% eines Maximalradius des Kolbenstopfens in radialer Richtung nach innen. In Fällen, in denen der Kolbenstopfen keinen kreisförmigen Querschnitt aufweist, bezieht sich diese Aussage statt auf einen Maximalradius auf die Hälfte der größten Querabmessung des Kolbenstopfens. Die Höhe der wenigstens einen Ausnehmung in axialer Richtung kann in einem weiten Bereich variiert werden. Sie beträgt vorteilhaft 5% bis 80%, bevorzugt 10% bis 50%, besonders bevorzugt 15% bis 30% der Höhe des Kolbenstopfens. Im Folgenden bezieht sich der Begriff "Höhe" stets auf eine Abmessung in axialer Richtung.
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In einer besonders bevorzugten Ausführung weist der Kolbenstopfen vier Ausnehmungen auf, wobei die tangentiale Ausdehnung jeder Ausnehmung zwischen 5° und 80°, bevorzugt zwischen 30° und 70°, besonders bevorzugt zwischen 50° und 60° beträgt.
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In einer vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung weist der Kolbenstopfen eine oberhalb der wenigstens einen Ausnehmung angeordnete, in tangentialer Richtung umlaufende, bevorzugt konkave Hohlkehle auf. Die untere Berandung der Hohlkehle befindet sich bevorzugt zwischen 20% und 60%, weiter bevorzugt zwischen 30% und 50%, besonders bevorzugt zwischen 40% und 50% der Gesamthöhe des Kolbenstopfens und ihre obere Berandung befindet sich bevorzugt zwischen 50% und 90%, weiter bevorzugt zwischen 70% und 90%, besonders bevorzugt zwischen 80% und 90% der Höhe des Kolbenstopfens.
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Um in einfacher Weise dafür zu sorgen, dass während des Trocknungsprozesses der Kolbenstopfen in einer definierten Position am Behälter angeordnet ist, weist der Kolbenstopfen vorteilhaft eine in tangentialer Richtung umlaufende Verjüngung auf, durch deren oberen Rand ein Lager für den Rand eines Behälters eines Lyophilisations-Systems definiert wird. Bevorzugt bildet der obere Rand hierbei einen Absatz. Um einen optimalen Gasdurchtritt durch die Ausnehmung zu gewährleisten, erstreckt sich die Verjüngung von der Unterseite ausgehend bis zu 5% bis 95%, bevorzugt 20% bis 80%, besonders bevorzugt 40% bis 60% der Höhe der wenigstens einen Ausnehmung. Hierbei wird bevorzugt die effektive Größe der Öffnung für den Gasdurchtritt durch den Teil der Ausnehmung definiert, der oberhalb des oberen Randes der Verjüngung liegt.
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Wenn der Kolbenstopfen auf bzw. in den Behälter gedrückt wird, besteht aufgrund der Lyophilisation die Gefahr, dass er an dem hierfür vorgesehenen Werkzeug festfriert. Diese Gefahr kann minimiert werden, wenn der Kolbenstopfen an der Oberseite eine obere Stirnfläche aufweist, die wenigstens ein Rippenelement aufweist, wobei die Gesamtfläche der Rippenelemente bevorzugt zwischen 0,5% und 20%, weiter bevorzugt zwischen 1% und 10%, besonders bevorzugt zwischen 1,5% und 5% der Stirnfläche beträgt. Als Rippenelemente werden in diesem Zusammenhang erhabene Strukturen auf der oberen Stirnfläche bezeichnet, die bspw. nach oben abgerundet oder spitz sein können, und die z.B. langgestreckt gerade oder gebogen, aber auch punktartig ausgebildet sein können.
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In einer Weiterbildung der Erfindung ist der Kolbenstopfen zur Aufnahme einer Kolbenstange ausgebildet. Hierzu weist er eine von der Unterseite ausgehende, sich in axialer Richtung erstreckende Ausnehmung für eine Kolbenstange auf, deren Höhe 20% bis 90%, bevorzugt 40% bis 85%, besonders bevorzugt 60% bis 80% der Höhe des Kolbenstopfens beträgt.
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Die vor- und nachstehend angegebenen Bereiche bzw. Wertebereiche schließen hinsichtlich der Offenbarung auch sämtliche Zwischenwerte ein, insbesondere in 1/10-Schritten der jeweiligen Dimension, ggf. also auch dimensionslos, also bspw. 1/10 mm, mm, kg oder m3, einerseits zur Eingrenzung der genannten Bereichsgrenzen von unten und/oder oben, alternativ oder ergänzend aber auch im Hinblick auf die Offenbarung eines oder mehrerer singulärer Werte aus einem jeweilig angegebenen Bereich.
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Details der Erfindung werden im Folgenden anhand von Ausführungsbeispielen mit Bezug auf die Figuren erläutert. Hierbei zeigt:
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1 eine perspektivische Ansicht einer ersten Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Kolbenstopfens von schräg oben;
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2 eine Seitenansicht des Kolbenstopfens aus 1;
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3 eine Draufsicht des Kolbenstopfens aus 1;
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4 eine seitliche Schnittansicht entlang der Linie IV-IV in 3;
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5 eine seitliche Schnittansicht entlang der Linie V-V in 3;
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6 eine Untersicht des Kolbenstopfens aus 1 bis 5;
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7 eine perspektivische Ansicht einer zweiten Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Kolbenstopfens von schräg oben;
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8 eine Draufsicht des Kolbenstopfens aus 7;
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9 eine seitliche Schnittansicht entlang der Linie IX-IX in 8 sowie
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10 eine perspektivische Ansicht des Kolbenstopfens aus 7 bis 9 von schräg unten.
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Des Weiteren zeigen:
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11–17 fotorealistische Darstellungen des Kolbenstopfens aus 1;
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18–24 Linienzeichnungen des Kolbenstopfens aus 1;
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25–31 fotorealistische Darstellungen des Kolbenstopfens aus 7;
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32–38 Linienzeichnungen des Kolbenstopfens aus 7.
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Auf die 11–38 wird im Weiteren nicht Bezug genommen.
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Die 1 bis 6 zeigen eine erste Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Kolbenstopfens 1. Um eine ausreichende Elastizität des Stopfens 1 zu gewährleisten, ist dieser aus Gummi oder einem thermoplastischen Elastomer gefertigt, wobei insbesondere Halobutyl-Elastomere in Frage kommen. Der Kolbenstopfen 1 ist zur Verwendung mit einer zylinderförmigen Kartusche (nicht dargestellt) vorgesehen und weist daher eine im Groben zylinderförmige Gestalt auf. Er ist hierbei bzgl. einer Symmetrieachse Z symmetrisch, die entlang einer axialen Richtung verläuft, entlang derer der Kolbenstopfen 1 innerhalb der Kartusche verschiebbar ist.
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An einer Oberseite 2 des Kolbenstopfens 1 weist dieser eine im Wesentlichen ebene, kreisförmige Stirnfläche 8 auf, auf der vier gestreckte Rippenelemente 9 ausgebildet sind, die jeweils bzgl. der Symmetrieachse Z um 90° versetzt angeordnet sind. Während der Durchmesser des gezeigten Kolbenstopfens 1 im Bereich der Stirnfläche 8 10 mm beträgt und seine Höhe von der Oberseite 2 bis zu der dieser gegenüberliegenden Unterseite 3 11 mm beträgt, weisen die Rippenelemente lediglich eine Länge von 3 mm sowie eine Breite von 0,5 mm und eine Höhe von 0,25 mm auf. Wenn der Kolbenstopfen 1 im Rahmen des Lyophilisations-Prozesses mittels eines Werkzeugs auf bzw. in die Kartusche gedrückt wird, bieten die Rippenelemente 9 daher nur eine sehr kleine Berührungsfläche, wodurch die Gefahr eines Festfrierens minimiert wird.
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Im Bereich der Unterseite 3 weist der Kolbenstopfen 1 vier Ausnehmungen 4 auf, die, wie insbesondere aus der Untersicht in 6 hervorgeht, symmetrisch bzgl. der Symmetrieachse Z angeordnet sind. Die Form der Ausnehmungen 4 ist im Wesentlichen konkav und ihre untere Berandung ist kreisbogenähnlich, wie aus 6 ersichtlich ist. Die Ausnehmungen erstrecken sich hierbei in radialer Richtung von außen 2 mm nach innen und ihre Höhe beträgt in axialer Richtung 2,5 mm. Im unteren Bereich der Ausnehmungen 4 weist der Kolbenstopfen 1 zudem eine Verjüngung 6 auf. In diesem Bereich ist seine Wandung um 0,2 mm verjüngt. Der obere Rand 7 der Verjüngung 6 liegt beim Aufsetzen des Kolbenstopfens 1 auf die Kartusche an deren oberen Rand auf, weshalb ein weiteres Hineinrutschen des Kolbenstopfens 1 ohne weiteren Kraftaufwand nicht möglich ist. Auf diese Weise wird der Kolbenstopfen 1 in einer definierten Position gehalten. Hierdurch ist der unterhalb des Randes 7 befindliche Teil der Ausnehmungen 4 durch die Wandung der Kartusche nach außen hin abgeschirmt und nur der darüber liegende Teil ermöglicht einen Durchtritt von Gas nach außen. Hierbei sind Anzahl, Form und Größe der Ausnehmungen 4 sowie die Position des Randes 7 derart ausgewählt, dass sich eine bestimmte Durchtrittsöffnung für Gase ergibt, die wiederum in einer bestimmten gewünschten Sublimationsgeschwindigkeit resultiert. Oberhalb der Ausnehmungen 4 schließt sich, wie z.B. aus 2 ersichtlich ist, ein in etwa zylinderförmiger, sich nach unten leicht verjüngender Bereich an. Oberhalb von diesem wiederum weist der Kolbenstopfen 1 eine umlaufende Hohlkehle 5 auf, an deren engstem Bereich ein Durchmesser von 9,2 mm vorliegt.
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In 7 bis 10 ist eine weitere Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Kolbenstopfens gezeigt. Dieser Kolbenstopfen 101 gleicht im Wesentlichen dem soeben geschilderten Stopfen 1, weist aber zudem eine Ausnehmung 10 für eine Kolbenstange auf. Diese Ausnehmung 10 ist zentral angeordnet und verläuft in axialer Richtung. Sie erstreckt sich von einer Öffnung an der Unterseite 3 bis in eine Höhe von 8 mm, wobei sie annähernd zylinderförmig ist, sich allerdings von unten nach oben von 3,5 mm bis auf 3 mm Durchmesser verjüngt.
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Alle offenbarten Merkmale sind (für sich) erfindungswesentlich. In die Offenbarung der Anmeldung wird hiermit auch der Offenbarungsinhalt der zugehörigen/beigefügten Prioritätsunterlagen (Abschrift der Voranmeldung) vollinhaltlich mit einbezogen, auch zu dem Zweck, Merkmale dieser Unterlagen in Ansprüche vorliegender Anmeldung mit aufzunehmen. Die Unteransprüche charakterisieren in ihrer fakultativ nebengeordneten Fassung eigenständige erfinderische Weiterbildung des Standes der Technik, insbesondere um auf Basis dieser Ansprüche Teilanmeldungen vorzunehmen.
