DE2002385A1

DE2002385A1 - Verfahren zur Herstellung von Lactulose-Konzentrat

Info

Publication number: DE2002385A1
Application number: DE19702002385
Authority: DE
Inventors: Siegfried Muehlboeck; Ernst Nitsch
Original assignee: Laevosan GmbH and Co KG
Current assignee: Laevosan GmbH and Co KG
Priority date: 1969-02-07
Filing date: 1970-01-20
Publication date: 1970-09-03
Also published as: SE352376B; NL165467B; GB1232554A; BE745517A; NL7001718A; US3707534A; NL165467C; DK122383B; FR2033967A5; DE2002385B2; AT288595B; JPS5431051B1; DE2002385C3

Description

PATENTANWÄLTE

PROF. DR.DR. J. REITSTÖTTER
DR.-ING. W. BUNTE
■ DR. K. G- LÖSCH

D-8 MÜNCHEN 13, BAUERSTR. ZZ

Laevosan-Gesellschaft
Chem.pharm.Industrie Pranck & Dr.Freudl

München, 2o. Januar 1970

Verfahren zur Herstellung von Lactulose-Konzentrat

Seif den Arbeiten von Petuely ("Biochemische Untersuchungen zur Regulation der Dickdarmflora des Säuglings (über den Bifidusfaktor)", Verlag Notring der wissenschaftlichen Verbände Österreichs, 1957) ist die Lactulose als Mittel zur Erzeugung einer Bifidus-Flora in der Therapie und in der Säuglingsernährung interessant geworden. Da ihre Gewinnung in kristalliner Form bisher nur m-it relativ großem Aufwand möglich war, gelangte meist ein Konzentrat zur Anwendung_s welches neben der Lactulose hauptsächlich noch Lactose und Galactose enthält (USA-Patentschrift Nr. 3 272 705). Alle bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von Lactulose oder Lactulose-Konzentraten gehen von der Alkali-katalysierten Umlagerung der Aldosen - hier der Lactose in ihre epimeren Ketosen aus (Lobry de Bruyn - Alberda van Ekenstein'sche Umlagerung). Montgomery und Hudson (J.Am.Chem.Soc.

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52, 2101, 1930 "Relations between rotatory power and structure in the sugar group") epimerisierten eine bei 35°C gesättigte wässerige, etwa 20 %ige Lösung von Lactose mit Kalziumhydroxyd, wobei die Lactulosebildung nach vier Tagen ihr Maximum erreichte. Dieselben Autoren stellten erstmals reine kristallisierte Lactuiose her. Gemäß der USA-Patentschrift Ur. 3 272 705 sowie der österreichischen Patentschrift Mr. 206 586 v/ird die Reaktion in der Hitze unter Einrühren einer Suspension von Kalziumhydroxyd durchgeführt. Gatzsche und Haenel (Ernährungsforschung 12, 4 (1967)!, 641 - 647 "Über die Herstellung von Lactulose") beschreiben die Epimerisierung der Lactose bei 37 C durch Behandlung mit Kalilauge. Der Nachteil aller dieser genannten Methoden besteht vor allem in der reichlichen Bildung schwer entfernbarer Farbstoffe und organischer Säuren. Außer erhöhtem Reinigungsaufwand bedeutet dies auch einen nicht unbeträchtlichen Zuckerverlust.

Die Epimerisation in der Kälte erfordert tagelange Reaktionszeiten und auf Grund der geringen Löslichkeit der Lactose \ große Mengen Lösungsmittel, welche anschließend mit großem Aufwand wieder verdampft werden müssen.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß eine sehr schonende Epimerisierung bei dennoch guter Umsatzrate möglich ist, wenn die starken Basen, wie Kalzium- und l.'atriumhydroxyd, durch das -nur schwach alkalisch reagierende natriumsulfat oder andere Alkali- und Erdalkalisulfite ersetzt werden. Auf diese Weise erhält man ohne Anwendung von Entfärbungsmitteln farblose bis höchstens schwach gelb gefärbte Reaktionslösungen.

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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Lactulose-Konzentrat durch Epimerisierung von wässerigen Lactoselösungen in der Wärme im schwach alkalischem Medium, worauf, vienn gewünscht, der Großteil der nicht umgesetzten Lactose aus dem. Ansatz durch Abkühlen und Animpfen ohne vorherige Konzentrierung rückgewonnen wird, anschließend das Epiirterisierungsmittel und gebildete organische Säuren durch Ionenaustauscher entfernt werden und nach Entsalzung erneut konzentriert und die restliche Lactose weitestmöglich abkristallisiert wird, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß heiß gesättigte, etwa 60 - 65 %ige Lactoselösungen bei Temperaturen von etwa 80 - 110 C, zweckmäßigerweise bei Siedetemperatur, unter Zusatz von etwa 0,05 bis 0,5 Mol eines Alkali- oder Erdalkalisulfits pro kg Lactosemonohydrat bis zur Konstanz der optischen Drehung behandelt werden.

Insgesamt können so etwa 70 kg Lactosehydrat pro 100 kg eingesetztes Lactosehydrat rückgewonnen werden* Der Verlauf der Umlagerung läßt sich sehr einfach durch Verfolgen der optischen Drehung kontrollieren, welche anfangs rasch abnimmt und gegen Ende der Reaktion konstant wird- Die uras et zungs rate nimmt-ir.it höherem Sulfitsusatz su. In der Praxis muß aber ein Kornpromiß zwischen Umsatzrate und Entsalzungsaufwand geschlossen werden. Bei dem vorzugsweise verwendeten Zusatz von 0,1 Mol Natriumsulfit pro kg Lactosehydrat beträgt die Umsatzrate etwa 16, kg wasserfreie Lactulose pro 100 kg Lactosehydrat.

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Auch Mischungen von Natriumsulfit mit stärkeren Alkalien, wie Alkali- und Erdalkalihydroxyden und -carbonaten können eingesetzt werden, was allerdings mit einer deutlichen Zunahme der Verfärbung und der Säurebildung verbunden ist. Durch das Arbeiten in konzentrierter Lösung kann anschließend ein Großteil der nicht umgesetzten Lactose ohne vorherige Konzentrierung abkristallisiert und erneuten Umsetzungen zugeführt werden. Hiebei tritt keine Anreicherung von Farbstoffen oder anderen Umsetzungsprodukten ein. ρ Das Lactulosekonzentrat kann aber auch unmittelbar nach der Epimerisierung gegebenenfalls nach Entsalzung verwendet werden, wenn bei dem vorgesehenen Verwendungszweck die Anwesenheit der relativ großen Lactosenenge sowie eventuell des Epimerisierungsmittels toleriert werden kann.

Die wesentlichen neuen Kennzeichen und Fortschritte des erfindungsgemäßen Verfahrens liegen somit

1) in der bisher nicht beschriebenen Anwendung von Alkali- oder Erdalkalisulfiten und

2) in der Verwendung hochkonzentrierter, d.h. heiß gesättigter, Lactoselösungen.

Gemäß den bekannten Verfahren (siehe z.B. österreichische Patentschrift Nr. 19 8 42 8) werden u..a. Pufferlösungen eingesetzt, es werden jedoch keine Sulfite verwendet. Hiezu ist zu bemerken,. daß Sulfite gar keine Puffersubstanzen im eigentlichen Sinne darstellen. Vor allem aber wird mit Sulfiten ein Effekt erzielt, der mit keinem der bisher beschriebenen Epimerisierungsmittel erreicht wird: nämlich die völlige Farblosigkeit der Reaktions-

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produkte ohne weitere Anwendung von Entfärbungsmitteln. Wie sehr ■ Farbstoffe und andere Nebenprodukte, den technischen Arbeitsgang der Lactuloseherstellung komplizieren, geht aus der umständlichen bisherigen Aufarbeitungsweise der Reaktionsansätze hervor. Es wurde bisher zunächst mit Äthanol versetzt,: die von auskristallisierter Lactose getrennte Lösung eingeengt, jmit Äther oder .Essigester extrahiert, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und entsalzt.

Demgegenüber wird beim erfindungsgemäßen Verfahren kein organisches Lösungsmittel und kein Entfärbungsmittel eingesetzt, wobei ein farbloses und mindestens gleichwertiges Produkt erhalten wird. Um objektive Vergleiche anstellen zu können, wurden die interessierenden Beispiele 1 bis 4 des österr'. Patentes Nr. 198 428 nachgearbeitet und direkt aus dem Epimerisierungsansatz nach Einstellen des pH-Wertes auf· 7,0 + 0,2 der Farbindex ε_r__n

— O DU

el = Schichtdicke der Meßküvette (cm)

^E56O

560 j r = Trockengehalt der Lösung (%)

' ti · J? · β

P= Dichte (g/ml) Es ergaben sich folgende Werte

österr. Patent Nr. 198 428 Erfindung Beispiel 1 2 3 4

ε₅₆₀ 0,84 1,16 2,44 0,96 0,0

In der österreichischen Patentschrift Nr. 198 428 (Anspruch 1) ist der Konzentrationsbereich für die zur Epimerisieruhg eingesetzte Lactoselösung ausdrücklich auf 5 bis 20 % begrenzt. Demgegenüber wird erfindungsgemäß Wert auf die Umsetzung in heiß

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gesättigter, d.h. etwa 60 - 65 %iger Lösung, die bisher als nicht geeignet galt, gelegt. Der technische Vorteil gesteht darin, daß erstens die Reaktionsgefäße bei gleichem Umsatz wesentlich kleiner sein können und zweitens ein wesentlicher Teil des Aufwandes für das Konzentrieren und Abkristallisieren der Lösungen entfällt. Dieser Aufwand ist noch dazu durch die ausschließliche Verwendung von Wasser als Lösungsmittel gegenüber Äthanol und Äther oder Estern weiter eingeschränkt.

Das folgende Beispiel soll die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne daß diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.

Beispiel : Einer siedenden Lösung von 250 g Lactosemonohydrat in 135 ml Wasser werden 50 ml 0,5 m Natriumsulfitlcsung zugesetzt und das ganze wird 20 Minuten im Sieden (102 C) gehalter.. Die spezifische Drehung sinkt während dieser Zeit von +51 auf +3 2 C. Anschließend wird der Ansatz auf 10 bis 20⁰C abgekühlt, mit Lactose beimpft und nach etwa 12 Stunden wird die a.uskrist:allisierte Lactose abgetrennt.

Die erhaltene Lösung wird anschließend über Ionenaustauscher voll entsalzt, auf 75 % eingedampft und nach Abkühlen * auf 0 bis 10⁰C und Animpfen mit Lactose erneut der Kristallisation überlassen. Die nach etwa 48 Stunden auskristallisierte Lactose wird erneut abgetrennt. Es werden 78 g eines viskosen, wasser- ■ klaren Sirups erhalten, welcher in 5H,5 g Trockenrückstand 38,7 g Lactulose, 8,2 g Galactose, 3,8 g Lactose und 3,8 g eines Gemisches nicht näher identifizierter Zucker enthält. Es werden 176,3 g Lactosemonohydrat zurückgewonnen, welche erneut umgesetzt werden können.

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Claims

τ ⁷■ . -' .■'■'.«'''■-· Patentansprüche:

/'Ir' 'Verfahren zur 'Herstellung von Lactulose—Konzentraten, durch Lpimerisierung von wässerigen Lactoselccungenin der V/ürine im schwach alkalischen Medium, worauf, wenn gewünscht-, der Großteil der nicht umgesetzten Lactose aus dem Ansatz durch Abkühlen und Animpfen ohne vorherige Konzentrierung rückgewonnen wird, anschließend das Epiiaerisierungsinittel und gebildete organische Säuren durch Ionenaustauscher entfernt: vrerden und nach Entsalzung erneut konzentriert und die restliche Lactose weitestmöglich abkristallisiert wird, dadurch gekennzeichnet, daß heiß gesättigte, etwa60 - 65 %ige Lactoselösungen bei Temperaturen von etwa 80 bis 110°C unter Zusatz von etwa 0,05 bis 0,5 Hol eines Alkali-Oder Erdalkalisulfits pro kg Lactoseirianohydrat bis zur Konstanz der optischen Drehung behandelt werden*
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß bei Siedetemperatur der Lösung gearbeitet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß etwa 0,1 Mol des Sulfits, vorzugsweise Na-SuIfit,.pro kg Lactosehydrat verwendet werden.

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