DE2010418A1

DE2010418A1 - 3,3a-Dihydro-2H,9H-isoxazolo(3,2-b) (1,3)benzoxazin-9~one

Info

Publication number: DE2010418A1
Application number: DE19702010418
Authority: DE
Inventors: B. David Hightstown; Ludwig Bernard J.; North Brunswick; Bates Harold M.; Nutley; Berger Frank M. Princeton N.J. Reisner (V.St.A.)
Original assignee: Carter Wallace Inc
Current assignee: Meda Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1969-03-24
Filing date: 1970-03-05
Publication date: 1970-10-01
Also published as: NO130480B; NO130480C; FI50531C; GB1298596A; SE343869B; ES377858A1; NL7003942A; GB1298595A; AT303051B; DK125859B; CH514619A; JPS4940240B1; NL170631C; FI50531B

Description

Dr. Ing. E. BERKENFELD · Dipl.-lng. H. BERKENFELD, Patentanwälte, Köln Anlage Aktenzeichen

zur Eingabe vom 6. März 1970 Sch// Nam« d. Anm. Carter-Wallace, Inc.

3,3a-Dihydro-2H/9H-lsoxazolo(5,2-b)(1,5)benzoxazin-9-one.

Vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die als 3> Dihydro-2H,9H-isoxazolo(j5,2-b) (1,3)benzoxazin-9-one bezeichnet und durch die folgende Formel

dargestellt werden können, in der η 1 oder 2 und jedes X Wasserstoff, Hydroxy- Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Nitro, Amino, Acetamido, Sulfonamido oder Trifluormethyl und jedes R Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten. Wenn X Amino ist, können die Verbindungen in Form der nicht giftigen pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionssalze, wie z.B. der Chlorwasserstoffsäure, Zitronensäure oder Maleinsäure angewendet werden. Die Bezeichnungen niederes Alkyl und niederes Alkoxy bedeuten, daß die Alkyl- bzw. Alkoxygruppen T bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben wertvolle entzündungsverhindernde, antipyretische und diuretische Wirkungen, wie sich aus den üblichen Tierversuchen ergibt.

C 104/1 -1-

00 9*8 40/2228

2010A18

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf einfache Weise auf folgendem Wege synthetisch hergestellt werden

CNHOH

HC - C-CHO

I I

Ri Rz

HY

CH₃COOH

Base

Gemäß dem ersten Verfahrensschritt wird eine substituierte oder nicht substituierte Salicylhydroxamsäure mit einem substituieerten oder nicht substituierten Acrolein in einem Medium, wie Essigsäure oder Äthanol, in Gegenwart von Halogenwasserstoff umgesetzt und zwar bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 70 C. Die bei diesem Verfahrensschritt anfallenden Zwischenprodukte, die als 2-(2-Haloalkyl)-2,j5-dihydro-3-hydroxy-4H-1, j5-benz oxazin-4-one bezeichnet werden können, sind auch neue Verbindungen.

Eine Kristallisation des Zwischenproduktes unter basischen Bedingungen ergibt das gewünschte Produkt. Die Kristallisation kann unter Anwendung von organischen oder anorganischen Basen in dem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden.

In der folgenden Tabelle 1 sind die physikalischen Konstanten einer Reihe von erfindungsgemäßer Zwischenprodukte wiedergegeben. In der Tabelle 2 sind die physikalischen Eigenschaften einer für die Erfindung represäntativen Zahl der neuen Verbindungen wiedergegeben. -2-

009840/2228

Tabelle 1

-CHY ι

Ra Ri

	X	Y	^R1	R_n	P.°C	Formel	Kohlenstoff	den	Wasserstoff	Stickstoff	Y	den	net	den	net	den
	H	Cl	H	H	112,5-113,5	C₁₀H₁₀ClNO₅	*© reah-gefun-	52,84	berech-ge fun-be re ch-gefun-berech-gefun-'	4,31	6,15	6,15	15,57	15,35 :
ο	H	Cl	^CH3	H	115-117	C₁₁H₁₂ClNO.		54,81	net	4,98	5,81	5,75	14,68	14,78
O IO	6-Cl	Cl	H	H	114-115	C₁₀H₉Cl₂MO₅	52,79	45,95	4,43	3,50	5,32/	5,40	27,05	27,381*
OO *>-	6-CH,	Cl	H	H	118-120	C₁₁H₁₂ClNO₅	54,8p	54,63	4,98'	5,02	5,81	5,81	14,68	14,65
σ	H	Cl	H	CH,	149-150 .	C₁₁H₁₂ClHO₅	45,80	54,71	3,46	4,99	5,81 .	5,75	14,68	14,93
	6-N 0_LJ	Cl	H	H	147-149	C₁₀H₉ClN₂O₅	54,80	44,04	4,98	3,50	10,27	10,05		•
ro	6-CH₅O	Cl	H	H	154-155	C₁₁H₁₂ClMO₄	54,80	51,01	4,98	4,60	5,48	5,41	13,81	14,00
00		Cl	H	H	134-135	.C₁₁H₉ClP₃NO₅S	44,05	44,64	3,33	2,88	4,74	4,58	12,00	11,87
						5U19	4,67
						44,70	3,05

(a) Fluor: berechnet 19,30, gefunden 19,53

C 104/1

-3-

Tabelle 2

CD OO ■ΤΟ -««. (O ro ro oo

	X	^R1	R₀	Metho	B	F,°C	Formel	Kohlenstoff	-gefuxi	Wasserstoff	den	Stickstoff	«-e*-ge fun-	15/	Andere
	H	H	H	de	A,B		C₁₀H₉NO₃	berech	den	be re eh-ge fun -	4,70	btsv	den		Elementa
	7-Cl	H	H	B	89,5-90,5	C₁₀H₈ClNO₃	net	62,80	net	3,54	net	7,28		berech-getf
	7-CH,	H	H	C	148-149		62,82	53,52	4,74	5,68	7,33	6,30		net den
Verbindung	H	CH	H	A	132-133	C₁₁H₁₁NO	53,22	64,84	3,57	35,49	6,21	6,79
No.	H	H	CH,	C	118-120,5	C₁₁H₁₁NO₃	64,38	64,33	5,40	5,43	6,83	6,76		72- 15,79
1	7-NO₂	H	H	A	105-108		64,38	64,30	5,4yc	3,33	6,83	6,66	22,
2	7-CH 0	H	H	A	192-193	C₁₁H₁₁NO₄	64,38	50,68	5,40	5,22	6,83	1,66	14	I
3	6-CF	H	H	A	164-165	C_nH₈F₃NO₃	50,85	59,67	3,41.	3,17	11,861	6,28		i - .
4	3 7-Cl	CH	H		158-159	C₁₁H₁₀ClNO₃	59,73	51,23	5,01	4,17	6,33	5,35	27,
5	7-NH₂	H	H	D	147-149		51,00	55,24	3,09	4,81	5,41	5,75	25,
6	5,7-diCl	H	H	A	211-212	C₁₀H₇Cl₂NO₃	55,20	58,11	4,22	2,72	5,86	13,47		,00^21,90
7	5,7-d'iCl	CH_?	H		151-153	C₁₁H₉Cl₂NO₃	58,25	46,22	4,89	3,34	13,59	5,45	,73^14,69
8					172-174		46,29	48,05	2,70		5,38	5,00
9						48,21		3,31		5,11		,2C£ 2^4
10							,88^25^7
1 I
12

(a) Chlor

(b) Fluor

C 104/1

-4-

In den folgenden Beispielen 1 und 2 ist die Herstellung von 7-Chlor-3,3a-dihydro-2H,9H-isoxazolo(3,2-b)(1,3)benzoxazin-9-on (Verbindung 2, Tabelle 2) beschrieben.

Beispiel 1

Herstellung von
6-Chlor-2-(2-chloräthyl)-2,3-dihydro-3-hydroxy-4H-1,3-benzoxazin-

4-on (Tabelle 1)

Es wurden bei etwa 1O°C 300 ml Eisessig mit 36,5 g Chlorwasserstoff gas versetzt. Zu einer Hälfte dieser Lösung wurden 88 g 5-Chlorsalicylhydroxamsäure/una Sinn wurden 28 g Acrolein und der andere Teil des Gemisches aus Chlorwasserstoffsäure und Essigsäure gleichzeitig unter Rühren und Kühlen zugeführt, so daß eine Temperatur von 25 bis 50⁰C aufrecht erhalten blieb. Das anfallende Gei

misch wurde gerührt und 1 1/2 Stunder/TDei/^aiifnif/rf^Wtiir¹^ Stunden stehengelassen. Es wurde dann Eis zugesetzt und der Peststoff entfernt und mit Wasser gut gewaschen und an der Luft getrocknet. Der Peststoff wog 100 g und schmolz bei 80 bis 90⁰C. Nach mehreren Umkristallisationen aus Ligroin stieg der Schmelzpunkt auf 114 bis 115°C.

Beispiel 2

Herstellung von 7-Chlor-3_i3a~dihydro-2H,9H-isoxazolo(3,2-b)(1,3)

benzoxazin-9-on

(Verbindung 2, Tabelle 2)

Methode A; Es wurden 96 g rohes 6-Chlor-2-(2-chloräthyl)-2,3-dihydro-3-hydroxy-4H-1,3-benzoxazin-4-on in I50 ml einer 10bigen wässrigen Lösung von Natriumhydroxyd gelöst, und nach mehreren Minuten fiel ein fester Stoff aus. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt, filtriert und der Peststoff mit Wasser gewaschen*; Es wurde 67 g Feststoff erhalten, der einen Schmelzpunkt von 148 bis 149°C hatte. Bei der Umkristalliaation aus Äthylacetat wurde 7-Chlor-'-3>3a-dihydro-2H,9H-isoxazolo(3,2-b)(1,3)benzoxäzin-9-on mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 149°C erhalten.

+ und an der Luft getrocknet

C 104/1 -5-

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Methode B; Eine Lösung aus 64 g .neni 6-Chlor-2-(2-chlorStyhyl)ß,5-dihydro-3-hydroxy-4K-1,3-bens ΛΐίΙη-4-οη und 13,5 g Natriummethoxyd wurden in 450 ml Äthanol :. , ■:.· Rückfluß 1 1/2 Stunden erhitzt, gekühlt und filtriert,, Γ ^s -'Jltrafc wurde zur Trockne verdampft und der verbleibende W··?'<£sand mehrere Male aus Äthylacetat umkristallisiert j das er'c -'' ■·, ,;; Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 148 bis 149⁰C.

In dem folgenden Beispiel 3 ist die Herstellung von 2-Methyl-3,3a~ dihydro~2H_>9H-i.5oyazölo(3,2"b)(1,3) benzoxazin-9~on (Verbindung 4, Tabelle 2) durch die alkalische Cyclisierung von 2~(2-Chlorpropyl)-

k 2_>3-dihydro-3-hydroxy-4H-1,3"'benzoxaziri-4-on ^bescnriel:>en. Dieses Zwischenprodukt wurde hergestellt durch die Umsetzung von Salieyl-

hydroxamsäure, Crotonaldehyd und Wasserstoffchlorid gemäfi Beispiel 1 Beispiel 3

Herstellung von 2-Methyl«3.«3a-diiiydro--2H,9H-isoxazolo(3_i2-b) (1,3)

benzoxazin-9-on

(Verbindung H, TabeJe 2)

Methode Cj Es wurde eine Mischung von 14 g rohem 2~(2-Chlorpropyl)-2,3-dihydro-3-hydroxy-4H-1,3-benzoxazin-4-on und 50 ml 5^iger wässriger Lösung von Natriumcarbonat geschüttelt und erwärmt. Das Gemisch wurde dann gekühlt und der angefallene Feststoff durch FiI- f tration entfernt, mit Wasser tmd gewaschen und an ier Luft getrocknet. Das rohe Produkt wog 11 g und hatte einen Schmelzpunkt von 112 bis 116,5°C. Nach der !!«!kristallisation aus Äthylacetat hatte das gereinigte 2-Methyl-3,3a-dihydro-2H,9H-isoxazoio(3,2-b)(1,3)-benzoxazin-9-on einen Schmelzpunkt von 118 bis 120,5 C.

Beispiel 4

Herstellung von 5,7-D.ichlor-3,3a-dihydro-2H,9H-isoxazolo(3,2-b)

(1,3) benzoxazin-9-on (Verbindung 11, Tabelle 2)

Methode D] Es wurden 21,4 g rohes 6,8-Dichlor-2-(2-chloräthyl)-3,3- ' dihydro-3-hydroxy-4H-1_J3-benzoxazin-4-on mit 375 ml einer verdünnten wässrigen Lösung von Ammoniumhydroxyd in 17*6 g 5>7-Dichlor-

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BAD ORIGINAL

3,3a-diliydro-2H,9H"isoxaiolo(3,2-b)(1,3)benzoxazin-9-on (P = 149 bis 15O°C) übergeführt. Der Schmel
sation aus Äthylacetat auf 151 bis

bis 15O⁰C) übergef tihrt. Der Schmelzpunkt stieg naeh der Umkristalli·

Im folgenden Beispiel 5 ist die Herstellung von 7»Ätnino-3,3a-dihydro-2H,9H~isoxazolo(3,2-b)(1,3)benzoxazin-9-on (Verbindung 10, Tabelle 2) beschrieben.

Beispiel 5

Herstellung von T-f

benzoxazin-9-on
(Verbindung 10, Tabelle 2)

Ks wurden 15,8 g der Verbindung Nr. 6 (Tabelle 2) in 200 ml Äthanol* das 1 g Platinoxad enthielt, bei Raumtemperatur und einem Druck von 2,81 kg/cm hydriert. Das Gemisch wurde filtriert und der Rückstand mehrere Male mit heißem Aceton extrahiert. Die als 5®h AcetonlÖsungen tmraen zusarnmengegebsn und zur Trockene .verdampft.. Der Rückstand ./iu\1© aus einer Mischung won Metiisüol und Dimethylformamid umkristal" isiöF^ unä ein. gereinigtes dihydro-2H,9H-isoxazolo(3₃S--»fo)(i₀3)beaso2iagin-9-on mit einem Schmelzpunkt von 211 bis 212 C (Zersetsysüg) ©Ph

Die erfindungsgemäßen Vetobindungen haben wertvolle pharmalogische Eigenschaften; sie sind z.B. wertvolle entzündungshemmende Verbindungen, was sich daraus ergibt, daß sie örtliche Ödems, die für Entzündungen kennzeichnend sind, verändern, wenn man sie warmblütigen Tieren systematisch verabreicht.

Es wurde das unten beschriebene Verfahren (Winters e_t al, Proc. 3oc.Exp.Biol. Med., VH, 5^4, I962) befolgt, um die Wirkung dieser Verbindung bei Ödems in der Hinterpfote festzustellen, das bei Ratten durch Carrageenin hervorgerufen wurde. Das Verfahren dient -dazu, um die entzündungshemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei Tierversuchen in dem Laboratorium zu veranschaulichen.

C 104/1 * _7_

0 09840/2228

Für den Versuch dienten männliche Ratten des Sprague-Dawley Stamms (Charles River Laboratories), die 100+2Og wogen. Sechs Tiere wurden für jedes Arzneimittel eingesetzt. Die Arzneimittel wurden in einer 1#igen wässrigen Lösung von Gummi arabicum suspendiert und jede Ratte erhielt 10 ml/kg der geeigneten Konzentration des suspen-, dierten Arzneimittels durch eine orale Intubation; Kontrolltiere erhielten eine gleiche Menge des Trägermittels. Eine Stunde später wurde in der rechten Hinterpfote ein ödem durch die subplantare Injektion von 0,05 ml von \% Calciumcarrageenin, gelöst in 0,15 N Natriumchlorid, hervorgerufen. Das Volumen des Fußes wurde unmittelbar und dann wieder 3 Stunden später ermittelt. Der Unterschied im Volumen wurde als Ödem-Volumen registriert. Das Volumen des Fußes wurde durch Eintauchen des Fußes in Wasser in der Höhe des seitlichen Knöchels und durch Bestimmen des durch den Fuß verdrängten Wassers ermittelt. Das ED₅₀ kann als die Dosis definiert werden, bei welcher eine Bildung eines Ödems um 25$ oder mehr bei 50# der Ratten verhindert wird im Vergleich zu dem mittleren Wert der Kontrollprüfungen.

Die für diesen Versuch verwendeten Verbindungen sind nachstehend angegeben:

Verbindung Nr. (Tabelle 2)

1 2

k 3

11

ED(-₀+ S.E. (mi/kg, p.o.)	+	26
65	+	13
53	+	^7
140	+	17
50	+	47
14O	+	14
40	+	25
70

Die entzündungshemmende Wirkung erfindungsgemäßer Verbindungen wurde faner nach dem Polyatiritisversuch untersucht, wobei die Polyarthritis durch ein Hilfsmittel hervorgerufen wurde.

Für den Versuch wurden männliche Ratten des Sprague-Dawley Stamms (Charles River Laboratories) verwendet, die annähernd 200 g wogen.

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Es wurden jeweils 10 willkürlich gewählte Ratten für jeden Versuch mit einem erfindungsgemäßen Arzneimittel bzw. für eine Kontrollprobe eingesetzt. Die Ratten wurden einmal in der Woche* gewogen und die verabreichten Dosen an Arzneimitteln entsprechend eingestellt.

•Eine Polyarthritis wurde durch eine subplantare Injektion einer 0,5#igen Suspension von in der Hitze getöteten Mycobacterium tuberculosis in Mineralöl in die rechte Hinterpfote hervorgerufen (Newbould, B.B.', Brit.J.Pharmacol.21, 127,1963). Das Vorlumen der rechten (injizierten) bzw. linken (nicht injizierten) Hinterpfote wurde unmittelbar vor der Hervorrufung der Arthritis ermittelt und wiederum 18 Tage später(und zwar etwa 18 Stunden nachdem die letzte Dosis Arzneimittel verabreicht war); der Volumenunterschied wurde als Ödem-Volumen registriert. Das Volumen einer Pfote wurde durch Messung des durch die Pfote verdrängten Wassers in mnr bestimmt, wobei die Pfote in einen mit Wasser gefüllten, graduierten Zylinder bis zur Höhe des seitlichen Knöchels getaucht wurde.

Bei einem Versuch wurden die Gewichte der geimpfte» ree* ^n hinteren Pfote und der nicht geimpften linken hinteren Pfote dadurch ermittelt, daß die Pfoten an dem Fußwurzelknochen mittels einer Harvard Guillotine abgetrennt und jede Pfote mittels einer Mettler-Waage ermittelt gewogen wurde. Das Ödemgewicht wurde berechnet durch Subtraktion der Gewichte der Pfoten der nicht-arthritischen Kontrollratten von den arthritischen Kontrollratten und behandelten Ratten.

Die zu prüfenden Verbindungen wurden in 1^ Gummi arabicum suspendiert und oral in einer Menge von 10 ml/kg verabreicht. Frische Suspensionen wurden täglich hergestellt. Kontrolltiere erhielten lediglich 1$ Gummi arabicum. Die Behandlung*mit dem Arzneimittel begann an dem Tag der Induzierung der Polyarthritis. Die Arzneimittel wurden täglich 2mal verabreicht und zwar während 5 Tagen in einer Woche (Montag bis Freitag), während 2 Wochen und vier Tagen (Montags bis Freitags) während der dritten Woche; es wurden also insgesamt 28 Dosen verabreicht.

BAD ORIGINAL

C 104/1 -9-

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Das Ergebnis eines typischen belle 3 wiedergegeben.

rsuches ist in der folgenden Ta

Tabelle

Arzneimittel

Orale Dosis (mg/kg,b.i.d.}

Methode"

Prozent-Inhiblerung

eines Pfotenödems

rechte Pfote linke Pfote

Verbindung Nr. 2
Tabelle 2

150

175

75

V
W
V
W

64	a
96	a
52	a
78	a

88	a
100	a
70	b
100	a

= gemessenes Volumen der Pfote = ermitteltes Gewicht der Pfote = Kontrolle vs behandelt, P<0,001 = Kontrolle vs behadnelt, P<B,

Die antipyretische Wirksamkeit der Verbindungen wurden bei männlichen Charles River Ratten dadurch ermittelt, daß den Ratten 1 ml/100 g einer 15#igen Brewer Hefesuspension in 2$ Gummi arabicum gemäß der Methode Smith und Hambourger (J.Pharmacol.Exp. Ther., 54, 346-351,1935) injiziert wurde. Die antipyretische Wirksamkeit der Verbindungen wurde 2, 4, 6 und 8 Stunden nach der oralen Verabreichung festgestellt.

Die Ergebnisse eines typischen Versuches sind in der folgenden Tabelle 4 wiedergegeben.

C 104/1

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-10-

Tabelle 4

(mittlere Temperaturen)

Gruppe	O 3tunden * Temperatur	⁰C (a)	CVl	Stunden C	4	Stunden	6 Stunden	8 Stunden
Fiebrige Gruppe	39,5			38,95		38,7	38,5	38,5

_ Verbindung 2, oo Tabelle 2

ο 300 mg/kg,p.o. J^ 150 mg/kg, p.o.

00 75 mg/kg,p.o.

39,0	37,4	36,9	36,9	37,1
39,0	38,15	37,8	38,05	38,1
39,5	3β,3	38,1	34,4	38,1

Nicht fiebrige Gruppe

34,80

37,0

37,2

(a) Grundtemperatur

C 104/1

-11-

Die diuretische Wirksamkeit der Verbindung 2 der Tabelle 2 wurde nach der von Cummings et al, J.Pharm.Exp.Ther., 128,414,1960 beschriebenen Methode an freilaufenden, nicht mit Wasser belasteten Ratten ermittelt; für diesen Versuch dienten männliche Sprague· Dawley Ratten (Charles River Laboratories), die eine Diät nach Wayne Lab Blox R erhielten. Die Tiere, die 200+ 20 g wogen, er-· hielten Futter und Wasser nach ihrem Belieben bis zum Zeitpunkt der Verabreichung des Arzneimittels. Sie wurden dann von Futter und Wasser 18 Stunden ferngehalten und während dieses Zeitraumes der Harn gesammelt. Das Volumen und das pH jeder Harnprobe wurde registriert und ein Bruchteil wurde zur Bestimmung von Natrium, Kalium, Chlorid und Kreatinin verwendet. Während des Zeitraumes des Sammelns des Urins wurden Gruppen von jeweils 3 Ratten in J einem aus rostfreiem Stahl bestehenden Stoffwechsel-Käfig gehalten, der sorgfältig gewaschen und mit destilliertem Wasser abgespült worden war. Zusätzlich zu jeder Bodensiebplatte wurde Glaswolle in die Trichter gegeben, um zu verhindern, daß Fäkalien in die Sammelflaschen gelangen konnten. Versuche ergaben, daß der Flüssigkeitsverlust weniger als 5# betrug.

Das Arzneimittel wurde in IJi Gummi arabicum suspendiert und in einer Menge von 10 ml/kg oral verabreicht. Kontrollratten eSbhielten 10 ml/kg von 1# Gummi arabicum.

Die Versuchsergebnisse von vier verschiedenen Experimenten sind in der folgenden Tabelle 5 wiedergegeben.

C 104/1 -12-

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Tabelle 5

Versuchnr.

Arzneimittel

GruppenHr. der Ratten

Dosis mg/kg,p.o

Mittleres pH des Harns

Harnmenge (ml/3 Ratten/ 18 Stunden)

CD (D OO

N) CO CO

Verbindung Kontrolltiere

5 6 6

300 150

6,0 6,0 6,5

26,5 + 1,6 ⁺ 21,5 + 2,6 10,2 + 4,2

Verbindung

Kontrolltiere

4 4 4 8

300

100

50

6,5 6,5 6,5 6,5

41,5 + 3,5 28,0 + 5,0 31,0 + 3,0 20,3 + 1,5

Verbindung

Kontrolltiere

8 4

150 75

6,0 6,5 6,0

34.3 + 5,3

22.4 + 0,8 12,8 + 2,7

Verbindung

4 4 8

200 100

6,5 6,0 6,0

22,5 + 0,5 22,5 + 7,5 13,9 + 1,7

Standardabweichung

C 104/1 -13-

Tabelle 5 (Portsetzung)

Versuchnr.

N) K) OO

Elektrolytausscheidung (mEq χ 10V3 Ratten/18 Stunden) Na» K+ Cl-

Kreatininausscheidung (mg/3 Ratten/18 Stunden)

Verhältnis Na+/K+

1	217	+ 12*	407	+ 33*	193	+ 14*	11,	8	+ 0,4 *	0,53
	193	+ 32	418	+ 26	173	+ 28	11,	8	+ 0,8	0,46 ·
	98	+ 22	283	+ 47	143	i 33	8,	5	+ 2,1	0,35

396 + 237 + 223 + 179 +

753 + 615 + 538 + 440 +

365 + 36 302 + 15

271 + 17 196 + 20

18,0 + 0,6

17,6 + 1,6

18,6 + 0,6

16,5 + 2,1

*» Standardabweichung

C 104/1

0,53 0,39 0,41

3	243	+ 43	579	+ 70	235	+ 61	21,6	+ 0,8	0,41
	150	+ 24	392	± 38	177	+ 26	13,8	+ 0,8	0,38
	98	+ 8	342	+ 25	150	t 5	10,8	+ 0,3	0,28
4	170	+ 19	449	+ 45	173	+ 4	14,0	+ 1,3	0,38
	165	+ 48	449	+ 62	201	+ 30	13,9	+ 2,3	0,37
	91	+ 8	323	t 52	138	+ 12	11,4	+ 1,5	0,28

-14-

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden in der Weise hergestellt, daß man den wirksamen Bestandteil einem geeigneten Träger einverleibt. Der Träger muß solcher Art sein, daß die neuen Ver,- · bindungen warmblütigen Tieren planmäßig verabreicht werden können. Die Bezeichnung "planmäßig" bedeutet eine Art der Verabreichung, durch welche der wirksame Bestandteil in dem ganzen Körper eines warmblutigen Tieres und nicht nur an der Stelle der Verabreichung wirksam wird. Dies schließt eine parenterale aber auch andere Methoden der Verabreichung ein.

Die wirksamen Bestandteile der Erfindung werden vorzugsweise oral in der Form von Tabletten oder Kapseln verabreicht. Es können geeignete feste pharmazeutische Träger,wie Stärke,.Lactose, Rohrzucker, Glucose und Gelatine verwendet werden. Wenn die Verbindung in Form eines festen Stoffes vorliegt, beläuft sich die Menge des wirksamen Bestandteils auf etwa 25 bis etwa 95 Gew.-^ des gesamten Gemisches.

Die aktiven Bestandteile gemäß vorliegender Erfindung können auch in einem flüssigen pharmazeutischen Träger, wie Propylenglykol, Polyäthylenglykol, Wasser, Salzlösung und Mischungen dieser zur Bildung einer für eine Injektion geeigneten Lösung gelöst werden. Geeignete injizierbare Lösungen enthalten im allgemeinen etwa 0,05 g bis etwa 30 g des wirksamen Bestandteils je 100 ml Lösung.

Vorliegender Anmeldung ist eine continuation-in-part-Anmeldung der U.S. Anmeldung 826,736 vom 24. März I969.

Patentansprüche

C 104/1 -15-

009840/2228

Claims

Dr. Ing. E. BERKENFELD · Dipl.-lng. H. BERKENFELD, Paf ntanwalte, KgIn

Anlag· Aktanzeiditn

zur Eingabe vom ß, März 1970 Sch/ Nam. a Anm. Carter-Wallace Inc.

Patentansprüche 1. Eine Verbindung der Formel

in der η 1 oder 2, und jedes X Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, niederes Alkyl., niederes Alkoxy, Nitro, Amino, Acetamido, Sulfonamide oder Trifluormethyl bedeuten und jedes R.. und FU Wasserstoff oder niederes Alkyl ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η gleich 1 1st, und X, R₁ und R₂ Wasserstoff bedeuten.
j5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η gleich 1 ist,"und X Halogen und R₁ und R₂ Wasserstoff bedeuten.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η gleich 1 ist, und X ein niederes Alkyl und R₁ und R₂ Wasserstoff bedeuten.
5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η gleich 1 ist, und X ein niederes Alkoxy und R₁ und R₂ Wasserstoff sind.

C 104/1 ^¹⁶"

009840/2228
6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η gleich 1 ist, und X e±a und R^ Wasserstoff und R₂ ein niederes Ä bedeuten.
7· Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η gleich 1 ist, und X und Rg Wasserstoff und R. ein niederes Alkyl-•bettdeuten.
8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η gleich 2 ist, und X Halogen und R₁ und R₂ Wasserstoff bedeuten.
9· Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η gleich 2 ist, und X Halogen, R. ein niederes Alkyl und R₂ Wasserstoff bedeuten.
10. 3,3a-Dihydro-2H,9H-isoxaz'olo(3,2-b)(1,3)benzoxazin-9-on.
11. 7-Chlor-3,3a-dihydro-2H,9H-isoxazolo(3,2-b)(1,3)benzoxazin-9-on.
12. 2-Methyl-3,3a-dihydro-2H₅9H=iso;£azolo(3,2~h)(1_i.>, snzoxazin-9-on.
13· 3-Methyl-3,3a-dihydro-"2H,9H-isoxazolo(3,2-b)(1,3)benzoxazin-9-on.
14. 7-Methyl-3,3a-dihydro-2H,9H-isoxazolo(3,2-b)(1,3)benzoxazin-9-on.
15 - 7-Nitro-3,3a-dihydro-2H,9H-isoxazolo(3,2-b)(1,3)benzoxazin-9-on.
16. 7-Methoxy-3,3a-dihydro-2H,9H-isoxazolo (3,2-b)(1,3)benzoxazin-9-Όη.
17. 6-Trifluormethyl-3,3a-dihydro-2H,9H-isoxazolo(3,2-b)(1,3) benzoxazin-9-on.

C 104/1 -17-

009840/2228
18. 2-Methyl-7-chlor-3,3a-'^J ®üio-2H_>9H-isoxazolo(3,2-b)(1,3)

benzoxazin-9-on.
19. 7-Amino-3»3an: : yciro-'rH,9H-i30xazolo(3,2-b)(1,3)benzoxazin-9-on.
20. 5*7-BAv ilor-3_J3a-dihydro-2H_J,9H~i3Oxazolo(3,2-b)(1,3)benz oxazin-9-on.
21. 5*7-Diohlor-3,3a-dihydro-2-methyI-2H,9H-isoxazolo(3,2-b) (1,3)benzoxazln-9~on.

C 104/1 -18-

0098A0/2228