DE19749096A1 - Nebenwirkungsarmer nicht-steroidaler Entzündungshemmer oder COX-II-Hemmer - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung für die Prophylaxe und/oder Therapie von benignen und/oder malignen Tu­ moren des Magen-Darm-Trakts.

Aus der Auswertung retrospektiver Studien wurde die Schluß­ folgerung abgeleitet, daß Aspirin einen gewissen Hemmeffekt auf die Entwicklung kolorektaler Karzinome hat. Aspirin ist ein nicht-steroidaler entzündungshemmender Arzneimittelwirkstoff vom Typ der Cyclooxygenase-Hemmer. Mit dieser Erkenntnis wurde zum ersten Mal ein positiver Therapiebeitrag eines Entzündungsphar­ makons für Darmkrebspatienten postuliert.

In den vergangenen 30 Jahren waren die nicht-steroidalen Entzün­ dungshemmer ein Schwerpunkt der chemisch-synthetischen Wirk­ stoffindung sowie der pharmakologischen und klinischen Charakte­ risierung. Dabei wurde festgestellt, daß sich die nicht-steroi­ dalen Entzündungshemmer eines breiten molekularen Wirkstoffspek­ trums in der Hemmung der Cyclooxygenase I (COX-I) und der später entdeckten Cyclooxygenase II (COX II) sowie der Intensität der systemischen Nebenwirkungen unterscheiden; vgl. beispielsweise WO-A-97/09 977.

Trotz intensiver tierexperimenteller und klinischer Untersuchun­ gen bekannter, bereits zugelassener Arzneimittelwirkstoffe sowie neuer experimenteller Wirkstoffkandidaten im gesamten Bereich der Entzündungserkrankungen und darüberhinaus, und zwar ein­ schließlich Erkrankungen des Magen-Darmtraktes sowie Hautkrank­ heiten und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wozu beispielsweise auf WO-A-92/13 844 verwiesen wird, konnte eine Wirksamkeit dieser Wirkstoffkategorie für die Prophylaxe und/oder Therapie von Tu­ moren bisher mit Ausnahme der angesprochenen retrospektiven Be­ obachtungen zum Aspirin nicht gezeigt werden. So war bisher ein Zusammenhang von Cyclooxygenase-Hemmung und Tumorentstehung bzw. Tumorregression unbekannt. Für Aspirin hätten im übrigen einer klinisch-experimentellen Bestätigung und dem therapeutischen Einsatz für die Behandlung von Darmkrebs die starken syste­ mischen Nebenwirkungen dieses Wirkstoffs bei Langzeitverabrei­ chung entgegengestanden.

Erfindungsgemäß werden nun pharmazeutische Zubereitungen für die Prophylaxe und/oder Therapie von benignen und/oder malignen Tu­ moren des Magen-Darm-Traktes vorgesehen, die durch einen neben­ wirkungsarmen nicht-steroidalen Entzündungshemmer bzw. einen ne­ benwirkungsarmen nicht-steroidalen Hemmer von Cyclooxygenase Typ II (COX-II) gekennzeichnet sind.

Die Erfindung basiert auf der überraschenden Feststellung, daß in einem apc-gendefekten Min-Maus-Modell, das mit dem humanen Krankheitsbild der familiären adenomatösen Polyposis (FAP) ver­ gleichbar ist, die Bildung von intestinalen Polypen durch orale Gabe eines anderen Entzündungshemmers bzw. COX-II-Hemmers als Aspirin, beispielsweise von Meloxicam, im Gegensatz zur Kon­ trollgruppe nahezu gänzlich verhindert wird. Die Verhinderung und Rückbildung von Polypen als Ausdruck der Hyperproliferation der Mukosa steht gleichzeitig im Zusammenhang mit frühen, mit­ telgroßen und späten Adenomen als Vorstufen zu Karzinomen des Magen-Darm-Traktes.

So betrifft eine Ausführungsform der Erfindung eine pharmazeu­ tische Zubereitung für die Prophylase und/oder Therapie von be­ nignen und/oder malignen Tumoren des Magen-Darm-Trakts, wobei die Zubereitung durch einen nebenwirkungsarmen, nicht-steroi­ dalen Entzündungshemmer als Wirkstoff gekennzeichnet ist. Durch die Kennzeichnung des nicht-steroidalen Entzündungshemmers als nebenwirkungsarm ist beispielsweise Aspirin ausgeschlossen.

Eine derartige Zubereitung kann durch einen bekannten, insbeson­ dere einen für pharmazeutische Zubereitungen bekannten nebenwir­ kungsarmen nicht-steroidalen Entzündungshemmer gekennzeichnet sein, wobei Aspirin ausgeschlossen ist.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft eine pharma­ zeutische Zubereitung für die Prophylaxe und/oder Therapie von benignen und/oder malignen Tumoren des Magen-Darm-Trakts, wobei die Zubereitung durch einen nebenwirkungsarmen nicht-steroidalen Hemmer von Cyclooxygenase Typ II (COX-II) gekennzeichnet ist. Zur Kennzeichnung des COX-II-Hemmers als nebenwirkungsarm ver­ gleiche die vorstehende Anmerkung.

Eine derartige Zubereitung kann durch einen bekannten, insbeson­ dere einen für pharmazeutische Zubereitung bekannten nebenwir­ kungsarmen nicht-steroidalen Hemmer von Cyclooxygenase Typ II (COX-II) gekennzeichnet sein, wobei Aspirin ausgeschlossen ist.

Ferner kann eine erfindungsgemäße Zubereitung durch einen neben­ wirkungsarmen nicht-steroidalen Entzündungshemmer oder Cyclooxy­ genase-Typ II-Hemmer mit Benzothiazin-Gerüst gekennzeichnet sein, vorzugsweise durch ein Oxicam, insbesondere Meloxicam, Tenoxicam oder Peroxicam.

Meloxicam (etwa als Mobec®) wird trotz der relativ kurzen Zu­ lassungszeit häufig von Ärzten verschrieben. Es ist als das wirksamste Medikament zur Behandlung von FAP-Patienten einzu­ schätzen. Das gilt sowohl für die Preventivbehandlung als auch für die Nachsorge nach operativer Entfernung eines Adenoms oder Karzinoms. Dieser Wirkstoff ist weiterhin zur Behandlung von Pa­ tienten mit kolorektaler Polypenbildung, die auf eine somatische apc-Genmutation zurückführbar ist, erfolgversprechend einsetz­ bar. Nicht unwahrscheinlich ist auch, daß Meloxicam ferner einen zytostatischen Effekt auf andere Malignome ausübt. Es ist des­ halb als ein Beispiel einer neuen Ära von Zytostatika zu bewer­ ten, die zur Gruppe der nicht-steroidalen anti-inflammatorischen Drogen (NSAID) zu rechnen sind.

Ferner kann eine erfindungsgemäße Zubereitung durch Sulindac oder eines seiner Salze als Wirkstoff gekennzeichnet sein.

Die erfindungsgemäße Zubereitung kann in einer zu oraler Appli­ kation geeigneten Form vorliegen.

Die erfindungsgemäße Zubereitung läßt sich zur Prophylaxe und/oder Therapie von benignen und/oder malignen Tumoren des Ma­ gen-Darm-Trakts verwenden, und zwar

• - von Tumoren vom Typ der familiären adenomatösen Polyposis; oder
• - von Tumoren, die frühe, mittelgroße oder späte Adenome oder Karzinome der Mukosa darstellen; oder
• - von Tumoren, die als Kolonkarzinom klassifiziert werden.

Nachdem erfindungsgemäß erkannt worden ist, daß sich nebenwir­ kungsarme nicht-steroidale Entzündungshemmer bzw. nebenwirkungs­ arme nicht-steroidale Hemmer von Cyclooxygenase Typ II für phar­ mazeutische Zubereitungen für die Prophylaxe und/oder Therapie von benignen und/oder malignen Tumoren des Magen-Darm-Trakts eignen, ist es dem Fachmann möglich, neben den vorstehend ex­ pressis verbis angeführten Wirkstoffen weitere geeignete Wirk­ stoffe dadurch zu isolieren, daß man

• (i) einen oder mehrere nebenwirkungsarme nicht-steroidale Ent­ zündungshemmer oder
• (ii) einen oder mehrere nebenwirkungsarme nicht-steroidale Hem­ mer von Cyclooxygenase Typ II (COX-II)

mit Hilfe von apc-gendefekten Mäusen auf ihre Eignung zur Pro­ phylaxe und/oder Therapie von benignen und/oder malignen Tumoren des Magen-Darm-Trakts testet und einen dafür geeigneten Wirk­ stoff isoliert.

Nachstehend wird die Erfindung durch ein Beispiel näher erläu­ tert.

Beispiel 1

Es wurden apc-gendefekte Min-Mäuse mit Meloxicam behandelt, wo­ bei als Meloxicamquelle das Präparat Mobec®N3 benutzt wurde. Es wurde in einer Konzentration von 20 mg/l Trinkwasser den Tieren angeboten. Das entspricht einer durchschnittlichen täglichen Zu­ fuhr von etwa 0,060 mg. Keines der Versuchstiere entwickelte un­ ter einer 59- bis 61-tägigen Meloxicamausgabe intestinale Poly­ pen, und zwar im Gegensatz zu unbehandelten apc-defekten Mäusen, die 53,2 ± 32,7 Polypen zum Teil als Karzinom aufwiesen. Nach Tötung der Tiere ergab eine Untersuchung der Organe keine An­ haltspunkte für toxische Nebenwirkungen bei der gewählten Kon­ zentration des Präparats.

Claims (9)

1. Pharmazeutische Zubereitung für die Prophylaxe und/oder The­ rapie von benignen und/oder malignen Tumoren des Magen-Darm-Trakts, gekennzeichnet durch einen nebenwirkungsarmen nicht-ste­ roidalen Entzündungshemmer als Wirkstoff.

2. Zubereitung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen be­ kannten, insbesondere einen für pharmazeutische Zubereitungen bekannten nebenwirkungsarmen nicht-steroidalen Entzündungs­ hemmer, wobei Aspirin ausgeschlossen ist.

3. Pharmazeutische Zubereitung für die Prophylaxe und/oder The­ rapie von benignen und/oder malignen Tumoren des Magen-Darm-Trakts, gekennzeichnet durch einen nebenwirkungsarmen nicht-ste­ roidalen Hemmer von Cyclooxygenase Typ II (COX-II).

4. Zubereitung nach Anspruch 3, gekennzeichnet durch einen be­ kannten, insbesondere einen für pharmazeutische Zubereitungen bekannten nebenwirkungsarmen nicht-steroidalen Hemmer von Cyclo­ oxygenase Typ II (COX-II), wobei Aspirin ausgeschlossen ist.

5. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekenn­ zeichnet durch einen nebenwirkungsarmen nicht-steroidalen Ent­ zündungshemmer oder Cyclooxygenase-Typ II-Hemmer mit Benzothia­ zin-Gerüst, vorzugsweise ein Oxicam, insbesondere Meloxicam, Tenoxicam oder Peroxicam.

6. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet durch Sulindac oder eines seiner Salze.

7. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekenn­ zeichnet durch eine Applikationsform zur oralen Applikation.

8. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Prophylaxe und/oder Therapie von benignen und/oder malignen Tumoren des Magen-Darm-Trakts, und zwar

• - von Tumoren vom Typ der familiären adenomatösen Polyposis; oder
• - von Tumoren, die frühe, mittelgroße oder späte Adenome oder Karzinome der Mukosa darstellen; oder
• - von Tumoren, die als Kolonkarzinom klassifiziert werden.

9. Verfahren zur Isolierung eines Wirkstoffs für eine pharma­ zeutische Zubereitung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man

• (i) einen oder mehrere nebenwirkungsarme nicht-steroidale Ent­ zündungshemmer oder
• (ii) einen oder mehrere nebenwirkungsarme nicht-steroidale Hem­ mer von Cyclooxygenase Typ II (COX-II) mit Hilfe von apc-gendefekten Mäusen auf ihre Eignung zur Prophylaxe und/oder Therapie von benignen und/oder malignen Tumoren des Magen-Darm-Trakts testet und einen dafür geeigneten Wirkstoff isoliert.