DE1966142A1

DE1966142A1 - Verfahren zur Herstellung von Hydantoinderivaten

Info

Publication number: DE1966142A1
Application number: DE19691966142
Authority: DE
Inventors: Luigi Bernardi; Castiglione Roberto De; Onofrio Goffredo
Original assignee: Farmaceutici Italia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1968-01-26
Filing date: 1969-01-22
Publication date: 1971-11-18
Also published as: FR2000801B1; YU12569A; DE1902985A1; GB1174760A; IL31458A0; SE348732B; NL6900631A; IL31458A; YU33193B; AT281863B; CH513176A; ES362888A1; NO122976B; BR6905856D0; FR2000801A1; BE727366A

Description

PATENTANWÄLTE

PROF. DFJ. DR. J. REITSTaTTER

DR.-ING. WOLFRAM BUNTE

DF?. KARL GEORG LOSCH

O - HOOO MÜNCHEN 13." BAUERSTFiASSE 22, FERNRUF

37 65 83

Societa Parmaceutici Italia

Largo Guido Donegani 1-2 I - 2o121 Mailand

München, 2, April I97I M/11 492

Verfahren zur Herstellung von Hydantoinderivaten

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Hydantoinderivaten. Diesen Verbindungen kommt die allgemeine Formel

R-N

O = C

•N - X

(I)

zu, in der R Wasserstoff oder eine niedere Älkylgruppe bedeutet, R¹ Wasserstoff darstellt oder R und R' zusammen einen cyclischen Ring mit 5 oder 6 Atomen bilden können

und X die Gruppe -NH_? oder

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CH

-N=CH - C

CH

- NO.

bedeutet.

Das Verfahren, der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R R»

I I

HN - CH- COOR"

in der R und R· die obige Bedeutung haben und R·^! eine Alkylgruppe darstellt, mit p-Nitrophenylehloroformiat in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von - 20 bis + 30 C reagieren läßt und das so erhaltene Produkt in der Wärme mit Hydrazinhydrat zum entsprechenden 3-Aminohydantoinderivat umsetzt, das man als solches isoliert oder mit 5-Nitro-2-furaldehyd zum entsprechenden 3-(5'-Nitrofurfurylidenamino)-hydantoinderivat überftihrt.

Das Verfahren der Erfindung kann durch folgendes Reaktionsschema dargestellt werden;

R R'

OCOCl +HN-CH- COOR" (II)

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R R'

i I

OCO - N - CH - COOR" ) R-N

(III)

O=C

R«

T!=0

N-NH,

(IV)

R«

-CH-

R-N

O=C

X=O

HC

-NaCH - C.

CH

,C - NO,

(V)

in der R und R^f die obige Bedeutung haben und R" eine niedere Alkylgruppe darstellt. Insbesondere besteht das erfindungsgemäße Verfahren darin, daß ein Säureester der Formel II in einem inerten organischen Lösungsmittel und bei einer Temperatur von - 20 bis .+ 30 C mit p-Nitrophenylchloroformiat umgesetzt wird.

Das Produkt der Formel III wird in der Wärme mit Hydrazinhydrat, vorzugsweise in alkoholischer Lösung, umgesetzt, wobei das entsprechende Produkt der Formel IV erhalten wird, das als solches isoliert oder durch Umsetzen mit 5-Nitro-2-furaldehyd, wobei vorzugsweise in der Wärme gearbeitet wird, in das entsprechende Nitrofurfurylidenderivat der Formel V übergeführt werden kann.

Die Produkte nach dem Verfahren der Erfindung zeigen eine gute antibakterielle Aktivität gegen eine große Anzahl von

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grampositiven und gramnegativen Bakterien und eine antiprotozoische Aktivität, beispielsweise gegen Trichoraonas foetus. Sie sind weiterhin durch eine niedrige Toxizität ausgezeichnet und haben daher einen hohen therapeutischen Index.

Die Aktivität der erfindungsgemäß hergestellten Produkte wurde durch Versuche " in vitro " und " in vivo " im Vergleich zum bekannten antibakteriell wirkenden N-(5~Nitro—2— furfuryliden)-1-aminohydantoin bestimmt. Die Versuche bezüglich der antibakteriellen Aktivität " in vitro " wurden in

I einem Nährmedium "Difco", dem verschiedene Konzentrationen der zu prüfenden Substanzen zugesetzt waren, durchgeführt. :

Nach 24 Stunden Bebrütung bei 37 C wurde die minimale Hemmungsdosis (DIM), ausgedrückt in j /ml» bestimmt und die erhaltenen Ergebnisse in der Tabelle I angeführt.

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Tabelle I - Dili (

Stains

l-Kechyl-3-

-

2,5

D,L-2₃4-

, 5

3-<5'~

1-Iso-

20

1-ssk.

**

_; 5

1-n.Propyl-

•

1,25

-

1,25

¹

■N-C5¹-

2,5

I

(5^!-nitro-

Dikefco-3-

Nitro-

propyl-

Butyl-

3-(5'-nitro-

Mitro-

'S

furfurylider.-

(S'-nitro-

fur-

3'- ( g : -

3~ {5' -

asino)-

furfuryli-

furyliden-

nitro-

10

fu2*yli(äen-

f aryLlden-

¹

hydantoin

5

dsnanäno-

10

amino)-

fur-

.10

fur-

amino)-

• 5 .

1-cüiiino)- '

5

inddaso-

hydantoin

faryliden-

xuryliden-

hydantoin

(1,5-a)-

amino)-

-ainino)-

•

5

"piperidin

10

hydantoin

20

hydantoin

10

*

5

Staphy

■.

2,5

lo

•

coccus

aureus

—i

2O9P

1,25

' 2,5

2

■ Q_S6

i_s25

CD

Ba- ·" *

CX)

eillus

sub-

stilis

5

Escbe-

richia

co Ii

5

Abor

tive

«quin

sal

monella

2

Die Versuche zur antibakteriellen Aktivität " in vivo " wurden an Mäusen durchgeführt, die experimentell auf
intraperitoneaie Weise mit Staphylococcus aureus,
Diplococcus pneunumiae, Escherichia coli und Shigella
flexneri infiziert worden waren. Die Verbindungen wurden oral in Dosen von 200, 100 und 50 mg/kg verabreicht; in Tabelle II sind die erhaltenen Ergebnisse angeführt, ausgedrückt als therapeutische Dosen, TD₁-- (in mg/kg) , und

mittlere Sterblichkeitszeit, LT„ handlung mit 200 mg/kg.

(in Tagen), nach Be

In Tabelle II sind auch die bei Mäusen erzielten Ergebnisse der mittleren sterblichen Dosis, LD_15n (in mg/kg), angegeben.

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BAD ORlGJNAL

Tabelle

II

Infektion verursacht durchs

1-Methyl-3-(5'-nitrofurfurylidenamin)-hydantoin

D,L-2,4-DiketO-3-5'-nitrofurfurylidenamino-imidazo-(1,5-a)-piperidin

3_(5'-Nitrofurfurylidenaraino)-hydantoin

1-Isopropyl-3-(5'-nitrofurfurylidenamino)-hydantoin

N-(5'-Nitrofurfuryliden-1-amino)-hydantoin

S. Έ. S.flex- S. E. S.flex-

aureufl coli neri aureue coH neri

S. E. S.flex- S. E. S.flex- S. E. S.flex-J

aureua coli neri aureue eoli neri aureue coli neri j

^TD 50 (mg/kg) >

50 200 >200

200

>200

> 200 50 200

LT 50 (Tage) nach Behand lung mit
200
mg/kg

LD 50 (mg/kg)

500

700 τόσο

2500

350

Überdies wurde gefunden, daß die mittlere letale Dosis, LD„ , für 1-n-Propyl-3-(5'-nitrofurfurylidenamino)-hydantoin 5000 mg/kg beträgt.

Die antiprotozoische Aktivität "in vitro" wurde an Trichomonas foetus in einem Nährmedium geprüft, wobei die zu prüfenden Produkte in Konzentrationen von 100, 10 und 1 ^/ml zugesetzt wurden. Nach 3 Tagen Bebrütung bei 37 C wurde die DIM (in ^/ml), d.h. die minimale Konzentration, die das Wachstum von Trichomonas foetus hemmt, und die ID-_O (in Jf/ml) d.h. die Konzentration, die 50 fo des Wachstums hemmt, bestimmt.

In Tabelle III sind die erhaltenen Ergebnisse im Vergleich zu N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-1-amino-hydantoin angegeben.

Tabelle

Verbindungen

DIM

ID JT/ml

3-(5'-Nitrofurfurylidenamino)-hydantoin

1-Isopropyl-3-(5'-nitrofurfurylidenamino )-hydantoin

1-sek.Butyl-3-(5'-nitrofurfurylidenamino )-hydantoin

1-n-Propyl-3-(5'-nitrofurfurylidenamino )-hydantoin

N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-1-aminohydantoin

10 20

o,5

o,2

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Die Versuche zur antiprotozoischen. Aktivität "in vivo" wurden an Mäusen durchgeführt, die experimentell mit Trichomonas foetus infiziert worden waren. Die Verbindungen wurden subkutan in Dosen von 5°, 25 und 12,5 mg/kg verabreicht; in Tabelle IV sind die Ergebnisse, ausgedrückt als Prozentsatz j Sterblichkeit, als mittlere Sterblichkeitszeit, LT 5o (in Tagen), und als mittlere therapeutische Dosis, TD 5o (in mg/kg), angegeben«

Tabelle IV

Gruppen

Dosen

Sterblich- LT 5o TD 5o

keit in $ nach Tage mg/kg Io Tagen 15 Tagen

Kontrollen

33

12,5

1-Isopropyl—	5o	O	O	^Λ-20
3_(5'-nitro-	25	O	8	720
furfuryliden-	12,5	16	41	15
amino)-
hydantoin	50	8	8	50
N-(5-Nitro-2-	25	8	25	27
furfuryliden)-	12,5	33	5o	16
1-amino-
hydantoin

Die klinischen Anwendungen erfolgen vorzugsweise bei allen Infektionen des Urogenital-Traktes und verschiedenen anderen Infektionen, wie Pyelonephritis, Cystopyelitis, Cystitis, Urefchitis, Prostatitis, Hydronephrosis, infektiöse Calculosis, postoperative Infektionen» Die erfindungsgemäss

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- Io -

hergestellten Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden. Die therapeutische Zusammensetzung besteht aus einem oder mehreren der erfindungsgemäß hergestellten Produkte mit einer bestimmten Menge eines festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägers. Die Zusammensetzungen können in Form von Lösungen_s Sirups, Tabletten und Pillen hergestellt werden} geeignete Träger sind Stärke, Lactose, Talk und dergl.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:

BEISPIEL 1!

3-(5'-Nitrofurfurylidenamino)-hydantoin

^1»25 g Äthylglycinat wurden in 100 ml absolutem Chloroform gelöst; die Lösung wurde auf - 15°C gekühlt und eine Lösung von 53»64 g p-Nitrophenylchloroformiat wurde unter Schütteln in 1oo ml absolutes Chloroform getropft, so daß die Temperatur bei - 5 C gehalten wurde.

Nach 2 Stunden bei - 5 C und einer Nacht bei Raumtemperatur wurde die Lösung filtriert, mit Chloroform verdünnt und in der Kälte mit 0,5 η Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der feste Rückstand aus Äther kristallisiert.

Es wurden 43»62 g Äthyl-p-nitrophenyloxycarbonylglycinat er

halten, Fp. 94 bis

Die analytische Probe, umkristalli

siert aus Äther, schmolz bei 98 bis 100°C.

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Eine Lösung von 10,56 g Äthyl-p-nitrophenyloxycarbonylglycinat und 1,97 ml 99 bis 100 ^>-±geta Hydrazinhydrat in 100 ml absolutem Äthanol wurde 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und dann über Nacht bei 0°C stehen gelassen.

Der Niederschlag wurde filtriert, mit Äthanol und dann mit Äther gewaschen. Es wurden 1,99 g 3-Aminohydantoin, erhalten, Fp, 195 bis 197°C. Eine Suspension von 1,15 g 3-Aminohydantoin und 2,^0 g 5~Nitro-2-furaldehyddiacetat in 14O ml einer wässerigen Lösung, enthaltend 8 $ Essigsäure und 12 $ konzentrierte Schwefelsäure (Vol.$) sowie 14 ml Äthanol, wurde | im Dunklen 30 Minuten lang auf einem Ölbad, das auf 85 C erwärmt worden war, geschüttelt. !

Nach Abkühlen wurde der Niederechlag filtriert und mit Äthanol und danach mit Äther gewaschen. Es wurden 2,^g . 3_(51-Nitrofurfurylidenamino)-hydantoin, Fp. 165 bis 175⁰C _| (Zers.), erhalten, die in 10 ml Dimethylformamid suspendiert '. und durch Filtrieren vom unlöslichen Rückstand getrennt wurden.

Die Lösung wurde mit Äthanol verdünnt und der so erhaltene Niederschlag wurde in 30 ml kochender Essigsäure suspendiert ;

und in der Wärme durch Filtrieren vom nicht gelösten Teil getrennt .

Von der lauwarmen Essigsäurelösung wurde 1 g des Produktes, Fp. 220 bis 221°C, abgetrennt·

Beispiel 2:

1-Methyl-3-(5·-nitrofurfufylidenamino)-hydantoin

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37149 g Äthylearcosinat wurden in 100 ml absolutem Chloro- { form gelöst, auf -15°C abgekühlt und eine Lösung von 32,25g!

p-Nitrophenylchloroformiat wurde unter Schütteln zugetropftt

Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, wobei durch Kristal- j lisation aus Äther-Petroläther 41,2,4 g Äthyl-p-nitrophenyloxycarbonylsarcosinat, Fp. 58 bis 59°C, erhalten wurden.

Eine Lösung von 36,85 S Äthyl-p-nitrophenyloxycarbonylsarcosinat in 300 ml absolutem Äthanol und 6,4o ml 99 bis 100 $-iges Hydrazinhydrat wurden 8 Stunden lang am Rückfluß erhitzt.

Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der ölige Rückstand dreimal durch Dekantieren mit kochendem Äther gewaschen, worauf er aus Äthanol-Äther kristallisiert wurde.

Es wurden 10,20 g 1-Methyl-3-amino-hydantoin erhalten, Fp. 93 bis 95°C. Die analytische Probe, umkristallisiert aus Methylenchlorid-Petroläther, schmolz bei 94 bis 96 C.

Eine Suspension von 1,29 S i-Methyl-3-aminohydantoin und 2,40 S 5-Nitro-2-furaldehyddiacetat in 14O ml einer wässerigen Lösung, enthaltend 8 $ Essigsäure und 12 <$> konz. Schwefelsäure (Vol.$) sowie 14 ml Äthanol, wurde im Dunklen 30 Minuten lang auf einem Ölbad, das auf 85°C erwärmt worden war, geschüttelt.

Nach Abkühlen wurde der Niederschlag filtriert, mit Äthanol und dann mit Äther gewaschen.

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• Es wurden 1,48 g 1-Methyl-3-(5'-nitrofurfurylidenamino)-hydantoin erhalten, Fp. 174°C.

Durch Kristallisieren aus Dimethylformamid-Äthanol wurde die analytische Probe erhalten, Fp* 175°C.

Beispiel 3s

D,L-2«4-Diketo-3-(5'-nitrofurfurylidenamino)-imidazo-(1,5-a)· piperidin

3_f235 g p-Nitrophenylchlöroformiat wurden unter Schütteln bei -5°C einer Lösung von 5,188 g D,L-Xthylpipecolinat in ^O ml absolutem Chloroform zugesetzt.

Nach 4o Minuten bei -Raumtemperatur wurden weitere 3 »235 S p-Nitrophenylchloroformiat bei -5°C und danach ^,58 ml Triäthylamin zugesetzt. Die Lösung wufde k Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen, dann wurde sie mit 0,5 Π Salzsäure und darauf mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert. Es wurden 10 g Äthyl-p-nitrophenyloxycarbonyl-DjL*- pipecolinat, erhalten, Fp. 80 bis 82 C.

Eine Lösung von 14,35 g Xthyl-p-nitrophenyloxycarbonyl-DjL-plpecolinat in 32 ml absolutem Äthanol und 32 ml 98 $-igem Hydrazinhydrat wurde 6 Stunden lang am Rückfluß erhitzt.

Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgei dampft und der Rückstand mit Chloroform aufgenommen.

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Die chloroform!sehe Lösung wurde durch Filtrieren von einem rot-orange unlöslichen Rückstand abgetrennt und das Lösungsmittel wurde abgedampft.

Der erhaltene ölige Rückstand wurde in 60 ml Wasser gelöst und die Lösung wurde eine halbe Stunde lang am Rückfluß erhitzt.

Danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand aus Mther-Petroläther kristallisiert.

Bs wurden 5,5 g D,L-2,4-Diketo-3-amino-lmidazo-(i»5-a)-piperidin erhalten, Fp. 98 bis 102°C.

Eine Suspension von 1_tk0 g D,L-2,4-Diketo-3-amino-imidazo-(i_f5-a)-piperidin und*2,0 g S-Nitro-^-furaldehyd-diacetat in 1hO ml einer wässerigen Lösung, enthaltend 8 # Essigsäure und 12 $ konzentrierte Schwefelsäure (Vol#) wurde dann im Dunklen 1 Stunde lang bei 85°C geschüttelt· Nach Abkühlen wurde der Niederschlag filtriert« mit Wasser gewaschen und aus Methanol-Wasser (1 t i) umkristallisiert.

Es wurden 2 g D,L-Diketo-3-(5'-nitrofurfurylidenamino)-imidazo-(i»5-a)-piperidin erhalten, Fp. 16° bis 170⁰C.

Beispiel kt

1-Isopropyl-3-(5»-nitrofurfurylidenamino)-hydantoin

Einer Lösung von 7,25 g Xthyl-N-isopropylglycinat in k5 ml absolutem Chloroform wurden auf zweimal, wie in Beispiel 3» 10,06 g p-Hitrophenylchloroformiat und 6_t9k ml Triäthylamin zugesetzt.

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Es wurde wie im vorhergehenden Beispiel verfahren, wobei 15 g Äthyl-p-nitrophenyloxycarbonyl-N-isopropylglycinat erhalten wurden.

Eine Lösung von 3»10 g Äthyl-p-nitrophenyloxycarbonyl-N-isopropylglycinat in 7,5 ml absolutem Äthanol und 7,5 ml 98 $-igem Hydrazinhydrat wurde 6 Stunden lang am Rückfluß erhitzt.

Es wurde wie in Beispiel 3 verfahren, wobei 1,1 g 1-Isopropyl-3-aminohydantoin in Form eines Öls erhalten wurden.

Eine Suspension von 1,10 g 1-Isopropyl-3-aminohydantoin und 2,43 g S-Nitro-a-furaldehyddiacetat in 80 ml wässeriger Lösung, enthaltend 8 $ Essigsäure und 12 # konzentrierte Schwefelsäure (Vol.#) sowie 8 ml Äthanol, wurde 1 Stunde lang im Dunklen bei 85°C geschüttelt. Es wurde wie in Beispiel 3 verfahren, wobei durch Umkristallisieren aus Methanol-Wasser (1 ι 1) 1,6 g 1-Isopropyl-3-(5'-nitrofurfuryliden·· amino)-hydantoin erhalten wurden, Fp. 180 bis 182 C.

Beispiel 5t

Es wurde wie in Beispiel k verfahren, wobei folgende Produkte hergestellt wurden:

1-n-Propyl-3-(5'-nitrofurfurylidenamino)-hydantoin, Fp·

1-sek.Butyl-3-(5'-nitrofurfurylidenamino)-hydantoin, Fp.

156-158^OC, 1-Isobutyl-3-(5'-nitrofurfurylidenamino)-hydantoin, Fp.

165-166°C, 1-tert»Butyl-3-(5'-nitrofurfurylidenamino)-hydantoin, Fp.

194-195*0, 1-n-Butyl-3-(5'-nitrofurfurylidenamino)-hydantoin, Fp.

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Claims

Patentanspruch

Verfahren zur Herstellung von Hydantoinderivaten der all gemeinen Formel

Ή«

R-N C=O O = C N - X

in der R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R¹ Wasserstoff darstellt oder R und R' zusammen einen cyclischen Ring mit 5 oder 6 Atomen bilden können und X eine Gruppe NH₀ oder

CH CH

- N = CH - C^^ C - NO₀ ^ 0

bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R R*

! I HN - CH - COOR"

in der R und R¹ die obige Bedeutung haben und R" eine Alkylgruppe darstellt, mit p-Nitrophenylchloroformiat in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von - 20 bis + 30°C reagieren läßt und das so erhaltene Produkt in der Wärme mit Hydrazinhydrat zum entsprechenden 3-Aminohydantoinderivat umsetzt, das man als solches isoliert oder mit 5-Nitro-2-furaldehyd zum entsprechenden 3-(5'-Nitrofurfurylidenamino)-hydantoinderivat überführt.

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