DE19802792A1 - Hemmung der durch mutiertes p53 verursachten Modulation von DNA - Google Patents

Hemmung der durch mutiertes p53 verursachten Modulation von DNA

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Hemmung der durch mutier­ tes p53 verursachten Modulation von DNA. Ferner betrifft die Erfindung ein System zur Identifizierung von Substanzen, die sich zu einer solchen Hemmung eignen.
In Zellen liegt ein mit p53 bezeichnetes Protein vor. Dieses ist ein Tumor­ suppressor, der bei DNA-Schäden aktiviert wird. Er bindet dann an Promotoren von Zielgenen und aktiviert deren Transkription. Dadurch wird ein Wachstums­ stillstand der Zellen mit anschließender Reparatur der DNA-Schäden bzw. der Tod der Zellen erreicht.
Es hat sich gezeigt, daß p53 in vielen Tumoren mutiert ist. In dieser Form weist es oft keine Tumorsuppressor-Aktivität auf. Vielmehr stellt es sich sogar als Protein dar, das onkogene Eigenschaften aufweist. Verschiedene Versuche wur­ den unternommen, mutiertes p53 (nachstehend mit mut p53 bezeichnet) in seinen onkogenen Eigenschaften zu inhibieren. Diese Versuche führten allerdings nicht zu befriedigenden Ergebnissen.
Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, ein Mittel bereitzu­ stellen, mit dem mut p53 untersucht und gegebenenfalls in seinen onkogenen Eigenschaften inhibiert werden kann.
Erfindungsgemäß wird dies durch die Gegenstände in den Patentansprüchen er­ reicht.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Verfahren zur Hemmung der durch mut p53 verursachten Modulation von DNA, umfassend die Inhibierung der Bindung von mut p53 an DNA mit Strangtrennungspotential.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis des Anmelders, daß mut p53, nicht aber Wildtyp-p53 eine Modulation einer DNA verursachen kann, die ein Strangtrennungspotential aufweist. Er hat gefunden, daß solche DNA ver­ breitet ist und häufig in MAR-DNA vorliegt. Mit MAR ("Matrix Attachment Region")-DNA werden regulatorische Elemente höherer Ordnung von Chromatin bezeichnet, durch die Chromatin in topologisch unabhängige "Loops" eingeteilt wird, was eine unabhängige räumliche und zeitliche Regulation der Genexpres­ sion und der DNA-Replikation ermöglicht. Ferner hat der Anmelder gefunden, daß DNA mit Strangtrennungspotential häufig die Sequenz AATATATTT oder eine Variation davon umfaßt. Vielfach weist die DNA neben der genannten Sequenz auch weitere AT-reiche Bereiche auf. Des weiteren hat er erkannt, daß die Modulation der DNA unterschiedlich, z. B. ein fester Komplex aus mut p53 und der DNA oder eine Strangtrennung dieser, sein kann. Er hat gefunden, daß die Modulation häufig eine Strangtrennung ist, wenn die angegebene Sequenz und ggfs. die angrenzenden Sequenzen einen AT-Gesamtcharakter aufweisen. Andererseits zeigt sich die Modulation oft als fester Komplex, wenn bei den Sequenzen kein oder nur ein schwacher AT-Gesamtcharakter vorliegt. Darüber hinaus hat der Anmelder gefunden, daß die durch mut p53 verursachte Modula­ tion von DNA gehemmt werden kann, wenn die Bindung von mut p53 an DNA mit Strangtrennungspotential inhibiert wird.
Erfindungsgemäß werden diese Erkenntnisse für ein Verfahren zur Hemmung von durch mut p53 verursachten Modulation von DNA genutzt. Ein solches Verfahren umfaßt die Inhibierung der Bindung von mut p53 an DNA mit Strang­ trennungspotential.
Der Ausdruck "mut p53" umfaßt jegliches p53 oder einen Teil davon, das bzw. der an DNA mit Strangtrennungspotential binden kann. Insbesondere kann p53 ein solches sein, das eine mutierte Core-Domäne und/oder einen mutierten C-Terminus aufweist. Beispiele solcher p53 Mutanten sind Pro 273 p53 und MethA p53. Auch kann mut p53 ein solches sein, das zusammen mit einem anderen Protein in einem Fusionsprotein vorliegt.
Der Ausdruck "DNA mit Strangtrennungspotential" umfaßt jegliche DNA, die durch mut p53 eine Modulation erfahren kann. Die Modulation kann unterschied­ lich, z. B. ein fester Komplex aus mut p53 und einer DNA mit Strangtrennungs­ potential oder eine Strangtrennung dieser sein. Insbesondere kann die DNA mit Strangtrennungspotential eine solche sein, die ein oder mehrere Kopien der Sequenz AATATATTT oder einer Variation davon umfaßt. Ferner kann die DNA auch weitere AT-reiche Bereiche umfassen. Eine DNA mit Strangtrennungs­ potential findet sich vorzugsweise in MAR-DNA.
Der Ausdruck "Bindung" umfaßt jegliche Art und Weise, mit der mut p53 an DNA mit Strangtrennungspotential binden kann. Insbesondere kann die Bindung eine solche sein, bei der mut p53 direkt an die DNA bindet. Auch kann die Bindung eine solche sein, bei der mut p53 indirekt, d. h. über andere Faktoren, wie Proteine, an die DNA bindet.
Der Ausdruck "Inhibierung" umfaßt jegliche Art und Weise, mit der die Bindung von mut p53 an DNA mit Strangtrennungspotential inhibiert werden kann. Die Art der Inhibierung wird davon abhängen, ob die Bindung von mut p53 an die DNA direkt oder indirekt ist. Bei indirekter Bindung, d. h. über weitere Faktoren, wie Proteine, kann die Inhibierung durch Substanzen erfolgen, welche die weiteren Faktoren inhibieren. Auch können Substanzen hinzugegeben werden, welche mut p53 inhibieren. Bei direkter Bindung von mut p53 an die DNA erscheint es sinnvoll, Substanzen zu verwenden, die mut p53 inhibieren. Solche Substanzen können z. B. jene sein, die eine mutierte Core-Domäne von p53 und/oder einen mutierten C-Terminus von p53 inhibieren. Beispiele solcher Substanzen sind die Antikörper PAb 240 und PAb 421.
Erfindungsgemäß wird auch ein System zur Identifizierung von Substanzen bereitgestellt, die sich zur Hemmung von durch mut p53 verursachten Modula­ tion von DNA eignen. Ein solches System umfaßt mut p53 und eine DNA mit Strangtrennungspotential sowie gegebenenfalls eine Substanz, deren Hemm­ wirkung auf die Bindung von mut p53 an eine DNA mit Strangtrennungspotential getestet wird. Hinsichtlich einzelner Komponenten des Systems gelten die vorstehenden Ausführungen entsprechend. Des weiteren wird darauf hingewie­ sen, daß eine Modulation von DNA bzw. deren Hemmung durch übliche Ver­ fahren bestimmt werden kann. Beispielsweise kann eine DNA-Strangtrennung bzw. eine Komplexbildung und deren Hemmungen durch einen EMSA ("Electrophoretic Mobility Shift Assay")-Test bestimmt werden. Hierzu bietet es sich an, mut p53 mit markierter, doppelsträngiger DNA zu inkubieren, die ein Strangtrennungspotential aufweist, und das Gemisch elektrophoretisch aufzu­ trennen, wodurch die Bildung von einzelsträngiger DNA bzw. eines Komplexes und deren Hemmungen sichtbar werden.
Mit der vorliegenden Erfindung ist es möglich, die durch mut p53 verursachte Modulation von DNA zu hemmen. Eine solche Modulation kann ein fester Kom­ plex aus mut p53 und einer DNA mit Strangtrennungspotential oder eine DNA-Strangtrennung dieser sein. Die Modulation von DNA spielt eine große Rolle bei vielen Prozessen in der Zelle. Beispielsweise ist die DNA-Strangtrennung ein wesentlicher Schritt bei der Expression von Genen und der Replikation von DNA. Die DNA-Strangtrennung unterliegt einer starken Kontrolle. Durch mut p53 wird diese Kontrolle außer Kraft gesetzt. Damit ist ein Weg frei, der zur Entartung der Zelle, d. h. zur Tumorbildung, führen kann.
Mit der vorliegenden Erfindung ist es möglich bei Erkrankungen, bei denen mut p53 eine Modulation von DNA verursacht, therapeutisch einzugreifen. Solche Erkrankungen sind insbesondere Tumorerkrankungen. Des weiteren zeichnet sich die vorliegende Erfindung dadurch aus, daß sie die Möglichkeit schafft, Sub­ stanzen zu identifizieren, die sich für die Hemmung von durch mut p53 verursachten Modulation von DNA, insbesondere bei Tumoren, eignen. Solche Substanzen sind ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Fig. 1 zeigt die durch mut p53 verursachte DNA-Strangtrennung bei MARI-DNA,
Fig. 2 zeigt die durch mut p53 verursachte DNA-Strangtrennung bei MARII-DNA, Fig. 3 zeigt die durch mut p53 verursachte Komplex­ bildung bei MAR5-DNA,
Fig. 4 zeigt die durch mut p53 verursachte Komplexbildung bei MAR7- und MAR8-DNA, und
Fig. 5 zeigt die Hemmung der durch mut p53 verursachten DNA-Strang­ trennung bei MARI-DNA.
Die Erfindung wird durch das nachstehende Beispiel erläutert.
Beispiel Modulation von DNA durch mut p53 und deren Hemmung
Die Modulation von DNA wird in Form einer DNA-Strangtrennung bzw. einer Komplexbildung gezeigt.
(a) Induktion von DNA-Strangtrennung bzw. einer Komplex­ bildung durch mut p53
Aus dem 997 bp XbaI-IgE MAR-Fragment, das in der Enhancer-Region des Gens für die schwere Immunglo­ bulin-Kette liegt, wurden zwei MAR-Regionen in Form von Oligo­ nukleotiden konzipiert. Es handelte sich um MARI, d. h. 3'-flankierende Region des Enhancer, und MARII, d. h. 5'-flankierende Region des Enhancer. Die Oligonukleotide hatten folgende Sequenzen:
MARI IgH Enhancer 3'-flankierende Region 5'-AGTGTCTTTAATTTCTAATATATTTAGAAAACTGCG-3'
MARII IgH Enhancer 5'-flankierende Region 5'-TTTTAACAATAATAAATTAAGTTTAAAATATTT-GCG-3'
MARI weist die vorstehend angegebene Sequenz AATA- TATTT auf. MARII weist eine Variation dieser Sequenz auf, wobei der AT-Gesamtcharakter nicht verändert ist.
Ferner wurden Oligonukleotide konzipiert, die Variationen von MARI aufweisen derart, daß der AT-Gesamtcharakter abgeschwächt ist. Diese Oligonukleotide hatten folgende Sequenzen:
MAR6: ACTATGCTT
MAR7: GCTCTCTTT.
Des weiteren wurden Oligonukleotide konzipiert, welche die Sequenz von MARI zusammen mit angrenzenden "GC-clamps" aufweisen. Durch die "GC-clamps" wurde der AT-Ge­ samtcharakter abgeschwächt.
Die Oligonukleotide wurden synthetisiert, 32p-endmarkiert und einer Annealing-Reaktion unterzogen, wodurch sie doppelsträngig erhalten wurden. Diese wurden mit Wildtyp p53 bzw. mut p53, z. B. MethA p53 bzw. Pro 273 p53, inkubiert und einem EMSA-Test unterzogen. Hierzu wurde wie folgt vorgegangen:
Gemische, die Wildtyp p53, MethA p53 bzw. Pro 273 p53 enthielten, wurden 20 min mit 2 µg Poly dI:dC (nicht­ spezifischer Kompetitor) in 10 mM Hepes pH 7,8; 50 mM KCl; 1 mM EDTA; 5 mM MgCl2; 10% Glycerin vorinkubiert. Nach der Vorinkubation wurden die markierten Oligonukleo­ tide hinzugegeben und die Gemische 30 min bei Raum­ temperatur inkubiert. Danach wurden die Gemische einer dreistündigen 4% nativen Polyacrylamid-Gelelektrophorese unterzogen, bevor die Gele getrocknet und auto­ radiographiert wurden (vgl. Fig. 1-4).
Es zeigt sich, daß mut p53, z. B. MethA p53 bzw. Pro 273 p53, eine Modulation von DNA, z. B. Strangtrennung bzw. Komplexbildung bei DNA mit Strangtrennungspotential, verursachen kann.
(b) Hemmung durch mut p53 verursachte DNA-Strangtrennung
Es wurde, wie unter (a) beschrieben, vorgegangen, mit Aus­ nahme, daß Gemische von MethA p53 auch die Antikörper PAb 421 bzw. PAb 240 enthielten. Als Oligonukleotide wurden jene verwendet, die MARI-DNA enthielten (vgl. Fig. 5).
Es zeigt sich, daß durch ein die Bindung von mut p53 an eine DNA mit Strangtrennungspotential inhibierendes Mittel, wie die Antikörper PAb 421 bzw. PAb 240, die durch mut p53 induzierte DNA-Strangtrennung gehemmt werden kann.

Claims (23)

1. Verfahren zur Hemmung von durch mut p53 verursachten Modulation von DNA, umfassend die Inhibierung der Bindung von mut p53 an DNA mit Strangtrennungspotential.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Modulation ein fester Komplex aus mut p53 und der DNA mit Strangtrennungspotential ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Modulation eine Strangtrennung der DNA mit Strangtrennungspotential ist.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, wobei mut p53 eine mutierte Core-Domäne aufweist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, wobei mut p53 einen mutierten C-Terminus aufweist.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, wobei die DNA mit Strang­ trennungspotential die Sequenz AATATATTT oder eine Variation davon umfaßt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Variation die Sequenz AAAATATTT umfaßt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, wobei die DNA mit Strang­ trennungspotential in MAR-DNA vorliegt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4 und 6-8, wobei die Inhibierung durch eine Substanz erfolgt, die eine mutierte Core-Domäne von p53 inhi­ biert.
10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei die Substanz der Antikörper PAb 240 ist.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3 und 5-8, wobei die Inhibierung durch eine Substanz erfolgt, die einen mutierten C-Terminus von p53 inhi­ biert.
12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Substanz der Antikörper PAb 421 ist.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, wobei die Inhibierung durch Substanzen erfolgt, die eine mutierte Core-Domäne und einen mutierten C-Terminus von p53 inhibieren.
14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei die Substanzen die Antikörper PAb 240 und PAb 421 sind.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14, wobei die Hemmung von durch mut p53 verursachten Modulation von DNA in der Therapie von Erkrankungen erfolgt.
16. Verfahren nach Anspruch 15, wobei die Erkrankung eine Tumor­ erkrankung ist.
17. System zur Identifizierung von Substanzen, die sich zur Hemmung von durch mut p53 verursachten Modulation von DNA eignen, umfassend mut p53 und eine DNA mit Strangtrennungspotential.
18. System nach Anspruch 17, wobei das System ferner eine Substanz umfaßt, deren Hemmwirkung auf die Bindung von mut p53 an eine DNA mit Strangtrennungspotential getestet wird.
19. System nach Anspruch 17 oder 18, wobei mut p53 eine mutierte Core-Domäne aufweist.
20. System nach Anspruch 17 oder 18, wobei mut p53 einen mutierten C-Terminus aufweist.
21. System nach einem der Ansprüche 17-20, wobei die DNA mit Strang­ trennungspotential in MAR-DNA vorliegt.
22. System nach einem der Ansprüche 17-21, wobei die DNA mit Strang­ trennungspotential die Sequenz AATATATTT oder eine Variation davon umfaßt.
23. System nach Anspruch 22, wobei die Variation die Sequenz AAAATATTT umfaßt.
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