DE2005883A1

DE2005883A1 - Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-2-hydroxydiphenyläthern

Info

Publication number: DE2005883A1
Application number: DE19702005883
Authority: DE
Inventors: Henry Peter Hornsea East Yorkshire Crocker (Großbritannien)
Original assignee: Reckitt and Colman Products Ltd
Current assignee: Reckitt Benckiser Healthcare UK Ltd
Priority date: 1969-02-11
Filing date: 1970-02-10
Publication date: 1970-09-03
Also published as: GB1300232A

Description

31"30-ILIOS Al-O)- COLHAi; PROBUCOJS LIHISED,' Oansom Lane, 2IuIl, Yorkshire / En gland . . ■ .

Verfahren zur Herstellung von 2'-Gh.lor-2-hydroxy-

diphenyjläthern

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von chlorierten 2--Hydroxydiphenyläther'n.

Chlorierte Hydroxydiphenylether eignen sich als Antiseptika, wie aus ihrer Wirksamkeit gegen ein breites Spektrum voll sowohl grampositiven als auch gramnegativen Bakterien und pathogenen Eungi hervorgeht. Bestimmte chlorierte Hydroxydiphenylather eignen sich insbesondere deshalb al3 Antiseptika, da sie gegenüber Menschen eine sehr niedrige !oxizi-tat besitzen und ausserdein stabil und farblos sind. Ferner Üben sie keine reizende Wirkung auf die lebende Haut oder

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BAD ORIGINAL

—. p

auf Mukosamembranen aus. Sie v/erden in unveränderter Fern wieder ausgeschieden und können nach bekannten chemischen Methoden hergestellt werden, die jedoch über viele Stufen verlaufen und daher oft geringe Ausbeuten an den gewünschten Produkten zur Folge haben. Daher sind diese Produkte teuer.

Die bisher verfügbaren chlorierten Hydroxydiphenylather werden mittels einer komplizierten Yi'elstufensynthese hergestellt, wobei von 2,5- ode:·? 3,4-Dichlornitrobenzol ausgegangen wird und eine Ullrnami-Kondensation sowie die mühselige Sandmeyer-jieaktion durchgeführt w.erden."

Ziel der Erfindung ist die Schaffung eines neuen Verfahrens zui" Herstellung' bestimmter chlorierter 2-Hydroxydiphenyläther. CIa-wI

Durch die Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von 2^f-Chlor-2-hydroxydiphenyläthern der allgemeinen Formel:

zur Verfügung gestellt, v/orin X und Y V/asserstoff, Chlor oder eine Alkyl- oder Gycloalkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten können, vorausgesetzt, dass, falls eine der Gruppen X oder Y Alkyl oder Cycloalkyl ist, die andere Gruppe Wasserstoff oder Chlor ist. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass in flüssiger Phase sowie bei einer Temperatur zwischen 100 und 200⁰C ein Phenol der

009836/23QA BAD ORIGINAL

allgemeinen Formel

worin X und Y die^: vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Alkali- oder Erdalkaliphenat dieses Phenols zur Umsetzung gebracht j-zird, wobei diese Reaktion in Gegenwart eines Kupferkatalysators^^v.ae beispielsweise Kupfer oder den Kupferphenat des Phenols, durchgeführt wird, worauf der erhaltene Diphenylather abgetrennt wird. ■

Vorzugsweise 'wird ein Phenolüberschuss sur Durchführung des Verfahrens verwendet. Das. Phenol selbst wirkt als lösungsmittel für die Reaktion. Die Reaktion kann gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel durchgeführt werden, beispielsweise in Gegenwart von Xylol, Benzol, Diglym, Pyridin, Chlorbenzol oder Anisol; Wahlweise kann eine Ki s drang aus einem inerten Lösungsmittel und einem Überschuss des Phenols eingesetzt werden.

Das Molverhältnis von Phenol zu Alkali-· oder Srdalkaliphenat liegt im allgemeinen zwischen 2-20:1 und vorzugsweise;'zwischen 4-8:1.

Die Reaktion wird vorzugsweise bei 120 - 150⁰C durchgeführt. Typische Phenole, die zur Durchführung des erfindungsgeniässen Verfahrens eingesetzt werden" können, sind'beispielsweise folgende :

2,4-Dichlorphenol, o-Chlorph'enol,,. 2-Chlor-4-nethylphenol, 2-Chlor-4 -tert.-buty!phenol,· 2-Chlor-5- J me thy !phenol .und 2, 4, iJ-Trlclilorpnenol,

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BAD OBIQ)MA^

Die in Verbindung mit derartigen Phenolen eingesetzten Alkalioder Erdalkaliphenate sind beispielsweise folgende:

Natrium~2,4-dichlorphenat, Natrium-o-chlorphenat,

r-'i
lIatri.uin-2-chlOr-4~methylph.enat, Hatrium-2-chlor-4-tert.-butylphenat, Natrium-2-chlor-5~methylphenat bzv/. Natrium-2,4,5-trichlorphenat.

In einigen Fällen, in denen das Ausgangsmaterial bereits ein Chloratom in dem Phenolkern aufweist, d.h. wenn X oder Y Chlor ist, kann eine parallele Reaktion über ein derartiges Chloratom ablaufen, jedoch mit einer viel geringeren Geschwindigkeit, da die !2^s te llung reaktiver ist als die 3- fund 4-Stellu.ngen. Die Folge in derartigen Fällen ist die, dass gemischte Produkte erhalten v/erden, wobei jedoch die nebenprodukte selbst bakterizid sind und im übrigen keine nachteiligen Wirkungen ausüben.

ι.

Der bevorzugte Kupferkatalysator ist Kupfer in Pulvorform. Dieses Kupferpulver kann nach bekannten Methoden hergestellt v/erden, beispielsweise durch Behandlung einer wässrigen Lösung eines Kupfersalzes mit einem Metall, wie beispielsweise Zink. Man kann jedoch auch viele Kupfer(l)- und Kupfer(II)-salze als Katalysatoren zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens einsetzen. Man nimmt an, dass ein Kupfer(I)-phenat ein Zwischenprodukt bei der Durchführung der Reaktion ist. Vorausgesetzt, dass das zugesetzte Kupfersalz'idieses Zwischenprodukt unter den Reaktionsbedingungen bildet, kann man jedes beliebige Kupfersalz verwenden. Geeignete Kupfersalze, die man ver- ■ wenden kann, sind beispielsweise: Kupfer(l)-chlorid, Kupfer(I)-bromid, Kupfer(II)-Chlorid oder Kupfer(II)-oxychlorid.

Die Menge des eingesetzten Katalysators ist von Bedeutung. Im allgemeinen liegt die Kupfermenge zwischen 0,01 und 1,0 g-Atoin

BAD ORlGINAt

— 5 _

pro Mol des eingesetzten Chlorphenats. Zur Erzielung der
"besten Ergebnisse wird eine relativ^ grosse Menge des Katalysators eingesetzt, so dass die Reaktionstemperatur relativ niedrig ist. Die bevorzugte Katalysatorinenge liegt zwischen 0,02 und 0,2 g-Atom Kupfer pro Mol des eingesetzten Ghlor- j phertäts. Es ist darauf hinzuweisen, dass bei der Durchführung des Verfahrens die Reaktion abgebrochen werden kann, bevor
das ganze Chlorphenat umgesetzt ist. In diesem Falle basiert die Menge des zugesetzten Katalysators auf der Chlorphenatmenge, die in dem Reaktionskessel vorliegt. Die Isolierung
des Produktes gestaltet sich dadurch nicht schwieriger. Natür lich wird in einem derartigen Falle eine reljativ grössere

ta

Menge des Ausgangsmaterials· wiedergewonnen.'

Das Produkt, das'sich während des Verlaufs der Reaktion bildet, kann nach einer Vielzahl von Methoden abgetrennt werden. In zweckmassiger V/eise 'wird die Reaktionsmischung beispielsweise mit Chlorwassers toffsä.ure angesäuert, -worauf das erzeugte Alkalichlorid oder Erdalkalibplorid aus der organischen Phase durch Auflösen in der'wässrigen Phase extrahiert v/ird. Die organische Phase kann anschliessend abgetrennt und einer Destillation oder Wasserdampfdestillation zur Wiedergewinnung des überschüssigen Ausgangsmaterials unterzogen werden. Der gewünschte chlorierte 2-Hydroxydiphenyläther wird
durch Destillation der organischen Phase, vorzugsweise unter vermindertem Druck, und/oder durch Extraktion zur Entfernung von nicht-phenolischen Verunreinigungen gewonnen.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäöseii Verfahrens kann das Ausgangsphenol teilweise mit einem Alkali- oder Erdalkalij hydroxyd neutralisiert werden, wobei das Hydroxyd gegebenenfalls in y/ass er gelöst ο ein kann. In diesem FaIJiJe wird die || Mischung anschliessend azeotrop entwassert. Die erhaltene

BAD ORIGINAL

Suspension wird bei einer Temperatur zwischen 100 und 200°0 gehalten, worauf der Katalysator zugesetzt wird. Die Mischung · wird anschliessend "bei einer Temperatur zwischen 100 und 2CO⁰G während einer solchen Zeitspanne gehalten, die dazu ausreicht, dass die Reaktion im wesentlichen bis zum Ende verläuft, v,^ras gewöhnlich eine Zeitspanne von bis zu ungefähr 4 Stunden in Anspruch nimmt. ^!

Anschliessend wird die Mischung angesäuert, v/orauf die organische Phase durch Lösungsmittelextraktion entfernt, getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert wird. Das Produkt wird in einer oder in mehreren Fraktionen bei der Destillation erhalten.M

Das zur Durchführung der Reaktion verwendete Salz ist vorzugsweise das Natriumsalz, es kommen jedoch auch andere Salze in Frage, beispielsweise das Kaliuinsalz, das Magnesiumsalz oder das Calciumsala. Die anderen Alkali- und Erdalkalisalze können ebenfalls verwendet v/erden, sie stehen jedoch nicht ohne weiteres zur Verfugung.

Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird 2',4',5-Trichlor-2-hydroxydiphenyläther hergestellt. Das Verfahren zur Herstellung die's es Äthers besteht darin, 2,4-Dichlorphenol mit Natrium-2,4-dichlorphonat in Gegem/art von Kupferpulver oder Kupfer(i)-chlorid in flüssiger Phase bei einer Temperatur zwischen 120 und 1ϊ50^ό0 umzusetzen und anschliessend das auf diese V/eise gebildete Produkt abzutrennen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 .

Eine Mischung aus 66,7 g (0,36 Mol) Natriura-2,4-dichlorphenat,

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JAWr'iflÖ GASBAD ORIGINAL

fr .

2'94 g (1,8 Mol) 2,^-Dichlorphenoleund 4,1 g eines frisch hergestellten Kupferpulvers '...wird auf eine Temperatur von 137.-139⁰C unter einer Stickstoffatmosphäre sowie unter Sühren während einer Zeitspanne von 1 1./2 Stunden erhitzt. Die Mischung wird anschliessend abgekühlt und mit 3n-Chlorwa.sserstoffsäure angesäuert. Es wird solange gerührt,' bis die rotbraune Farbe verschwunden ist. Die organische Phase wird durch Ätherextraktion abgetrennt. Die ätherische Lösung v/ird mit Calciumchlorid getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Das Gewicht des wiedergewonnenen 2,4-Dichlorphenol-Ausgangsnaterials beträgt 299 g, während das Gewicht des rohen 2S4S5-Trichlqr-2-hydroxydiphenyläthers zu-26,4 g ermittelt wird. Dies entspricht einer Molausbeute von 55 fi, bezogen auf nicht-umgesetztes 2,4-Dichlorphenol. „_ J

Beispiel 2 . - ■

Eine Mischung aus 747,4 g (4,58 Mol) 2,4-Dichlorphenol v/ird mit 50 ml einer wässrigen Lösung erhitzt, die 3Oj 5 g Hatriurahydroxyd enthält, nachdem sich eine klare Lösung gebildet hat, werden 200 ml Benzol zugesetzt, worauf die Mischung azeotrop entwässert wird. Die auf diese Weise gebildete Suspension wird auf TOO⁰C abgekühlt, worauf 15,1 g Kupfer(i)-chlorid zugesetzt werden. Die Mischung wird anschliessend unter Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre gekocht. Dabei v/ird eine dunkelbraune Mischung, erhalten, aus der Benzol allmählich solange abdestilliert v/ird, bis die Temperatur der Flüssigkeit 140⁰C erreicht hat. Dann wird bei dieser Temperaxur während weiterer 2 1/4- Stunden am Rückfluss gekocht. Die Mischung Jj wird anschliessend abgekühlt und. mit 3n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Dann v/ird das Ganze solange gerührt, bis die rotbraune Farbe verschwunden ist. Die organische Phase wird durch Athere>:ti?aktion abgetrennt. Die ätherische Lösung wird mit Calciumchlorid getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. ,

009836/230A BAD QRIQtNÄli

Das Gewicht des Wiedergewonnenen! 2,4-Dichlorphenol-Ausgangs materials beträgt 635 g. Dieser Rückstand wird mit Petrol- [J äther verrieben, worauf 5,2 g 2,6-Dichlordibenzo-p-dioxan-Kristalle mit einem P. von 209⁰G durch Filtration abgetrennt werden. !

Der alkalische Extrakt wird angesäuert. Dabei fä^lt 2',4',5-Trichlor-2-^hydroxydipheny'läther in Form eines hell-bernsteinfarbenen Öls an. ITach einer Destillation erhält man 57»6 £ des Rohproduktes mit einem Kp. von 150°/0,4 nun entsprechend einer Ausbeute von 52 /ί, bezogen auf nicht-umgesetztes 2,4-Dichlorphenol. ^

Beispiel 3 "'"""

Eine Mischung aus 74 g M"atriuH-2,4-dichlorphenat (0,4 NoI), 326 g 2,4-Dichlorphenolfl(|2, 0 Mol) und 0,8 g Kupfer (I)-chlorid (0,008 g-Atom Kupfer) wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei 14O⁰O während einer Zeitspanne von 8 3/4 Stunden gerührt und erhitzt.

Die Reaktionsmischung wird nach der in Beispiel 2 beschrie- j| benen Weise aufgearbeitet, wobei 332 g 2,4-Dichlorphenol, |2|, 4 g 2,6-Dichlordibenzo-p-dioxin und 25,6 g eines rohen 2¹,4',5-irichlor-2 -hydroxydiphenyläthers entsprechend einer, molaren Ausbeute von 48,3 f°, -bezogen auf nicht-umgesetztes 2,4-Dichlorphenol, erhalten werden, ^j £

Beispiel 4

Bine Mischung aus 18,5 g Natrium-2,4-dichlorph]epat (0,1 KoI), 9,9 g Kupfer(l)-chlorid (0,1 g-Atom Kupfer) und 81,5 g 2,4-Dichlorphenol (0,5 Mol) wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei 150°0 während einer Zeitspanne von 30 Minuten gerührt und erhitzt.

009836/2304 BAD 0Rf«ftt£^!

— Q — .-■""

Me Reaktionsmischung wird nach, der.in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise aufgearbeitet, wobei 75 g 2,4-Dichlorphenol, Ό,6 g 2,6-DiehlQrdibenzo-p-dioxin und 6,2 g eines rohen 2',4',5-Trichlor-2~hydroxydiphenyiäthers entsprechend. ■ einer molaren Ausbeute von 50,3 $·■, bezogen auf niclit-umgesetztes 2,4-Di chlorphenol, erhalten werden, l.1

Beispiel 5 . ■ >.-. ■ .

Eine Mischung aus 717 g 2,4-Pichlorphenol (4,4 Mol) und 5y\ g Eupferpulver wird gerührt und auf 140°0 erhitzt. Dann wird eine solche Benzolmenge zugesetzt, die dazu ausreicht, einen stetigen Rückfluss bei 140°Ö aufrechtzuerhalten, 25 ml einer wässrigen Lösung von ITatriumhydroxyd, die 16 g NaOH. enthält, wird tropfenweise während einer Zeitspanne von 2 ._ · Stunden zugesetzt. Das Wasser wird kontinuierlich über einen Dekantiersäulenkopf entfernt. Das Erhitzen auf 14O⁰O wird während einer Zeitspanne von weiteren 15 Minuten fortgesetzt.

Das Reaktionsprodukt wird nach der in Beispiel 2 beschrie-". benen Weise aufgearbeitet, wobei 659 g 2,4-Dichlorphenol, 1,9g ^,örDichlorbenzo-p-dioxin und 26,7 g eines rohen 2%4%5-£riehlor-2"-hydroxydiphenyläthers. entsprechend einer molaren Ausbeute von 51,5 i°r bezogen auf nicht-umgelsetztes 2,4-DiChlorphenol, erhalten werden, Ρ?ΓΠ

Beispiel 6

Eine Mischung aus 3_;88,4 g 2,4-Dichlorphenol, 11,2 g Calciumoxyd und 50 ml V/asser wird azeotrop unter Verwendung eines Pekantiersäulenkopfes nach der in Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise entwässert₄ 7,9 g Kupfer(I)-chlorid werden anßchliessend. zugesetzt, v/orauf die Mischung während "einer J Zeitspanne von 8 Stunden bei 150 - T80°0 gWührt wird. .

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Das Reaktionsprodukt wird nach der in Beispiel 2 beschriebenen Weise aufgearbeitet!, wobei 370 g 2,4-Dichlorphenol und 3,15 g eines rohen 2',4',5-Trichlor-2 hydroxydiphenyläthers erhalten werden. J ' ■ " ■"-'■

Beispiel 7

Die Phenole 2-Chlorphenol, 2-Ghlor-4-m.ethylphenol und 2-Chlor-5-methy!phenol werden nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise zur Gewinnung von 2-(2^l-Chl'o]rphenoxy)~ W 'phenol, 2-(2'-Ghlor-4^!-niethylphenoxy)-^-methylphenol bzw. [ 2-(2'-Chlor-5'-nethylphenoxy-)-5-methylphenol kondensiert. Weitere Details über diese Experimente sind in der folgendf.: Tabelle zusammengefasst. Die in °t> angegebenen Ausbeuten beziehen sich auf nicht-umgjasetzte Aus gangsmater ial ien.

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BAD OfUOiNAt

Iabelle

Ausgangsmaterial

_σ ο -^ChIo r phenol

thy !phenol

^2-Chlor-5-fcjfflethy!phenol
ο

Produkt

Zp.

. 2- (2' -Chlorphen oxy) - 11P,⁰ C /

phenol Q ^5$ ¹^

2- (2' -Chlor^*!"^ „^j 1.16⁰C/

m.ethylphenoxy)-4- J7 0,1 mm methylphenol ' ^

2-(2 '-Clilor-5 '- 140⁰C/

methylphenoxy)-5- 0,7 mm methylphenol

formel

^σΐ4^ΙΪ13°2⁰¹

Analyse, fo

gefun- berechden net'

C ^r; H C H

Ausbeute

65,3 4,3 S5>5 4,1 ' 51 ^. 68,2 5,3 67,6 5,3 53 ^CA

67,7 5,3 67,6 5,3 50 <$>

CO PO CjO

Beispiel 8

Das Produkt der Beispiele 1-6, das 70 - 80 Gewichts-;^ 2' ,4' ,5-Trichlor-2-hydroxydiph.enylath.er (TCHD) enthält, vi als antiseptisches Fluid formuliert, und zwar durch innige Vermischen mit den nachstehend angegebenen Komponenten ii: angegebenen Mengen:

2',4-',5-Trichlor-2- <F ^: hy droxydipheny lather (TCHD) 2 $ ,Gev/icht/Volumen Terpineol 3 ^ Volumen/Yolunen

Isopropy!alkohol 5 ^ Volumen/Vclune:;i

33 ?iige Rizinusjö|lseife 'j 12,5 ^ Volumen/Vcluuen Wasser bis auf 100 fo Volumen/Voluiueri

Dieses antiseptische Fluid wird dazu verwendet, die takten zide Aktivität der Substanz TCHD in praktischen Situaticne: zu testen. Ausserdem wird die höchste inhibierende Verdünr.". des antiseptischen Fluids bestimmt, und zwar gegen die nac; stehend aufgeführten grampositivjenj und gramnegativen Orjar: men. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle I" zusammengefasst.

Bezugs- TestOrganismus Typ Buchstaben

A Staphylococcus aureus gramposajtiv

B Streptococcus faecalis ·.· grampositiv

C Mycobacterium smegmatis grampositiv

D Pseudomonas aeruginosa gramnegativ

E Bscherichia coli graranegativ

F Proteus vulgaris gramnegativ

G Pityrosporum ovale Fungus

II Salmonella typhi grampositiv

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BAD ORK3INAL

> ~ ' Tabelle II

Testorganismus, Inhibierendes Wachs- Vergleich zu Hexa-

Bezugsbuchstabe turn des Testorganis- chlorophen (entspre-

mus bei der grossten chende Werte - ·

--.·" --; .-".'. - -- Verdünnung (1 Teil in) 1 Teil in)

640 OQO ^:128 QOQ 32 weniger als 4V000

32

.-■.,^; 32

4

640 000

.128 000

16 000'

weniger als 4 16 000 32 000 4,000

Abtötende Verdünnungen werden zuerst in Wasser, _t dann in 10 ^igem Serum und schliesslich in 10 folgern Blut bestimmt. "Die Ergebnisse dieser Tests sind "in den Tabellen III, IV bzw. V zusammengefasst.

Tabelle III Verdünnungen in V/asser

5estorganismUG, Hochs te Verdünnung, wel~ Bezugsbuchstabe ehe Testorganismen innerhalb von 10 Minuten bei. . ■■·'-,-· . 20°C abtötet (T Teil in)

A B H E F D

1700 100

1700 500

.1250 150

Vergleich zu Hexa-* chlorophen (entsprechende:'JWerte - ^. Teil"; in)

17000

1500 17000

1000

1400 150

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Tabelle IV
Verdünnungen in 10 'folgern Serum

Testorganismus, Höchste Verdünnung, wel- Vergleich zu Hexa-Bezugsbuchstabe ehe Testorganismen inner- ehlorophen (ent-j

	hall·)von 10 Minuten bei	sprechende Y/'erte -
	2O°C abtötet (1 Teil in)_	1 Teil in)
A	500	2000
B	350	800
H	2000	2000
E	400	550 ·
	400	750
D	100 .	weniger als ICO
	Tabelle V

Verdünnungen in 10 $igem Blut

Testorganismus, Höchste Verdünnung, wei- Vergleich zu Hexa Bezugsbuchstabe ehe Testorganismen inner- chlorophen (enthalb von 10 Minuten bei sprechende Vierte 2O⁰Q abtötet (1 Teil in) 1 Teil in)

	weniger als 750	1700
E	SiI⁰⁰	400
A	T50	1000 £::_ c
B	300	300
D	weniger als 100	weniger als 100

Diese Testergebnisse zeigen, dass die Zubereitung, welche TOHD enthält, eine bakteriostatische und bakterizide Aktivität besitzt, die sowohl grampositive als auch gegen gramnegative Bakterien v/irksam ist. Die Aktivität entspricht ungefähr derjenigen den in breitem Umfange verwendeten jantibaktierellen Hexachlorophene. Darüber hinaus geht die bakterizide Aktivität von TOHD auch nicht in Gegenwart von Blut verloren.

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..■■■.■■■■·" - 15 - ■■■-.. :

Die SuI)Stanz ICIID kann, auf die gleiche Weise formuliert wer-

■■"."■ " . lis- '.-.

den wie Hexachlorophen. Die folgenden Beispiele zeigen eine

Anzahl.typischer Formulierungen. Beispiel 9

Handreinigungspaste	5 io
TCim' '" ^: -"-''" '^Λ*	. 45 Io
' liatriuinlaurylsulf at	3 io
Fettsäureäthanolamid	38 io
pulverisierter Bimsstein
Dina tr iuniä thy 1 e nd i amin-	J? /°
tetraessigsäure
Beispiel 10 * \
Antis^ptisches Klargel	0,2
TCHD	0,5
jOarbopol 940	0,5
Terp.in.eol	35
Isopropanol	0,5
^: Triäthanolamin	ο,δ
Monoisopropanolamin	100
Wasser bis auf
Beispiel 11 \ ' '
Flüssige Seife	3
TCIID	, 5
laurinsäure	10
Ölsäure

Ealiuiahydroxyd 3,9

Glyzerin 20

Polyäthylenglykol 500 3

Wasser ' bis auf 100

0,5

009836/2304 BAD ORtGINAl.

Beispiel 12 Medizinische Seife

TGHD . 3 $

Polyäthylenglykol 3 $

Dinatriumäthylendiamintetraessigsäure 0,5 $

Lanolin 2 fo

Alkylphen^ilpolyäthersulfat 50 $ Π

Emulgierwachs B.P. * 3 $

Wasser bis auf 100 $

Die flüssige Seife gemäss Beispiel 4 wird auf ihre bakterizide Aktivität getestet. Dabei soll festgestellt werden, ob dieses Material einen Testorganismus innerhalb einer Zeitspanne von 1 Minute abzutöten vermag. Es ist darauf hinzuweisen, dass es bei

ursa

einer Sjeijfe, die nur v/ährend einer kurzen Zeitspanne mit den Hän-

IT"

den in Berührung ist, es wichtig ist, dass das Bakterizid innerhalb dieser Zeitspanne wirksam v/ird. Daher wird 1 Minute für den Kontakt zwischen der zu testenden Probe und der Kultur der Testorganismen bei 37°G gewählt. Nach einer 1-mBnütigen Kontaktierung wird die Probe entfernt, in eine Subkulturbrühe mit einem geeigneten Neutralisierungsmittel eingespritzt und v/ährend einer Zeitspanne von 48 Stunden inkubiert. Nach Beendigung dieser Seitspanne v/ird die Subkultur dahingehend untersucht, ob ein Vfechs- · turn stattgefunden hat oder nicht.

Die eingesetzten Organismen bestehen aus Escheriehia coli, StaphylJococcus aureus und Streptococcus faecalis. Die Kontrollverbindung ist Hexachlorophen. Unter den gleichen Bedingungen vermögen sowohl TGHD als auch Hexachlorophen die Testorganisnjen Staphylococcus aureus und Streptococcus faecalis in weniger als 1 Minute bei einem Testen bei einer Temperatur von 37⁰C abautöten,

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'.Die Verbindung TGHD tötet ferner den Testorganismus Es eher ichia coli in weniger als 1 Minute ab, wenn ein Testen bei einer Temperatur von 37°G durchgeführt wird, während Hexachlorophen bei der-.Verwendung dieses Testorganismus "versagt, Diese Verbindung vermag den Testorganismus, auch nicht, in einer Zeitspanne von -8 Minuten abzutöten, wenn ein Testen bei der gleichen. Temperatur durchgeführt wird.."

Man sieht, dass die Verbindung TGHD wirksam gegen eine Vielzahl von Organismen ist und darüber hinaus auch dann eine hohe Aktivität |z.eigt,|wenn nur kurze jContaktzeiten eingehalten werden. ·

In den Rahmen der Erfindung fallen ferner chlorierte 2-Hydroxydiphenylather der allgemeinen Formel

worin X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, die nach dem erfindungsge'mässen Verfahren hergestellt worden sind.

Die Verbindung 2', 4',5-Trichlor-2~hydroxydiphenyiäther ist

Ausserdem werden durch die Erfindung antibakterielle Zubereitungen geschaffen,' die wenigstens einen chlorierten 2~Hydroxy äiphenyläther der allgemeinen Formel I enthalten,, der iiach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt worden istj, und zwar zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger,

Ferner fallen in den Rahmen der Erfindung antibakterielle Zubereitungen, die 2^!,4',5-Trichlor-2-hydxoxyäipheiiylä±her und einen pharmazeutisch verträglichen inertem Träger enthalten.

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Claims

Patentansprüche - '

1./Verfahren siir Herstellung von 2 '-Chlor-Z-hyd.rpjcydlphenyl-

athern der allgemeinen P-ormel

v/orin X und X Wasserstoff, Chlor oder eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe nit Ms zu 6 Zohlenstoffatomen bedeuten können, vorausgesetzt, dass, falls eine der Gruppen X oder Y Alkyl oder CycloäliCjl ist, die andere Gruppe Wasserstoff oder J' CM.or ist, dadurch, gekennzeichnet, dass ein Phenol der allgemeinen Porn©! ■ ■ ■ ■

worin X und X die angegebenen Bedeutungen besitzen, in flüs siger Phase unä, hex einer OOemperatur. zwischen 100 und 20Q⁰C mit einem Allsali- oder Erdalkaliphenat eines derartigen -\ Phenols in Gegenwart eines ICupferkatalysators umgesetzt worauf der erhaltene Diphenyläther abgetrennt wird.

2. Verfahren Bach. iDspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der verv/endete_ Eatalaysator aus Kupferpulver, Kupfer(I)-chlorid oder Iäipfer(Il)-chlorid besteht. -

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3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Molverhältnis von Phenol zu Alkali- oder Erdalkaliphenat auf 4-8:1 einreguliert wird.

4» Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einer [Temperatur zwischen 120 und 150°0 durchgeführt wird.

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator in einer solchen Menge eingesetzt wird, dass 0,02 - 0,2 g-Atom Kupfer pro Mol des Chlorphenats vorliegen.

6. Verfahren nach· Anspruch 1 zur Herstellung von 2^!,4'>5-Srichlor-2-hydroxydiphen^lJäther, dadurch gekennzeichnet, dass 2,4-Dichlorphenol mit lTatrirun-2,4-dichlorphenat in Gegenwart eines Kupferkatalysators in flüssiger Phase "bei einer Temperatur zwischen 120 und 150⁰C umgesetzt wird, worauf das auf Ί diese Weise gebildete Produkt abgetrennt wird. 1

7. 2',4',5-Trichlor-2-hydroxydiphenylather.

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BAD ORlGfMAL