DE19653646A1 - Substituierte Purinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, sie enthaltende Mittel und deren Verwendung - Google Patents

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel Isowie deren physiologisch verträglichen Salze und solche Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen, deren Herstellung und Verwendung als Heilmittel, insbesondere als Inhibitoren der Knochenresorption durch Osteoclasten, als Inhibitoren von Tumorwachstum und Tumormetastasierung, als Entzündungshemmer, zur Behandlung oder Prophylaxe von cardiovaskulären Erkrankungen wie Arteriosklerose oder Restenose, zur Behandlung oder Prophylaxe von Nephropatien und Retinopathien, wie z. B. diabetischer Retinopathie, sowie als Vitronectinrezeptor-Antagonisten zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die auf der Wechselwirkung zwischen Vitronectinrezeptoren und deren Liganden bei Zell-Zell- oder Zell-Matrix- Interaktionsprozessen beruhen. Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Salze und solche Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen als Heilmittel zur Linderung oder Heilung von Krankheiten, die zumindest teilweise durch ein unerwünschtes Maß an Knochenresorption, Angiogenese oder Proliferation von Zellen der glatten Gefäßmuskulatur bedingt sind.

Die menschlichen Knochen unterliegen einem fortwährenden dynamischen Umbauprozeß, der Knochenresorption und Knochenaufbau beinhaltet. Diese Prozesse werden von dafür spezialisierten Zelltypen gesteuert. Knochenaufbau beruht auf der Ablagerung von Knochenmatrix durch Osteoblasten, Knochenresorption beruht auf dem Abbau von Knochenmatrix durch Osteoclasten. Die Mehrzahl der Knochenerkrankungen beruhen auf einem gestörten Gleichgewicht zwischen Knochenbildung und Knochenresorption. Osteoporose ist charakterisiert durch einen Verlust an Knochenmatrix. Aktivierte Osteoclasten sind viel kernige Zellen mit einem Durchmesser bis zu 400 mm, die Knochenmatrix abtragen. Aktivierte Osteoclasten lagern sich an die Oberfläche der Knochenmatrix an und sezernieren proteolytische Enzyme und Säuren in die sogenannte "sealing zone", dem Bereich zwischen ihrer Zellmembran und der Knochenmatrix. Die saure Umgebung und die Proteasen bewirken den Abbau des Knochens.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I inhibieren die Knochenresorption durch Osteoclasten. Knochenkrankheiten gegen welche die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden können sind vor allem Osteoporose, Hypercalcämie, Osteopenie, z. B. hervorgerufen durch Metastasen, Zahnerkrankungen, Hyperparathyroidismus, periarticulare Erosionen bei rheumathoider Arthritis und Paget Krankheit.

Ferner können die Verbindungen der Formel I zur Linderung, Vermeidung oder Therapie von Knochenerkrankungen, die durch eine Glucocortikoid-, Sterorid- oder Corticosteroid-Therapie oder durch einen Mangel an Sexualhormon(en) hervorgerufen werden, eingesetzt werden. Alle diese Erkrankungen sind durch Knochenverlust gekennzeichnet, der auf dem Ungleichgewicht zwischen Knochenaufbau und Knochenabbau beruht.

Studien haben gezeigt daß die Anlagerung von Osteoclasten an den Knochen durch Integrin-Rezeptoren auf der Zelloberfläche von Osteoclasten gesteuert wird.

Integrine sind eine Superfamilie von Rezeptoren zu denen unter anderen der Fibrinogenrezeptor a_IIbβ₃ auf den Blutplättchen und der Vitronectinrezeptor a_IIbβ₃ gehören. Der Vitronectinrezeptor a_vβ₃ ist ein membranständiges Glycoprotein, das auf der Zelloberfläche einer Reihe von Zellen wie Endothelzellen, Zellen der glatten Gefäßmuskulatur, Osteoclasten und Tumorzellen exprimiert wird. Der Vitronectinrezeptor a_Vβ₃, der auf der Osteoclastenmembran exprimiert wird, steuert den Prozeß der Anlagerung an den Knochen und der Knochenresorption und trägt somit zur Osteoporose bei.

a_Vβ₃ bindet hierbei an Knochenmatrixproteine wie Osteopontin, Knochensialoprotein und Thrombospontin, die das Tripeptidmotif Arg-Gly-Asp (oder RGD) enthalten.

Horton und Mitarbeiter beschreiben RGD-Peptide und einen anti-Vitronectinrezeptor Antikörper (23C6), die den Zahnabbau durch Osteoclasten und das Wandern von Osteoclasten inhibieren (Horton et al., Exp. Cell. Res. 1991, 195, 368). Sato et al. beschreiben in J. Cell Biol. 1990, 111, 1713 Echistatin, ein RGD-Peptid aus Schlangengift, als potenten Inhibitor der Knochenresorption in einer Gewebekultur und als Hemmstoff der Osteoclasten-Anheftung an den Knochen. Fischer et al. (Endocrinology, 1993, 132, 1411) konnten an der Ratte zeigen, daß Echistatin die Knochenresorption auch in vivo hemmt.

Der Vitronectinrezeptor a_Vβ₃ auf humanen Zellen der glatten Gefäßmuskulatur der Aorta stimuliert die Wanderung dieser Zellen in das Neointima, was schließlich zu Arteriosklerose und Restenose nach Angioplastie führt (Brown et al., Cardiovascular Res. 1994, 28, 1815).

Brooks et al. (Cell 1994, 79, 1157; J. Clin. Invest. 96 (1995) 1815) sowie Mitjans et al., J. Cell Science 108 (1995) 2825) zeigen, daß Antikörper gegen a_Vβ₃ oder a_Vβ₃- Antagonisten eine Schrumpfung von Tumoren bewirken können, indem sie die Apoptose von Blutgefäßzellen während der Angiogenese induzieren. Cheresh et al. (Science 1995, 270,1500) beschreiben anti a_Vβ₃-Antikörper oder a_Vβ₃- Antagonisten, die bFGF induzierte Angiogeneseprozesse im Rattenauge inhibieren was therapeutisch bei der Behandlung von Retinopathien nützlich sein könnte.

Aus EP-A-0 528 586 und EP-A-0 528 587 sind Aminoalkyl- oder Heterocyclyl­ substituierte Phenylalanin-Derivate, aus WO 95/32710 Arylderivate als Hemmstoffe der Knochenresorption durch Osteoclasten bekannt. In WO 95/28426 werden RGD- Peptide als Inhibitoren der Knochenresorption, Angiogenese und Restenose beschrieben. Die WO 96/00574 und WO 96/26190 beschreiben Benzodiazepine, u. a. als Vitronectinrezeptor-Antagonisten bzw. Integrinrezeptor-Antagonisten. In der WO 96/00730 werden Fibrinogenrezeptorantagonisten-Template, insbesondere Benzodiazepine, die an einen Stickstoff tragenden 5-Ring geknüpft sind, als Vitronectinrezeptor-Antagonisten, beschrieben. EP-A 531 883 beschreibt kondensierte 5-gliedrige Heterocyclen, die die Fibrinogen-Bindung an Thrombozyten hemmen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I und Ia,

worin bedeuten:
X Wasserstoff, NH₂, OH, NH-CO-R⁶.
G einen Rest der Formel II

-(CR¹R²)_n-A-(CR¹R²)_m-(CR¹R³)_i-(CR¹R²)q-R⁴ (II);

W einen Rest der Formel III

-B-(CR¹R²)_r-A'-(CR¹R²)_s-(CR¹R³)_k-(CR¹R²)_t-D-E (III);

G^a einen Rest der Formel IIa

-(CR¹R²)_r-A'-(CR¹R²)_s-(CR¹R³)_k-(CR¹R²)_t-D-E (IIa);

W^a einen Rest der Formel IIIa

-B-(CR¹R²)_n-A-(CR¹R²)_m-(CR¹R³)_i-(CR¹R²)q-R⁴ (IIIa);

A, A' unabhängig voneinander eine direkte Bindung, -C(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)-, -C(O)-, -NR⁵-, -O-,-S-, -SO-, -SO₂-, (C₅-C₁₄)-Arylen, wobei im Arylrest ein bis fünf Kohlenstoffatome durch eins bis fünf Heteroatome ersetzt sein können, (C₂-C₄)-Alkinylen, (C₂-C₄)-Alkenylen, oder ein zweiwertiger Rest eines 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Rings, der ein oder zwei Heteroatome, wie beispielsweise Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff enthalten kann und der ein- oder zweifach durch =O, =S oder R³ substituiert sein kann;
R¹, R² unabhängig voneinander H, Fluor, Chlor, CN, Nitro, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₃-C₁₄)-Cycloalkyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₅-C₁₄)-Aryl, (C₅- C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, R⁶-O-R⁷, R⁶S(O)_p-R⁷, R⁶R^6'N-R⁷;
R³ unabhängig voneinander H, Fluor, Chlor, CN, Nitro, (C₁-C₁₄)-Alkyl, (C₃-C₁₄)- Cycloalkyl, (C₃-C₁₄)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₅-C₁₄)-Aryl, (C₅-C₁₄)-Aryl- (C₁-C₈)-alkyl, R⁶-O-R⁷, R⁶S(O)_n-R⁷, R⁶R^6'N-R⁷, R⁶CO²R⁷, R⁶COR⁷,
R⁶OC(O)R⁷, R⁶N(R⁵)C(O)OR⁷, R⁶S(O)_pN(R⁵)R⁷, R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷,
R⁶C(O)N(R⁵)R⁷, R⁶N(R⁵)C(O)N(R⁵)R⁷, R⁶N(R⁵)S(O)_pN(R⁵)R⁷, R⁶S(O)_pR⁷, R⁶SC(O)N(R⁵)R⁷, R⁶C(O)R⁶, R⁶N(R⁵)C(O)R⁷, R⁶N(R⁵)S(O)_pR⁷ wobei Alkyl ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann und wobei weiterhin Alkyl- bzw. Aryl ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Fluor, Chlor, Brom, CN, R⁶N(R⁵)R⁷, R⁶R^6'NR⁷, Nitro, R⁶OC(O)R⁷, R⁶C(O)R⁷, R⁶N(R⁵)C(O)R⁷, R⁶N(R⁵)S(O)_pR⁷, R⁶, R⁶-O-R⁷;
R⁴C(O)R⁸, C(S)R⁸, S(O)_pNR⁸, POR⁸R^8', eine L- oder D-Aminosäure oder ein vier- bis achtgliedriger, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome aus der Reihe N, O, S enthält, wie z. B. Tetrazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiadiazolyl;
R⁵H, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₃-C₁₄)-Cycloalkyl, (C₃-C₁₄)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₅- C₁₄)-Aryl, (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl;
R⁶, R^6' unabhängig voneinander H, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₁₄)-Cycloalkyl, (C₃-C₁₄)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₅-C₁₄)-Aryl, wobei 1-5 C-Atome durch Heteroatome ersetzt sein können, (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, wobei im Arylteil 1-5 C-Atome durch Heteroatome ersetzt sein können, oder R⁶ und R⁶ gemeinsam mit den sie verbindenden Atomen ein Ringsystem bilden, das gegebenenfalls auch weitere Heteroatome aus der Reihe N, S, O enthalten kann wie beispielsweise Morpholin, Piperazin, Piperidin, Pyrrolidin;
R⁷unabhängig voneinander (C₁-C₄)-Alkylen oder eine direkte Bindung;
R⁸, R⁸' unabhängig voneinander OH, (C₁-C₈)-Alkoxy, (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)- alkoxy, (C₅-C₁₄)-Aryloxy, (C₁-C₈)-Alkylcarbonyloxy-(C₁-C₄)-alkoxy, (C₅-C₁₄)- Aryl-(C₁-C₈)-Alkylcarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy, NR⁶R^6', (C₁-C₈)-Dialkylamino­ carbonylmethyloxy, (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-dialkylaminocarbonylmethyloxy, (C₅-C₁₄)-Arylamino oder eine L- oder D-Aminosäure;
B O, S, NR⁵; -NR⁵-C(O)-; -C(O)-NR⁵-, eine direkte Bindung oder ein zweiwertiger Rest eines 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ringes, der ein oder zwei Heteroatome, wie beispielsweise Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff enthalten kann und der ein- oder zweifach durch =O, =S oder R³ substituiert sein kann;
D eine direkte Bindung, -NR⁶-, -C(O)-NR⁶-, -NR⁶-C(O)-, -SO₂NR⁶-, -NR⁶-, C(O)-NR⁶-, -NR⁶-C(S)-NR⁶-, -NR⁶-S(O)_u-NR⁶-, -NR⁶-C(O)O-, -NR⁶- N-CR⁶-, -NR⁶-S(O)_u-, -(C₅-C₁₄)-Aryl-CO-, -(C₅-C₁₄)-Aryl-S(O)_u-, -N-CR⁶-, -R⁶C=N-, -R⁶C=N-NR⁶-;
E Wasserstoff, R⁶-C(-NR⁶)NR⁶-, R⁶R^6'N-C(-NR⁶), R⁶R^6'N-C(-NR⁶) NR⁶-, oder ein 4-11-gliedriges, mono- oder polycyclisches, aromatisches oder nicht aromatisches Ringsystem, das gegebenenfalls 1-4 Heteroatome aus der Reihe N, O und S enthalten kann und gegebenenfalls einfach bis dreifach durch R³, R⁵, =O, =S, oder R⁶R^6'N-C(=NR⁶) substituiert sein kann, wie beispielsweise

n Null, eins, zwei, drei, vier oder fünf;
m Null, eins, zwei, drei, vier oder fünf;
i Null oder eins;
p unabhängig voneinander Null, eins oder zwei;
q unabhängig voneinander Null, eins oder zwei;
r Null, eins, zwei, drei, vier, fünf oder sechs
s Null, eins, zwei, drei, vier oder fünf;
t Null, eins, zwei, drei, vier oder fünf;
k Null oder eins;
u eins oder zwei;
v Null, eins, zwei, drei;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

Die in den Substituenten auftretenden Alkylreste können geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder einfach oder mehrfach ungesättigt sein. Dies gilt auch, wenn sie Substituenten tragen oder als Substituenten anderer Reste auftreten, beispielsweise in Alkoxy, Alkoxycarbonyl- oder Aralkyl. Entsprechendes gilt für Alkylenreste.

Ungesättigte Alkylreste sind beispielsweise Alkenylreste wie Vinyl, 1 -Propenyl, Allyl, Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl oder Alkinylreste wie Ethinyl, 1-Propinyl oder Propargyl. Alkenylen sowie Alkinylenreste können geradkettig und verzweigt sein. Beispiele für Alkenylenreste sind Vinylen oder Propenylen, für Alkinylenreste Ethinylen oder Propinylen.

Beispiele für geeignete C₁-C₁₄-Alkylreste sind: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Isopropyl, Isopentyl, Neopentyl, Isohexyl, 3-Methylpentyl, 2,3,4-Trimethylhexyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, tert.-Pentyl. Bevorzugte Alkylreste sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.- Butyl und tert.-Butyl.

Cycloalkylreste können mono-, bi- oder tricyclisch sein. Monocyclische Cycloalkylreste sind insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl, die aber auch durch beispielsweise (C₁-C₄)-Alkyl substituiert sein können. Als Beispiele für substituierte Cycloalkylreste seien 4-Methylcyclohexyl und 2,3-Dimethylcyclopentyl genannt.

Bicyclische und tricyclische Cycloalkylreste können unsubstituiert sein oder in beliebigen geeigneten Positionen durch eine oder mehrere Oxogruppen und/oder eine oder mehrere gleiche oder verschiedene (C₁-C₄)-Alkylgruppen, z. B. Methyl- oder Isopropylgruppen, bevorzugt Methylgruppen, substituiert sein. Die freie Bindung des bi- oder tricyclischen Restes kann sich in einer beliebigen Position des Moleküls befinden, der Rest kann also über ein Brückenkopfatom oder ein Atom in einer Brücke gebunden sein. Die freie Bindung kann sich auch in einer beliebigen stereochemischen Position befinden, beispielsweise in einer exo- oder einer endo-Position.

Beispiele für Grundkörper bicyclischer Ringsysteme sind das Norbornan (= Bicyclo[2.2.1]heptan), das Bicyclo[2.2.2]octan und das Bicyclo[3.2.1]octan. Ein Beispiel für ein mit einer Oxogruppe substituiertes System ist der Campher (= 1,7,7-trimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]heptan).

Beispiele für Grundkörper tricyclischer Systeme sind das Twistan (= Tricyclo[4.4.0.0^3,8]decan, das Adamantan (= Tricyclo[3.3.1.1^3,7]decan), das Noradamantan (= Tricyclo[3.3.1.0^3,7]-nonan), das Tricyclo[2.2.1.0^2,6]heptan, das Tricyclo[5.3.2.0^4,9]dodecan, das Tricyclo[5.4.0.0^2,9]undecan oder das Tricyclo[5.5.1.0^3,11]tridecan.

Aryl sind beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Anthryl oder Fluorenyl, wobei 1-Naphthyl, 2-Naphthyl und insbesondere Phenyl bevorzugt sind. Arylreste, insbesondere Phenylreste, können ein- oder mehrfach, bevorzugt ein-, zwei oder dreifach, durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C₁-C₈)-Alkyl, insbesondere (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy, insbesondere (C₁-C₄)-Alkoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor und Brom, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxy, Methylendioxy, Cyan, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, (R⁹O)₂P(O), (R⁹O)₂P(O)-O-, mit R⁹ = H, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₆-C₁₄)-Aryl oder (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl oder Tetrazolyl substituiert sein. Entsprechendes gilt für die entsprechenden Arylenreste.

In monosubstituierten Phenylresten kann sich der Substituent in der 2-, der 3- oder der 4-Position befinden, wobei die 3- und die 4-Position bevorzugt sind. Ist Phenyl zweifach substituiert, können die Substituenten in 1,2-, 1,3- oder 1,4-Position zueinander stehen. Bevorzugt sind in zweifach substituierten Phenylresten die beiden Substituenten in der 3- und der 4-Position, bezogen auf die Verknüpfungsstelle, angeordnet.

Aryl- bzw. Arylengruppen können ferner mono- oder polycyclische aromatische Ringsysteme darstellen, worin 1 bis 5 C-Atome durch Heteroatome ersetzt sein können, wie z. B. 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Phthalazinyl, Chinolyl, lsochinolyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, β-Carbolinyl, oder ein benz-anelliertes, cyclopenta-, cyclohexa- oder cyclohepta-anelliertes Derivat dieser Reste. Diese Heterocyclen können mit den gleichen Substituenten wie die vorstehend genannten carbocyclischen Arylsysteme substituiert sein.

In der Reihe dieser Arylgruppen, bzw. der entsprechenden Arylengruppen sind mono- oder bicyclische aromatische Ringsysteme mit 1-3 Heteroatome aus der Reihe N, O, S, die mit 1-3 Substituenten aus der Reihe (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)- Alkoxy, F, Cl, NO₂, NH₂, CF₃, OH, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy oder Benzyl substituiert sein können, bevorzugt.

Besonders bevorzugt sind hierbei mono- oder bicyclische aromatische 5-10 Ringsysteme mit 1-3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, die mit 1-2 Substituenten aus der Reihe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy, Benzyl oder Benzyloxy substituiert sein können.

Beispiele für 3- bis 7-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte Ringe, die ein oder zwei Heteroatome, wie beispielsweise Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff enthalten können und gegebenenfalls ein- oder zweifach durch =O, =S oder R³ substituiert sind, sind Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan, Cyclopenten, Cyclohexen, Cyclohepten, Tetrahydropyran, 1,4-Dioxacyclohexan, Oxacyclopentan, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Pyrrolidin, Dihydroisoxazol, Tetrahydroisoxazol, 1,3-Dioxolan, 1,2-Dithiolan, 2,3-Dihydrofuran, 2,5-Dihydrofuran, Tetrahydrofuran, 2,3-Dihydrothiophen, 2,5-Dihydrothiophen, 2-Imidazolin, 3-Imidazolin, 4-Imidazolin, 2-Oxazolin, 3-Oxazolin, 4-Oxazolin, 2-Thiazolin, 3-Thiazolin, 4-Thiazolin, Thiazolidin, α-Thiapyran, α-Pyran, γ-Pyran.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel I und Ia, die einen lipophilen Rest R³ wie z. B. Benzyloxycarbonylamino, Adamantylmethoxycarbonylamino, Cyclohexylmethylcarbonylamino oder C₁₀-C₁₄-Alykylreste wie beispielsweise Cyclodecan oder Cyclododecan, bevorzugt 1- oder 2-Adamantyl tragen.

L- oder D-Aminosäuren können natürliche oder unnatürliche Aminosäuren sein. Bevorzugt sind α-Aminosäuren. Beispielsweise seien genannt (vgl. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band XV/1 und 2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974):
Aad, Abu, γAbu, ABz, 2ABz, εAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, βAib, Ala, βAla, ΔAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)₂, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hIle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, βLys, ΔLys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, ΔPro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, βThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, tert.Butylglycin (Tbg), Neopentylglycin (Npg), Cyclohexylglycin (Chg), Cyclohexylalanin (Cha), 2-Thienylalanin (Thia), 2,2-Diphenylaminoessigsäure, 2-(p-Tolyl)-2-phenylaminoessigsäure, 2-(p-Chlorphenyl)-aminoessigsäure;
ferner:
Pyrrolidin-2-carbonsäure; Piperidin-2-carbonsäure; 1,2,3,4-Tetra­ hydroisochinolin-3-carbonsäure; Decahydroisochinolin-3-carbonsäure; Octahydroindol-2-carbonsäure; Decahydrochinolin-2-carbonsäure; Octahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-carbonsäure; 2-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure; 2-Azabicyclo[2.2.1]-heptan-3-carbonsäure; 2-Azabicyclo[3.1.0]hexan-3-carbonsäure; 2-Azaspiro[4.4]nonan-3-carbonsäure; 2- Azaspiro[4.5]decan-3-carbonsäure; Spiro(bicyclo[2.2.1]heptan)-2,3-pyrrolidin-5- carbonsäure; Spiro(bicyclo[2.2.2]octan)-2,3-pyrrolidin-5-carbonsäure; 2-Azatricyclo[4.3.0.1^6,9]decan-3-carbonsäure; Decahydrocyclohepta[b]pyrrol-2- carbonsäure; Decahydrocycloocta[c]pyrrol-2-carbonsäure; Octahydrocyclopenta[c]pyrrol-2-carbonsäure; Octahydroisoindol-1-carbonsäure; 2,3, 3a,4,6a-Hexahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-carbonsäure; 2,3, 3a,4,5,7a- Hexahydroindol-2-carbonsäure; Tetahydrothiazol-4-carbonsäure; Isoxazolidin-3- carbonsäure; Pyrazolidin-3-carbonsäure, Hydroxypyrrolidin-2-carbonsäure; die alle gegebenenfalls substituiert sein können (siehe folgende Formeln):

Die oben genannten Resten zugrundeliegenden Heterocyclen sind beispielsweise bekannt aus US-A-4,344,949; US-A 4,374,847; US-A 4,350,704; EP-A 29,488; EP-A 31,741; EP-A 46,953; EP-A 49,605; EP-A 49,658; EP-A 50,800; EP-A 51,020; EP-A 52,870; EP-A 79,022; EP-A 84,164; EP-A 89,637; EP-A 90,341; EP-A 90,362; EP-A 105,102; EP-A 109,020; EP-A 111,873; EP-A 271,865 und EP-A 344,682.

Ferner können die Aminosäuren auch als Ester bzw. Amide vorliegen, wie z. B. Methylester, Ethylester, Isopropylester, Isobutylester, tert.-Butylester, Benzylester, Ethylamid, Semicarbazid oder Ω-Amino-(C₂-C₈)-alkylamid.

Funktionelle Gruppen der Aminosäuren können geschützt vorliegen. Geeignete Schutzgruppen wie z. B. Urethanschutzgruppen, Carboxylschutzgruppen und Seitenkettenschutzgruppen sind bei Hubbuch, Kontakte (Merck) 1979, Nr. 3, Seiten 14 bis 23 und bei Büllesbach, Kontakte (Merck) 1980, Nr. 1, Seiten 23 bis 35 beschrieben. Insbesondere seien genannt: Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO₂), Z(Hal_n), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, tert.-Butyl, OBzl, ONbzI, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.

Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I und Ia sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare oder nicht-toxische, physiologisch verwendbare Salze.

Solche Salze werden beispielsweise von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche saure Gruppen, z. B. Carboxy, enthalten, mit Alkali- oder Erdalkalimetallen gebildet, wie z. B. Na, K, Mg und Ca, sowie mit physiologisch verträglichen organischen Aminen, wie z. B. Triethylamin, Ethanolamin oder Tris-(2-hydroxy­ ethyl)-amin.

Verbindungen der allgemeinen Formel I und Ia, welche basische Gruppen, z. B. eine Aminogruppe, eine Amidinogruppe oder eine Guanidinogruppe enthalten, bilden mit anorganischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, und mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure Salze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und Ia liegen gegebenenfalls als E/Z- Isomerengemische vor und können optisch aktive Kohlenstoffatome, die unabhängig voneinander R- oder S-Konfigurationen haben können, enthalten und somit in Form reiner Enantiomerer oder reiner Diastereomerer oder in Form von Enantiomerengemischen oder Diastereomerengemischen vorliegen. Sowohl reine Enantiomere und Enantiomerengemische als auch Diastereomere und Diastereomerengemische sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Diastereomere, einschließlich E/Z-Isomere können durch Chromatographie in die Einzelisomeren aufgetrennt werden. Racemate können entweder durch Chromatographie an chiralen Phasen oder durch Racematspaltung in die beiden Enantiomere aufgetrennt werden.

Die vorliegende Erfindung ist nicht auf die Verbindungen gemäß Formel I und Ia mit einem Puringrundgerüst beschränkt, sondern umfaßt auch solche Verbindungen, die anstelle des in Formel I und Ia gezeigten Purin-Grundgerüsts ein 3-Deaza- Purin-, 7-Deaza-Purin-, oder 7-Deaza-8-aza-Purin-Gerüst aufweisen.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I und Ia, worin bedeuten:
x Wasserstoff, NH₂, NH-CO-R⁶;
G einen Rest der Formel II

-(CR¹R²)_n-A-(CR¹R²)_m-(CR¹R³)_i-(CR¹R²)_q-R⁴ (II);

W einen Rest der Formel III

-B-(CR¹R²)_r-A'-(CR¹R²)_s-(CR¹R³)_k-(CR¹R²)_t-D-E (III)

G^a einen Rest der Formel IIa

-(CR¹R²)_r-A'-(CR¹R²)_s-(CR¹R³)_k-(CR¹R²)_t-D-E (IIa);

W^a einen Rest der Formel IIIa

-B-(CR¹R²)_n-A-(CR¹R²)_m-(CR¹R³)_i-(CR¹R²)_q-R⁴ (IIIa);

A, A' unabhängig voneinander eine direkte Bindung, -C(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)-, -C(O)-, -NR⁵-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, (C₅-C₁₄)-Arylen, wobei im Arylrest ein bis drei Kohlenstoffatome durch ein bis drei Heteroatome aus der Reihe O, N, S ersetzt sein können, (C₂-C₄)-Alkinylen oder (C₂-C₄)-Alkenylen;
R¹, R² unabhängig voneinander H, Fluor, CN, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₅-C₆)-Aryl, (C₅-C₆)-Aryl-(C₁-C₄)-alkyl, R⁶-O-R⁷, R⁶R^6'N-R⁷;
R³ unabhängig voneinander H, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₃-C₁₄)-Cycloalkyl, (C₃-C₁₄)- Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₅-C₁₄)-Aryl, (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, R⁶R^6'N-R⁷; R⁶COR⁷, R⁶S(O)_pN(R⁵)R⁷, R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷, R⁶C(O)N(R⁵)R⁷, R⁶N(R⁵)C(O)N(R⁵)R⁷, R⁶N(R⁵)S(O)_pN(R⁵)R⁷, R⁶N(R⁵)C(O)R⁷, wobei Alkyl ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann und wobei weiterhin Alkyl- bzw. Aryl ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Fluor, Chlor, Brom, CN, R⁶N(R⁵)R⁷, R⁶R^6'NR⁷, Nitro, R⁶OC(O)R⁷, R⁶C(O)R⁷, R⁶N(R⁵)C(O)R⁷, R⁶N(R⁵)S(O)_pR⁷, R⁶, R⁶OR⁷;
R⁴ C(O)R⁸ oder eine L- oder D- Aminosäure;
R⁵ H, (C₁-C₄)-Alkyl;
R⁶, R^6' unabhängig voneinander H, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₅-C₁₄)-Aryl, wobei eins bis drei C-Atome durch eins bis drei Heteroatome aus der Reihe N, S, O ersetzt sein können, (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, wobei im Arylteil eins bis drei C-Atome durch eins bis drei Heteroatome aus der Reihe N, S, O ersetzt sein könne oder R⁶ und R⁶¹ gemeinsam mit den sie verbindenden Atomen ein Ringsystem bilden, das gegebenenfalls auch weitere Heteroatome aus der Reihe N, S, O enthalten kann wie beispielsweise Morpholin, Piperazin, Piperidin, Pyrrolidin;
R⁷ unabhängig voneinander (C₁-C₂)-Alkylen oder eine direkte Bindung;
R⁸ unabhängig voneinander OH, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₄)-alkoxy, (C₅-C₁₄)-Aryloxy, (C₁-C₈)-Alkylcarbonyloxy-(C₁-C₄)-alkoxy, (C₅-C₁₄)-Aryl- (C₁-C₄)-Alkylcarbonyloxy-(C₁-C₄)-alkoxy;
B O, S, NR⁵, eine direkte Bindung, oder ein zweiwertiger Rest eines 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ringes, der ein oder zwei Heteroatome, wie beispielsweise Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff enthalten kann und der ein- oder zweifach durch =O, =S oder R³ substituiert sein kann;
D eine direkte Bindung, -NR⁶-, -C(O)-NR⁶-, -NR⁶-C(O)-, -NR⁶-C(O)-NR⁶-, -NR⁶-C(O)O-, -NR⁶-N=CR⁶-, -R⁶C-N NR⁶-, N-CR⁶-, -R⁶C=N-;
E Wasserstoff, R⁶-C(-NR⁶)NR^6'-, R⁶R^6'N-C(=NR^6')-, R⁶R6'N-C-(=NR^6')-NR^6'- oder ein Rest aus der Reihe

der gegebenenfalls einfach bis dreifach durch R³, R⁵, =O, =S, oder R⁶R^6'N-C(=NR⁶) substituiert sein kann;
n eins, zwei, drei oder vier
m Null oder eins;
i Null oder eins;
q unabhängig voneinander Null oder eins;
p Null oder zwei;
r Null, eins, zwei, drei, vier oder fünf;
s Null, eins, oder zwei;
t Null, eins, oder zwei;
k Null oder eins;
v Null, eins, zwei, drei;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I und Ia, worin bedeuten:
X Wasserstoff, NH₂;
G einen Rest der Formel II

-(CR¹R²)_n-A-(CR¹R²)_m-(CR¹R³)_i-(CR¹R²)_q-R⁴ (II);

W einen Rest der Formel III

-B-(CR¹R²)_r-A'-(CR¹R²)_s-(CR¹R³)_k-(CR¹R²)_rD-E (III)

G^a einen Rest der Formel IIa

-(CR¹R²)_r-A'-(CR¹R²)_s-(CR¹R³)_k-(CR¹R²)_rD-E (IIa);

W^a einen Rest der Formel IIIa

-B-(CR¹R²)_n-A-(CR¹R²)_m-(CR¹R³)_i-(CR¹R²)_q-R⁴ (IIIa);

A, A' unabhängig voneinander eine direkte Bindung, -C(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)- oder (C₅-C₆)-Arylen, wobei im Arylrest ein bis zwei Kohlenstoffatome durch Stickstoff ersetzt sein können;
R¹, R² H;
R³ unabhängig voneinander H, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₃-C₁₄)-Cycloalkyl, (C₃- C₁₄)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₅-C₁₄)-Aryl, (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)- alkyl, R⁶R^6'N-R⁷, R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷, R⁶C(O)N(R⁵)R⁷, R⁶N(R⁵)C(O)N(R⁵)R⁷, R⁶C(O)R⁷, R⁶N(R⁵)C(O)R⁷, wobei Alkyl ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann und wobei weiterhin Alkyl- bzw. Aryl ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Fluor, Chlor, Brom, CN, R⁶N(R⁵)R⁷, R⁶R⁶¹NR⁷, R⁶C(O)R⁷, R⁶N(R⁵C(O)R⁷, R⁶, R⁶OR⁷;
R⁴ C(O)R⁸ oder eine L- oder D-Aminosäure;
R⁵ H, (C₁-C₄)-Alkyl;
R⁶, R^6' unabhängig voneinander H, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl, (C₃- C₁₂)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₅-C₁₄)-Aryl, wobei eins bis 3 C-Atome durch eins bis drei Heteroatome aus der Reihe N, S, O ersetzt sein können, (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, wobei im Arylteil eins bis drei C-Atome durch eins bis drei Heteroatome aus der Reihe N, S, O ersetzt sein können;
R⁷ eine direkte Bindung;
R⁸ unabhängig voneinander OH, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₄)- alkoxy, (C₅-C₁₄)-Aryloxy, (C₁-C₈)-Alkylcarbonyloxy-(C₁-C₄)-alkoxy, (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₄)-Alkylcarbonyloxy-(C₁-C₄)-alkoxy;
B O, S, NR⁵, eine direkte Bindung, oder ein zweiwertiger Rest eines 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ringes, der ein oder zwei Heteroatome, wie beispielsweise Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff enthalten kann und der ein- oder zweifach durch =O, =S oder R³ substituiert sein kann;
D eine direkte Bindung, -NR⁶-, -C(O)-NR⁶-, -NR⁶-C(O)-;
E Wasserstoff, R⁶-C(-NR⁶)NR^6'-, R⁶R^6'N-C(=NR^6')-, R⁶R^6'N-C-(-NR^6')-NR⁶- oder ein Rest aus der Reihe

der gegebenenfalls einfach bis dreifach durch R³, R⁵, =O, =S, oder R⁶R^6'N-C(=NR⁶) substituiert sein kann;
r Null, eins, zwei, drei, vier oder fünf;
s Null oder eins;
t Null oder eins;
k Null oder eins;
n eins, zwei, drei, oder vier;
m Null oder eins;
i Null oder eins;
q Null oder eins;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

Verbindungen der Formel I und Ia können generell, beispielsweise im Zuge einer konvergenten Synthese, durch Verknüpfung zweier oder mehrerer Fragmente, die sich retrosynthetisch aus der allgemeinen Formel I und Ia ableiten lassen, hergestellt werden. Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I und Ia kann es generell im Laufe der Synthese nötig sein, funktionelle Gruppen, die im jeweiligen Syntheseschritt zu unerwünschten Reaktionen oder Nebenreaktionen führen könnten, durch eine dem Syntheseproblem angepaßte Schutzgruppenstrategie temporär zu blockieren, was dem Fachmann bekannt ist (Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991).

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Synthese der Verbindungen der Formel I; dadurch gekennzeichnet, daß
a1) eine Verbindung der Formel IV

worin
L1 für eine übliche, dem Fachmann bekannte Abgangsgruppe, beispielsweise Chlor, Brom, Jod, OTos, OMes, bevorzugt für Chlor oder Brom steht, und
X wie oben definiert ist, jedoch gegebenenfalls temporär mit einer Schutzgruppe geschützt ist,
mit einer Verbindung der Formel V

L2-(CR¹R²)_n-A-(CR¹R²)_m-(CR¹R³)_i-(CR¹R²)_q-R¹⁰ (V);

worin
R¹, R², A, n, m, g wie oben definiert sind,
R¹⁰ wie R⁴ definiert ist, jedoch gegebenenfalls mit einer Schutzgruppe geschützt ist, beispielsweise für R⁴ = COOH mit einer tert.-Butyl- oder einer Methyl- oder Ethylschutzgruppe,
L2 Hydroxy oder eine dem Fachmann bekannte Abgangsgruppe, beispielsweise Chlor, Brom, Jod, OTos, OMes, OTf bedeutet;
zu einer Verbindung der Formel VI umgesetzt wird

worin
R¹¹ für -(CR¹R²)_n-A-(CR¹-R²)_m-(CR¹R³)_i-(CR¹-R²)_q-R¹⁰ steht,
wobei die Umsetzung nach dem Fachmann bekannten Methoden (s. Quellenliteratur in March, Advanced Organic Chemistry, Fourth Edition, Wiley, 1992) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise DCM, CHCl₃, THF, Diethylether, n-Heptan, n-Hexan, n-Pentan, Cyclohexan, Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether, Acetonitril, DMF, DMSO, Dioxan, Toluol, Benzol, Essigsäureethylester, gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie beispielsweise Butyllithium, Lithiumdiisoprpylamin (LDA), Natriumhydrid, Natriumamid, Kalium-tert.­ butylat, CaCO₃, Cs₂CO₃, Triethylamin, Diisopropylethylamin, komplexe Basen (Natriumamid-R¹²ONa, wobei R¹² für C₂-C₆-Alkyl oder CH₃CH₂OCH₂CH₂ steht), erfolgt, wobei für L2 = Hydroxy die Umsetzung beispielsweise nach den für die Mitsunobu Reaktion beschriebenen Bedingungen erfolgen kann (Hughes, Organic Reactions 42 (1992) 335-656), beispielsweise durch Umsetzung mit Triphenylphosphin und DEAD in THF;
a2) die Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII

H-B-(CR¹R²)_r-A'-(CR¹R²)_s-(CR¹R³)_k-(CR¹R²)_t-R¹³ (VII)

worin R¹³ für -D-E oder eine Gruppe R¹⁴ steht, die sich in D-E umwandeln läßt und die gegebenenfalls mit geeigneten Schutzgruppen versehen ist; wobei R¹⁴ beispielsweise für eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe -NHR⁶, wobei als Schutzgruppe beispielsweise die Boc-Schutzgruppe eingesetzt werden kann, einen geschützter Carbonsäureester, ein Aldehyd -CR⁶=O, eine Ketogruppe -C(O)R⁶, oder eine geschützte Mercaptogruppe steht,
zu einer Verbindung der Formel VIII

umgesetzt wird
worin
R¹⁵ für -B-(CR¹R²)_r-A'(CR¹R²)_s-(CR¹R³)_k-(CR¹R²)_rR¹³ steht
wobei die Umsetzung nach dem Fachmann bekannten Methoden (s. Quellenliteratur in March, Advanced Organic Chemistry, Fourth Edition, Wiley, 1992) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel erfolgt, beispielsweise DCM, CHCl₃, THF, Diethylether, n-Heptan, n-Hexan, n-Pentan, Cyclohexan, Diisopropylether, Methyl­ tert.-butylether, Acetonitril, DMF, DMSO, Dioxan, Toluol, Benzol, Essigsäureethylester, gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie beispielsweise Butyllithium, Lithiumdiisoprpylamin (LDA), Natriumhydrid, Natriumamid, Kalium-tert.­ butylat, CaCO₃, Cs₂CO₃, Triethylamin, Diisopropylethylamin, komplexe Basen (Natriumamid-R¹²ONa, wobei R¹² für C₂-C₆-Alkyl oder CH₃CH₂OCH₂CH₂ steht), wobei für B = NR⁶ auch ein Überschuß an VII als Base dienen kann;
a3) gegebenenfalls die Schutzgruppen nach bekannten Methoden (Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991) an R¹³ abgespalten werden, steht beispielsweise R¹³ für eine mit Boc geschützte Aminogruppe, so kann die Boc-Gruppe beispielsweise durch Umsetzung mit Trifluoressigsäure abgespalten werden;
a4) danach gegebenenfalls R¹³ nach bekannten Verfahren zu -D-E umgesetzt wird, beispielsweise
a 4.1) durch Umsetzung von Verbindungen mit R¹³ = -NR⁶H mit 1 H-Pyrazol-1-carboxamidin oder Cyanamid zum Guanidin (Bernatowicz et al, J. Org. Chem. 57 (1992) 2497), oder
a4.2) durch Umsetzung von Verbindungen ml R¹³ = -NR⁶H mit einem Mono- oder Polycyclus des Typs

in dem L3 eine nukleophil substituierbare Abgangsgruppe wie z. B. Halogen oder SH, SCH₃, SOCH₃, SO₂CH₃ oder HN- NO₂ darstellt (zum Verfahren, siehe z. B. A.F. Mckay et al., J. Med. Chem. 6 (1963) 587, M.N. Buchman et al., J. Am. Chem. Soc. 71 (1949), 766, F. Jungetal., J. Med. Chem. 34 (1991) 1110 oder G. Sorba e tal., Eur. J. Med. Chem. 21 (1986), 391), wobei Verbindungen mit der Endgruppe

erhalten werden, oder
a4.3) durch Umsetzung von Verbindungen mit R¹³ = -NR⁶H mit Verbindungen des Typs

in denen L3 eine nukleophil substituierbare Abgangsgruppe wie z. B. Halogen oder SH, SCH₃, SOCH₃, SO₂CH₃ oder HN-NO₂ darstellt (zum Verfahren, siehe z. B. Miller, Synthesis 1986, 777, Brimble, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1990) 311), wobei Verbindungen der Endgruppe

erhalten werden, oder
a4.4) durch Umsetzung von Verbindungen mit R¹³ = NR⁶H mit einem Mono- oder Polycyclus des Typs

in denen L3 eine nukleophil substituierbare Abgangsgruppe wie z. B. SCH₃ darstellt (zum Verfahren, s. z. B. T. Hiroki et al., Synthesis (1984) 703 oder M. Purkayastha et al., Indian J. Chem. Sect. B 30 (1991) 646), wobei Verbindungen mit der Endgruppe

erhalten werden, oder
a4.5) Verbindungen, in denen D-E Aminoguanidinylimine des Typs

oder cyclische Aminoguanidinylimine des Typs

bedeuten, werden beispielsweise durch Kondensation von

mit Ketonen oder Aldehyden des Typs O-C(R⁶) oder entsprechender Acetale oder Ketale nach gängigen Literaturverfahren, beispielsweise analog N. Desideri et al., Arch. Pharm. 325 (1992) 773-777 oder A. Alves et al., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 21 (1986) 297-304 hergestellt, wobei obige Aminoguanidinylimine gegebenenfalls als E/Z-lsomerengemische anfallen können, die nach gängigen Chromatographieverfahren getrennt werden können, oder
a4.6) Verbindungen, in denen -D-E für R⁶-C(=NR⁶)NR⁶-N-C(R⁶) oder einen Mono- oder Polycyclus enthaltendes System des Typs

darstellt, können analog a4.5 erhalten werden, oder
a4.7) Verbindungen, in denen -D-E für SO₂NR⁶ steht, werden beispielsweise hergestellt, in dem man Verbindungen mit R¹³ = SH nach literaturbekannten Verfahren (vgl. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. E12/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, S. 1058ff) zu Verbindungen mit R¹³=SO₃H oxidiert, aus denen dann direkt oder über entsprechende Sulfonsäurehalogenide durch Veresterung oder Knüpfung einer Amidbindung die Verbindungen mit -D-E = SO₂NR⁶ hergestellt werden, wobei oxidationsempfindliche Gruppen im Molekül, wie z. B. Amino-, Amidino- oder Guanidinogruppen, falls erforderlich, vor Durchführung der Oxidation durch geeignete Schutzgruppen geschützt werden; oder
a4.8) Verbindungen, in denen -D-E für SO₂NR⁶ steht, werden beispielsweise hergestellt, in dem man Verbindungen mit R¹³ =SH in das entsprechende Sulfid überführt und anschließend mit meta-Chlorperbenzoesäure zu den Sulfinsäuren (R¹³ =SO₂H) oxidiert (vgl. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. E11/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, S. 61 8f), aus denen nach literaturbekannten Methoden die entsprechenden Sulfinsäureester oder -amide hergestellt werden können, wobei generell auch andere literaturbekannte Methoden zur Herstellung von Verbindungen der Formel I mit R¹⁰=S(O)_nR¹¹ (n=1,2) Anwendung finden können (vgl. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. E11/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, S. 618ff oder Bd. E11/2, Stuttgart 1985, S. 1055ff), oder
a4.9) Verbindungen, in denen -D-ER⁶R^6'N-C(=NR⁶)-NR⁶C(O)- oder cyclische Acylguanidine des Typs

bedeutet, können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Verbindung, in der R¹³ für -C(O)-L4 steht, und L4 für eine leicht nukleophil substituierbare Abgangsgruppe steht, mit dem entsprechenden Guanidin(derivat) des Typs

oder cyclischen Guanidin(derivat) des Typs

umsetzt;
wobei die vorstehenden aktivierten Säurederivate des Typs L4(O)C-, worin L4 eine Alkoxy-, vorzugsweise eine Methoxygruppe, eine Phenoxygruppe, Phenylthio-, Methylthio-, 2-Pyridylthiogruppe, einen Stickstoffheterocyclus, vorzugsweise 1-Imidazolyl, bedeutet, vorteilhaft in an sich bekannter Weise aus den zugrundeliegenden Carbonsäurechloriden L4=Cl erhalten werden, die man ihrerseits wiederum in an sich bekannter Weise aus den zugrundeliegenden Carbonsäuren, beispielsweise mit Thionylchlorid herstellen kann,
wobei neben den Carbonsäurechloriden (L4=Cl) sich auch weitere aktivierte Säurederivate des Typs L4(O)C- in an sich bekannter Weise direkt aus den zugrundeliegenden Carbonsäuren (L4=OH) herstellen lassen, wie beispielsweise die Methylester (L4=OCH₃) durch Behandeln mit gasförmigem HCl in Methanol, die Imidazolide (L4=1-Imidazolyl) durch Behandeln mit Carbonyldiimidazol [vgl. Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)], die gemischten Anhydride (L4=C₂H₅OC(O)O bzw. TosO mit Cl-COOC₂H₅ bzw. Tosylchlorid in Gegenwart von Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel, wobei die Aktivierung der Carbonsäuren auch mit Dicyclohexylcarbodiimid (DCCl) oder mit O-[(Cyano(ethoxycarbonyl)methylen)amino]-1,1,3,3-tetramethyluronium­ tetrafluorborat ("TOTU") [König et al., Proc. 21st Europ. Peptide Symp. 1990, (Eds. Giralt, Andreu), Escom, Leiden, 1991, S. 143] und anderer in der Peptidchemie gebräuchlichen Aktivierungs-Reagentien erfolgen kann (eine Reihe geeigneter Methoden zur Herstellung von aktivierten Carbonsäurederivaten der Formel II sind unter Angabe von Quellenliteratur in J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), S. 350 angegeben),
wobei die Umsetzung eines aktivierten Carbonsäurederivates des Typs L4(O)C- mit dem jeweiligen Guanidin(derivat) in an sich bekannter Weise in einem protischen oder aprotischen polaren aber inerten organischen Lösungsmittel erfolgt, wobei die Umsetzung der Methylester (L4=OMe) mit den jeweiligen Guanidinen vorteilhaft in Methanol, Isopropanol oder THF bei 20°C bis zur Siedetemperatur dieser Lösungsmittel erfolgt, wobei bei den meisten Umsetzungen von Verbindungen des Typs L4(O)C- mit salzfreien Guanidinen vorteilhaft in aprotischen inerten Lösungsmitteln wie THF, Dimethoxyethan, Dioxan gearbeitet wird, wobei aber auch Wasser unter Gebrauch einer Base (wie beispielsweise NaOH) als Lösungsmittel bei der Umsetzung von L4(O)C- mit Guanidinen verwendet werden kann, und wobei, wenn L4=Cl bedeutet man vorteilhaft unter Zusatz eines Säurefängers, z. B. in Form von überschüssigem Guanidin(derivat) zur Abbindung der Halogenwasserstoffsäure arbeitet; oder
a4.10) Verbindungen, in denen -D-E R⁶-C(=NR⁶)-NR⁶-C(O)- oder einen Mono- oder Polycyclus enthaltendes System des Typs

darstellt, können analog a4.9 erhalten werden, oder
a4.11) Verbindungen, in denen -D-E ein Sulfonyl- oder Sulfoxylguanidin des Typs R⁶R^6'N-C(=NR⁶)-NR⁶S(O)_n (n = 1, 2) bzw.

darstellt, können nach literaturbekannten Verfahren durch Reaktion von R⁶R^6'N-C(=NR⁶)-NR⁶H bzw.

mit Verbindungen, wo R¹³ = S(O)_n-L5 (n = 1, 2) ist und worin LS beispielsweise Cl oder NH₂ bedeutet, analog S. Birtwell et al., J. Chem. Soc. (1946) 491 oder Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. E4, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1983; S. 620 ff, hergestellt werden, oder
a4.12) Verbindungen, in denen -D-E für R⁶-C(=NR⁶)NR⁶-S(O)_n (n = 1, 2) oder ein einen Mono- oder Polycyclus enthaltendes System des Typs

(n = 1, 2) steht, können analog a4.11 erhalten werden, oder
a4.13) Verbindungen, in denen -D- für -NR⁶-C(O)- steht, werden z. B. hergestellt, indem man eine Verbindungen mit R¹³ = HNR⁶- mit einem geeigneten Kohlensäurederivat, bevorzugt Phosgen, Diphosgen (Chlorameisensäuretrichlor­ methylester), Triphosgen (Kohlensäure-bis-trichlormethylester), Chlorameisensäure­ ethylester, Chlorameisensäure-i-butylester, Bis-(1-hydroxy-1-H-benzotriazolyl)- carbonat oder N,N'-Carbonyldiimidazol, in einem gegenüber den verwendeten Reagentien inerten Lösungsmittel, bevorzugt DMF, THF oder Toluol, bei einer Temperatur zwischen -20°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, bevorzugt zwischen 0°C und 60°C, zunächst zu einer Verbindung mit

umsetzt, wobei L6 je nach verwendetem Kohlensäurederivat eine Hydroxygruppe, wie beispielsweise Chlor, Ethoxy, Isobutoxy, Benzotriazol-1-oxy oder 1-Imidazolyl bedeutet,
wobei die Umsetzung dieser Derivate mit R⁶R^6'NC(-NR⁶)-NR^6'H oder R⁶-C(=NR⁶)-NR⁶H oder mit den einen Mono- oder Polycyclus enthaltenden Systemen des Typs

wie vorstehend bei der Herstellung von Acylguanidin(derivaten) in a4.9 beschrieben, erfolgt; oder
a4.14) Verbindungen der Formel I, in denen -D-E einen Bis-Aminotriazol- oder einen Bis-Amino-oxadiazolrest darstellt, können beispielsweise nach P.J. Garrett et al., Tetrahedron 49 (1993) 165 oder R. Lee Webb et al., J. Heterocyclic Chem. 24 (1987) 275 hergestellt werden;
a5) und gegebenenfalls weitere noch zu entfernende Schutzgruppen nach bekannten Verfahren (Greene, Wuts, s. o.) abspaltet,
a6) und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere in pharmazeutisch verwendbare oder nicht-toxische, physiologisch verträgliche Salze überführt.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Synthese der Verbindungen der Formel Ia, dadurch gekennzeichnet, daß
b1) eine Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel IX

L2-(CR¹R²)_r-A'-(CR¹R²)_s(CR¹R³)_k-(CR¹R²)_t-R¹³ (IX);

worin R¹, R², R³, A', r, s, k, t, R¹³ und L2 wie oben definiert sind
zu einer Verbindung der Formel X umgesetzt wird

worin R¹⁶ für (CR¹R²)_r-A'-(CR¹R²)_s (CR¹R²)_rR¹³ steht und L1 und x wie oben definiert sind, wobei
die Umsetzung nach dem Fachmann bekannten Methoden (s. Quellenliteratur in March, Advanced Organic Chemistry, Fourth Edition, Wiley, 1992) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise DCM, CHCl₃, THF, Diethylether, n-Heptan, n-Hexan, n-Pentan, Cyclohexan, Diisopropylether, Methyl­ tert.-butylether, Acetonitril, DMF, DMSO, Dioxan, Toluol, Benzol, Essigsäureethylester, gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie beispielsweise Butyllithium, Lithiumdiisopropylamin (LDA), Natriumhydrid, Natriumamid, Kalium­ tert.-butylat, CaCO₃, Cs₂CO₃, Triethylamin, Diisopropylethylamin, komplexe Basen (Natriumamid-R¹²ONa, wobei R¹² für C₂-C₆-Alkyl oder CH₃CH₂OCH₂CH₂ steht) erfolgt, wobei für L2 = Hydroxy die Umsetzung beispielsweise nach den für die Mitsunobu Reaktion beschriebenen Bedingungen erfolgen kann (Hughes, Organic Reactions 42 (1992) 335-656), beispielsweise durch Umsetzung mit Triphenyl­ phosphin und DEAD in THF;
b2) die Verbindung der Formel X umgesetzt mit einer Verbindung der Formel XI

H-B-(CR¹R²)_n-A-(CR¹R²)_m-(CR¹R³)_i-(CR¹R²)_q-R¹⁰ (XI);

in der R¹, R², R³, R¹⁰, A, B, n, m, i, g wie oben definiert sind
zu einer Verbindung der Formel XII,

worin R¹⁶ und X wie oben definiert sind, und R¹⁷ für -B-(CR¹R²)_n-A-(CR¹R²)_m- (CR¹R³)_i-(CR¹R²)_q-R¹⁰ steht, umgesetzt wird.

Zur weiteren Synthese von Verbindungen der Formel Ia wird anschließend analog der Schritte a3) bis a5) (Synthese der Verbindungen der Formel I) verfahren.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und Ia und ihre physiologisch verträglichen Salze können am Tier, bevorzugt am Säugetier, und insbesondere am Menschen als Heilmittel für sich allein, in Mischungen untereinander oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht werden, die eine enterale oder parenterale Anwendung gestatten und die als aktiven Bestandteil eine wirksame Dosis mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder Formel Ia oder eines Salzes davon, neben üblichen pharmazeutisch einwandfreien Träger- und Zusatzstoffen enthalten. Die Zubereitungen enthalten normalerweise etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der therapeutisch wirksamen Verbindung.

Die Heilmittel können oral, z. B. in Form von Pillen, Tabletten, Lacktabletten, Dragees, Granulaten, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Sirupen, Emulsionen, Suspensionen oder Aerosolmischungen verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch rektal, z. B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z. B. in Form von Injektions- oder Infusionslösungen, Mikrokapseln oder Rods, perkutan, z. B. in Form von Salben oder Tinkturen, oder nasal, z. B. in Form von Nasalsprays, erfolgen.

Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise, wobei pharmazeutisch inerte anorganische oder organische Trägerstoffe verwendet werden. Für die Herstellung von Pillen, Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln kann man z. B. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze etc. verwenden. Trägerstoffe für Weichgelatinekapseln und Suppositorien sind z. B. Fette, Wachse, halbfeste und flüssige Polyole, natürliche oder gehärtete Öle etc. Als Trägerstoffe für die Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich z. B. Wasser, Saccharose, Invertzucker, Glukose, Polyole etc. Als Trägerstoffe für die Herstellung von Injektionslösungen eignen sich Wasser, Alkohole, Glycerin, Polyole, pflanzliche Öle etc. Als Trägerstoffe für Mikrokapseln, Implantate oder Rods eignen sich Mischpolymerisate aus Glykolsäure und Milchsäure.

Die pharmazeutischen Präparate können neben den Wirk- und Trägerstoffen noch Zusatzstoffe, wie z. B. Füllstoffe, Streck-, Spreng-, Binde-, Gleit-, Netz-, Stabilisierungs-, Emulgier-, Konservierungs-, Süß-, Färbe-, Geschmacks- oder Aromatisierungs-, Dickungs-, Verdünnungsmittel, Puffersubstanzen, ferner Lösungsmittel oder Lösungsvermittler oder Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts, sowie Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Überzugsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch zwei oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder Ia oder deren physiologisch verträglichen Salze enthalten; ferner neben mindestens einer Verbindung der Formel I oder Ia noch einen oder mehrere andere therapeutisch wirksame Stoffe.

Die Dosis kann innerhalb weiter Grenzen variieren und ist in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegebenheiten anzupassen.

Bei oraler Verabreichung kann die Tagesdosis zwischen 0,01 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 5 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse, betragen, bei intravenöser Applikation beträgt die Tagesdosis im allgemeinen etwa 0,01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,05 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Die Tagesdosis kann, insbesondere bei der Applikation größerer Mengen, in mehrere, z. B. 2, 3 oder 4 Teilverabreichungen aufgeteilt werden. Gegebenenfalls kann es, je nach individuellen Verhalten, erforderlich werden, von der angegebenen Tagesdosis nach oben oder nach unten abzuweichen.

Verwendete Abkürzungen

AcOH	Essigsäure
Boc	t-Butoxycarbonyl
DCCl	Dicyclohexylcarbodiimid
DCM	Dichlormethan
DEAD	Diethylazodicarboxylat
DIPEA	Diisopropylethylamin
DMF	Dimethylformamid
DMSO	Dimethylsulfoxid
EE	Ethylacetat
HOOBt	3-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1.2.3-benzotriazin
MeOH	Methanol
Mes	Methylsulfonyl
RT	Raumtemperatur
Tf	Trifluormethylsulfonyl
THF	Tetrahydrofuran
Tos	p-Toluolsulfonyl
Z	Benzyloxycaronyl

Beispiele Beispiel 1 N⁶-(1(5-Guanidinopentyl))-N⁹-(3-(2S-benzyloxycarbonylamino)propionsäure)­ adenin 1 a) N⁹-[3-(2S-benzyloxycarbonylamino)tertbutylpropionat]-6-chlorpurin

2.63g (17 mmol) 6-Chlorpurin und 4.46 g (16.5 mmol) Triphenylphosphin wurden unter Argon in in 50 ml absol. THF suspendiert. Zu dieser Mischung wurden bei RT 2 : 56 ml (16.3 mmol) DEAD zugegeben und 15 Minuten bei RT gerührt, wobei sich eine klare Lösung bildete. Zu dieser Lösung wurden 3.78 g (12.8 mmol) of N- Benzyloxycarbonyl-L-serin-tert.-butylester [hergestellt nach M. Schultz, H. Kunz, Tetrahedron: Asymmetry 4 (1993) 1205-1220] gelöst in 50 ml absol. THF während 1.5 h zugegeben. Danach wurde für weitere 2h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand mit Ether verrieben und über Kieselgel chromatographiert (Toluol/EE 98 : 2 bis 7 : 3), wobei 2.85g (51%) reines Produkt erhalten wurde.
¹H-NMR (200MHz, DMSO): δ = 1.30 (s, 9H, C(CH₃)₃); 4.48-4.73 (m, 3H, N⁹-CH₂- CH(NHZ)-); 4.98 (s, 2H, CH₂-Aryl); 7.19-7.40 (m, 5H, Aryl-H); 7.87 (d,1H, NH); 8,61 + 8,77 (jew. s, 2H, C⁶-H + C⁸-H).
MS (FAB): m/e = 432.1(100%; (M+H)⁺); 376.0 (60).

1b) N⁶-(1-(5-tert.Butyloxycarbonylamino)pentyl)-N⁹-[3-(2S-benzyloxycarbonyl­ amino)-tert.-butylpropionat]adenin

Zu einer Lösung von 431 mg (1 mmol) N⁹-[3-(2-benzyloxycarbonyl-amino)tertbutyl­ propionat]-6-chlorpurin (Beispiel 1a) und 404 mg (2 mmol) 5-(tert.Butyloxy-carbonyl­ amino)-1-pentylamin in 5 ml absol. DMF wurden 0.170 ml (1 mmol) DIPEA und 5 mg Kaliumjodid zugegeben und die Mischung 72 h bei 40°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert (Toluol/EE 7 : 3 bis 1 : 2), wobei 190 mg (32%) reines Produkt erhalten wurde.
MS (FAB): m/e = 598.3 (100%; (M+H)⁺).

1c) N⁶-(1-(5-aminopentyl))-N⁹-[3-(2-benzyloxycarbonyl-amino)propionsäure]adenin

190 mg (0.32 mmol) N⁶-(1-(5-tert.Butyloxycarbonylamino)pentyl)-N⁹-[3-(2S- benzyloxycarbonyl-amino)tert.-butylpropionat]adenin (Beispiel 1 b) wurden in 2 ml 90% Trifluoressigsäure gelöst und 2 h bei RT gerührt. Es wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand zweimal mit Essigsäure koevaporiert. Danach wurde in Wasser aufgelöst und gefriergetrocknet. Ausbeute: 134 mg (95%). MS (ES+): m/e = 442.3 (20%; (M+H)⁺), 308.2 (35).

1d) N⁶-(1-(5-Guanidinopentyl))-N⁹-(3-(2S-benzyloxycarbonylamino)propionsäure)­ adenin

34 mg (0.077 mmol) N⁶-(1-(5-aminopentyl))-N⁹-[3-(2-benzyloxycarbonyl-amino)­ propionsäure]adenin (Beispiel 1c) wurde in 1.5 ml Wasser und 0.5 ml DMF gelöst und mit mit 0.033 ml (0.193 mmol) DIPEA und 13.5 mg (0.092 mmol) 1H-Pyrazol-1- carboxamidin Hydrochlorid versetzt und 40 h bei RT gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet. Zur weiteren Reinigung wurde über Kieselgel chromatographiert (DCMlMethanol/Essigsäure/Wasser 15 : 5 : 1 : 1). Ausbeute: 70% d.Th. .
MS (FAB): m/e = 484.2 (100%; (M+H)⁺).

Beispiel 2 N⁶-(1-(4-Guanidinobutyl))-N⁹-(3-(2S-benzyloxycarbonylamino)propionsäure)adenin 2a) N⁶-(1-(4-tert.Butyloxycarbonylamino)butyl)-N⁹-[3-(2S-benzyloxycarbonyl­ amino)tert.-butylpropionat]adenin

Synthese analog 1b aus 431 mg (1 mmol) N⁹-[3-(2-benzyloxycarbonyl­ amino)tertbutyl-propionat]-6-chlorpurin (Beispiel 1a) und 376 mg (2 mmol) 4-(tert.Butyloxy-carbonyl-amino)-1-butylamin. Ausbeute: 214 mg (37%).
¹H-NMR (200MHz, DMSO): δ = 1.30 (s, 9H, C(CH₃)₃); 1.38 (s, 9H, C(CH₃)₃); 1.41 (m, 2H, CH₂); 1.57(m, 2H, CH₂); 3.46 (m, 2H, CH₂-NH-Boc); 2.92 (t, 2H, C²-NH- CH₂); 4.31-4.58 (m, 3H, N¹-CH₂-CH(NHZ)-); 5.01 (s, 2H, CH₂-Aryl); 6.99 (t, 1H, C²-NH); 7.10-7.38 (m, 5H, Aryl-H); 7.75 (m, 1H, NH-Boc); 7.91 (d,1H, NH-Z); 8,02 + 8,20 (jew. s, 2H, C⁶-H + C⁸-H).
MS (ES+): m/e = 584.3 (100%; (M+H)⁺).

2b) N⁶-(1-(4-aminobutyl))-N⁹-[3-(2-benzyloxycarbonyl-amino)propionsäure]adenin

Synthese analog Beispiel 1c aus N⁶-(1-(4-tert.Butyloxycarbonylamino)butyl)-N⁹-[3- (2S-benzyloxycarbonyl-amino)tert.-butylpropionat]adenin (Beispiel 2a). Ausbeute: 96%.
MS (ES+): m/e = 428.2 (100%; (M+H)⁺), 294.1 (70).

2c) N⁶-(1-(4-Guanidinobutyl))-N⁹-(3-(2S-benzyloxycarbonylamino)propionsäure) adenin

Synthese analog Beispiel 1d aus N⁶-(1-(45-aminobutyl))-N⁹-[3-(2- benzyloxycarbonyl-amino)propionsäure]adenin (Beispiel 2b). Ausbeute: 76%.
MS (ES+): m/e = 470.1 (20%; (M+H)⁺).

Beispiel 3 N⁶-(1(3-Guanidinopropyl))-N⁹-(3-(2S-benzyloxycarbonylamino)propionsäure)­ adenin 3a) N⁶-(1-(3-tert.Butyloxycarbonylamino)propyl)-N⁹-[3-(2S-benzyloxycarbonyl­ amino)tert.-butylpropionat]adenin

Synthese analog 1b aus 60 mg (0. 14 mmol) N⁹-[3-(2-benzyloxycarbonyl­ amino)tertbutyl-propionat]6-chlorpurin (Beispiel 1a) und 30 mg (0.17 mmol) 3-(tert.Butyloxy-carbonyl-amino)-1-propylamin. Ausbeute: 30 mg (38%).
¹H-NMR (200MHz, DMSO): δ = 1.28 (s, 9H, C(CH₃)₃); 1.36 (s, 9H, C(CH₃)₃); 1.68 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH₂); 1.41 (m, 2H, CH₂); 2.98 (t, 2H, C²-NH-CH₂); 3.46 (t, 2H, CH₂-NH-Boc); 4.29-4.59 (m, 3H, N¹-CH₂-CH(NHZ)-); 5.00 (s, 2H, CH₂-Aryl); 6.82 (t, 1H, C²-NH); 7.21-7.40 (m, 5H, Aryl-H); 7.72 (m, 1H, NH-Boc); 7.91 (d,1H, NH-Z); 8,03 + 8,20 (jew. s, 2H, C⁶-H + C⁸-H).
MS (ES+): m/e = 570.3 (100%; (M+H)⁺).

3b) N⁶-(1-(3-aminopropyl))-N⁹-[3-(2-benzyloxycarbonyl-amino)propionsäure]adenin

Synthese analog Beispiel 1c aus N⁶-(1-(3-tert.Butyloxycarbonylamino)propyl )-N⁹-[3- (2S-benzyloxycarbonyl-amino)tert.-butylpropionat]adenin (Beispiel 3a). Ausbeute: 100%.
MS (ES+): m/e = 414.2 (100%; (M+H)⁺), 280.1 (30).

3c) N⁶-(1-(3-Guanidinopropyl))-N⁹-(3-(2S-benzyloxycarbonylamino)propionsäure) adenin

Synthese analog Beispiel 1d aus N⁶-(1-(3-aminopropyl))-N⁹-[3-(2- benzyloxycarbonyl-amino)propionsäure]adenin (Beispiel 3b). Ausbeute: 66%.
MS (ES+): m/e = 456.3 (20%; (M+H)⁺), 130.1 (100).

Beispiel 4 N^6-(1-(4-(2-imidazolinyl)aminobutyl))-N⁹-(3-(2S-benzyloxycarbonylamino)propion­ säure)adenin

153 mg (0.36 mmol) N⁶-(1-(4-aminobutyl))-N⁹-[3-(2-benzyloxycarbonyl­ amino)propionsäure]adenin (Beispiel 2b) und 88 mg (0.36 mmol) 2- (Methylmercapto)-2-imidazolin Hydrojodid wurden in 2 ml Wasser gelöst und mit 1N NaOH auf pH 9.0 eingestellt. Es wurde 100h bei 50°C gerührt. Danach wurde die Lösung mit 1N HCl auf pH 1.5 gebracht, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mehrfach über Kieselgel chromatographiert (DCM:MeOH 9 : 1 bis 1 : 2, jew. mit 0.1% AcOH, 0.1% H₂O), dann DCM:MeOH:H₂O:AcOH 8 : 2 : 0.4 : 0.4. Ausbeute: 7 mg (4%).
MS (FAB): m/e = 496.2 (M+H⁺, 100%); 518.2 (M+Na⁺, 50).

Beispiel 5 N⁶(1-(3-Guanidinopropyl))-N⁹-(4-(2S-benzyloxycarbonylamino)buttersäure)adenin 5a) N⁹-[4-(2S-benzyloxycarbonylamino)buttersäure-tert.-butylester]6-chlorpurin

Synthese analog Beispiel 1a aus 6-Chlorpurin und N-Benzyloxycarbonyl-L-homo­ serin-tert.-butylester. Ausbeute: 24%.
¹H-NMR (200MHz, DMSO): δ = 1.34 (s, 9H, C(CH₃)₃); 2.08-2.43 (m, 2H, N-CH₂- CH₂-CH); 3.81-3.93(m, 1H, CH-NHZ); 4.39 (t, 2H, N⁹-CH₂); 5.02 (s, 2H, CH₂-Aryl); 7.26-7.42 (m, 5H, Aryl-H); 7.87 (d,1 H, NH); 8,63 + 8,75 (jew. s, 2H, C⁶-H + C⁸-H).
MS (FAB): m/e = 446.1 (100%; (M+H)⁺); 390.1 (65).

5b) N⁶-(1-(3-tert.Butyloxycarbonylamino)propyl)-N⁹-[4-(2S-benzyloxycarbonyl­ amino)buttersäure-tert.-butylester]adenin

Synthese analog 1b aus 50 mg (0. 11 mmol) N⁹-[4-(2S-benzyloxycarbonyl­ amino)buttersäure-tert.-butylester]-6-chlorpurin (Beispiel 5a) und 38 mg (0.22 mmol) 3-(tert.Butyloxy-carbonyl-amino)-1-propylamin. Ausbeute: 26 mg (41%).
MS (ES+): m/e = 584.3 (100%; (M+H)⁺).

5c) N⁶-(1-(3-aminopropyl))-N⁹-[4-(2-benzyloxycarbonyl-amino)buttersäure]adenin

Synthese analog Beispiel 1c aus N⁶-(1-(3-tert.Butyloxycarbonylamino)propyl)-N⁹-[4- (2S-benzyloxycarbonyl-amino)buttersäure-tert.-butylester]adenin (Beispiel 5b). Ausbeute: 94%.
MS (FAB): m/e = 428.3 (100%; (M+H)⁺).

5d) N⁶-(1-(3-Guanidinopropyl))-N⁹-(4-(2S-benzyloxycarbonylamino)buttersäure)­ adenin

Synthese analog Beispiel 1d aus N⁶-(1-(3-aminopropyl))-N⁹-[3-(2- benzyloxycarbonyl-amino)buttersäure]adenin (Beispiel 5c). Ausbeute: 71%.
MS (FAB): m/e = 470.3 (70%; (M+H)⁺).

5e) N-Benzyloxycarbonyl-L-homoserin

6g (50.4 mmol) L-Homoserin wurden in 50 ml DMF weitgehend gelöst und bei 0°C portionsweise mit 12.56g (50.4 mmol) N-(Benzyloxycarbonyloxy)succinimid versetzt, es wurde 1 h bei 0°C, dann 48h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand zwischen EE und einer gesättigten NaCl-Lösung verteilt. Die organische Phase wurde mit gesättigter NaCl-Lösung, mit 5% Citronensäure und nochmal mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der kristalline Rückstand wurde in Ether verrührt, abgesaugt, mit Ether und Pentan gewaschen. Ausbeute: 9.55 g (75%).
¹H-NMR (200MHz, DMSO): δ= 1.61-1.95 (m, 2H, CH₂-CH₂-OH); 3.42 (m, 2H, CH₂- OH); 4.08 (m, 1 H, CH-NH-Z); 4.57 (s, breit, 1H, OH); 5.02 (s, 2H, CH₂-Ph); 7.32 (m, 5H, Aryl-H), 7.49 (d,1H, NH-Z).
MS (Cl+): m/e = 236.1 (M+H⁺-H₂O, 20%); 192.1 (50); 91.0 (100).

5f) N-Benzyloxycarbonyl-L-homoserintert.-butylester

3.8 g (15 mmol) Z-L-Homoserin und 3.42g (15 mmol) Benzyltriethylammoniumchlorid wurden unter Argon in 110 ml N-Methyl-2-pyrrolidon gelöst und nacheinander mit 53.9g (390 mmol) K₂CO3 und 98.7 (720 mmol) tert.- Butylbromid versetzt. Es wurde 22 h bei 55°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1.5 l Eiswasser gegossen, zweimal mit Toluol extrahiert, die organische Phase zweimal gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Produkt wurde zur weiteren Reinigung über Kieselgel chromatographiert (n-Heptan: EE 7 : 3 bis 1 : 1). Ausbeute: 2.0g (43.1%).
¹H-NMR (200MHz, CDCl₃): δ = 1.45 (s, 9H, tBu); 1.51-1.74 + 2.03-2.26 (m, 2H, CH₂-CH₂-OH); 3.01 (s, breit, 1H, OH); 3.70 (m, 2H, CH₂-OH); 4.41 (m, 1H, CH-NH- Z); 5.12 (s, 2H, CH₂-Ph); 5.60 (d,1H, NH-Z); 7.36 (m, 5H, Aryl-H).
MS (Cl+): m/e = 310.3 (M+H⁺ 50%); 254.2 (100).

Beispiel 6 N⁶-(1-(4-Guanidinobutyl))-N⁹-(4-(2S-benzyloxycarbonylamino)buttersäure)adenin 6a) N⁶-(1-(4-tert.Butyloxycarbonylamino)butyl)-N⁹-[4-(2S-benzyloxycarbonyl-amino)­ buttersäure-tert.-butylester]adenin

Synthese analog 1b aus 50 mg (0. 11 mmol) N⁹-[4-(2S-benzyloxycarbonyl­ amino)buttersäure-tert.-butylester]-6-chlorpurin (Beispiel 5a) und 41 mg (0.22 mmol) 4-(tert.Butyloxy-carbonyl-amino)-1-butylamin. Ausbeute: 38 mg (58%).
MS (ES+): m/e = 598.3 (100%; (M+H)⁺).

6b) N⁶-(1-(4-aminobutyl))-N⁹-[4-(2-benzyloxycarbonyl-amino)buttersäure]adenin

Synthese analog Beispiel 1c aus N⁶-(1-(4-tert.Butyloxycarbonylamino)butyl)-N⁹-[4- (2S-benzyloxycarbonyl-amino)buttersäure-tert.-butylester]adenin (Beispiel 6a). Ausbeute: 100%.
MS (FAB): m/e = 442.3 (100%; (M+H)⁺).

6c) N⁶-(1-(4-Guanidinobutyl))-N⁹-(4-(2S-benzyloxycarbonylamino)buttersäure)­ adenin

Synthese analog Beispiel 1d aus N⁶-(1-(4-aminobutyl))-N⁹-[3-(2-benzyloxycarbonyl­ amino)buttersäure]adenin (Beispiel 6b). Ausbeute: 65%.
MS (ES+): m/e = 484.3 (5%; (M+H)⁺), 350.2 (10), 333.2 (5), 130.0 (100).

Beispiel 7 N⁶-(1-(3-Guanidinopropyl))-N⁹-(3-propionsäure)adenin 7a) N⁹-[3-propionsäure-tert.-butylester]-6-chlorpurin

15.45g (0.1 Mol) 6-Chlorpurin, 43.5 ml (0.3 Mol) tert.-Butylacrylat und 1.34 ml (7 mmol) 5.22 N Natriummethanolat (in MeOH) wurde in 400 ml absol. MeOH gelöst und unter nochmaligem Zusatz von 2.6 ml (14 mmol) 5.22 N Natriummethanolat (in MeOH) 4.5h unter Rückfluß gekocht. Zur Aufarbeitung wurde abgesaugt, das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand über Kieselgel (+10% H₂O) chromatographiert (Toluol:EE 3 : 1). Ausbeute: 1.35g (5%).
¹H-NMR (200MHz, DMSO): δ = 1.29 (s, 9H, C(CH₃)₃); 2.95 (t, 2H, CH₂C(O)); 4.50 (t, 2H, N-CH₂); 8,70 + 8,79 (jew. s, 2H, C⁶-H + C⁸-H).
MS (ES+): m/e = 283.1 (70%; (M+H)⁺); 227.0 (100).

7b) N⁶-(1-(3-tert.Butyloxycarbonylamino)propyl)-N⁹-[3-propionsäure-tert.-butylester]­ adenin

Synthese analog 1b aus 282 mg (1.0 mmol) N⁹-[3-propionsäure-tert.-butylester]-6- chlorpurin (Beispiel 7a) und 209 mg (1.2 mmol) 3-(tert.Butyloxy-carbonyl-amino)-1- propylamin. Ausbeute: 160 mg (38%).
MS (ES+): m/e = 421.2 (100%; (M+H)⁺), 365.2 (60), 321.2 (50), 265.1 (30).

7c) N⁶-(1-(3-aminopropyl))-N⁹-[3-propionsäure]adenin

Synthese analog Beispiel 1c aus N⁶-(1-(3-tert.Butyloxycarbonylamino)propyl)-N⁹-[3- propionsäure-tert.-butylester]-adenin (Beispiel 7b). Ausbeute: 100%.
¹H-NMR (200MHz, DMSO): δ = 1.88 (t, 2H, CH₂-CH₂-CH₂-); 2.80-2.93 (m, 4H, NH- CH₂ + CH₂-C(O)); 3.56 (m, 2H, CH₂-NH₂); 4.38 (t, 2H, N⁹-CH₂); 7.72 (s, breit, 2H, NH₂); 7.95 (t, 1H, NH); 8,15 + 8,23 (jew. s, 2H, C⁶-H + C⁸-H).
MS (ES+): m/e = 265.1 (100%; (M+H)⁺); 248.1 (40), 176.0 (30).

7d) N⁶-(1-(3-Guanidinopropyl))-N⁹-(3-propionsäure)adenin

Synthese analog Beispiel 1d aus N⁶-(1-(3-aminopropyl))-N⁹-[3-propionsäure]adenin (Beispiel 7c). Ausbeute: 41%.
¹H-NMR (200MHz, D₂O): δ = 1.95 (t, 2H, CH₂-CH₂-CH₂-); 2.71 (t, 2H, CH₂-C(O)); 3.24 (t, 2H, Gua-CH₂); 3.65 (m, 2H, CH₂-NH₂); 4.40 (t, 2H, N⁹-CH₂); 8.00 + 8,15 (jew. s, 2H, C⁶-H + C⁸-H).
MS (ES+): m/e = 307.1 (100%; (M+H)⁺), 290.1 (30).

Beispiel 8 N⁶-(1-(4-Guanidinobutyl))-N⁹-(3-propionsäure)adenin 8a) N⁶-(1-(4-tert.Butyloxycarbonylamino)butyl)-N⁹-[3-propionsäure-tert.-butylester]­ adenin3

Synthese analog 1b aus 141 mg (0.5 mmol) N⁹-[3-propionsäure-tert.-butylester]6- chlorpurin (Beispiel 7a) und 104 mg (0.55 mmol) 4-(tert.Butyloxy-carbonyl-amino)- 1-butylamin. Ausbeute: 130 mg (60%).
¹NMR (200MHz, DMSO): δ = 1.32 (s, 9H, C(CH₃)₃); 1.35 (s, 9H, C(CH₃)₃); 1.40 (t, 2H, CH₂); 1.57 (t, 2H, CH₂); 2.84 (t, 2H, -CH₂-C(O)); 2.95 (t, 2H, C²-NH-CH₂); 3.45 (m, 2H, CH₂-NH-Boc); 4.34 (t, 2H, N⁹-CH₂); 6.78 (t, 1H, C²-NH); 7.70 (m, 1H, NH- Boc); 8,08 + 8,19 (jew. s, 2H, C⁶-H + C⁸-H).
MS (ES+): m/e = 435.2 (100%; (M+H)⁺), 379.2 (20), 335.2 (55), 279.1 (50).

8b) N⁶-(1-(4-aminobutyl))-N⁹-[3 21554 00070 552 001000280000000200012000285912144300040 0002019653646 00004 21435-propionsäure]adenin

Synthese analog Beispiel 1c aus N⁶-(1-(4-tert.Butyloxycarbonylamino)butyl)-N⁹-[3- propionsäure-tert.-butylester]-adenin (Beispiel 8a). Ausbeute: 100%.
¹H-NMR (200MHz, DMSO): δ = 1.50-1.70 (m, 4H, -CH₂-CH₂-); 2.74-2.91 (m, 4H, NH- CH₂ + CH₂-C(O)); 3.50 (m, 2H, CH₂-NH₂); 4.36 (t, 2H, N⁹-CH₂); 7.64 (s, breit, 2H, NH₂); 7.90 (t, 1H, NH); 8,11 + 8,21 (jew. s, 2H, C⁶-H + C⁸-H).
MS (FAB): m/e = 279.2 (100%; (M+H)⁺).

8c) N⁶-(1-(4-Guanidinobutyl))-N⁹-(3-propionsäure)adenin

Synthese analog Beispiel 1d aus N⁶-(1-(4-aminobutyl))-N⁹-[3-propionsäure] adenin (Beispiel 8b). Ausbeute: 65%.
MS (ES+): m/e = 321.1 (100%; (M+H)⁺).

Beispiel 9 N⁶-(1-(5-Guanidinopentyl))-N⁹-(3-propionsäure)adenin 9a) N⁶-(1-(5-tert.Butyloxycarbonylamino)butyl)-N⁹-[3-propionsäure-tert.-butylester]­ adenin

Synthese analog 1b aus 282 mg (1.0 mmol) N⁹-[3-propionsäure-tert.-butylester]-6- chlorpurin (Beispiel 7a) und 243 mg (1.2 mmol) 5- (tert.Butyloxy-carbonyl-amino)-1- pentylamin. Ausbeute: 219 mg (41%).
MS (ES+): m/e = 449.3 (100%; (M+H)⁺)

9b) N⁶-(1-(5-aminopentyl))-N⁹-[3-propionsäure]adenin

Synthese analog Beispiel 1c aus N⁶-(1-(5-tert.Butyloxycarbonylamino)pentyl)-N⁹-[3- propionsäure-tert.-butylester]-adenin (Beispiel 9a). Ausbeute: 100%.
¹H-NMR (200MHz, DMSO): δ = 1.39 (m, 2H, CH₂) 1.50-1.67 (m, 4H, 2 × CH₂); 2.79 (dt, 2H, NH-CH₂); 2.89 (m, 2H, CH₂-C(O)); 3.48 (m, 2H, CH₂-NH₂); 4.37 (t, 2H, N⁹-CH₂); 7.67 (s, breit, 2H, NH₂); 8.04 (t, 1H, NH); 8,13 + 8,25 (jew. s, 2H, C⁶-H + C⁸-H).
MS (ES+): m/e = 293.1 (100%; (M+H)⁺).

9c) N⁶-(1-(5-Guanidinopentyl))-N⁹-(3-propionsäure)adenin

Synthese analog Beispiel 1d aus N⁶-(1-(5-aminopentyl))-N⁹-[3-propionsäure]adenin (Beispiel 9b). Ausbeute: 37%.
¹-NMR (200MHz, DMSO): δ = 1.38-1.79 (m, 6H, 3 × CH₂); 2.80 (t, 2H, NH-CH₂); 3.12 (m, 2H, CH₂-C(O)); 3.58 (m, 2H, CH₂-Gua); 4.43 (t, 2H, N⁹-CH₂); 8,07 + 8,21 (jew. s, 2H, C⁶-H + C⁸-H).
MS (FAB): m/e = 335.2 (100%; (M+H)⁺).

Beispiel 10 N⁶-(Essigsäure)-N⁹-(1-(5-amino)pentan)adenin 10a) N⁶-(Essigsäuretert.-butylester)adenin

155 mg (1 mmol) 6-Chlorpurin und 420 mg (2 mmol) Glycintert-butylester Hydrochlorid (80%) wurden in 5 ml absol. DMF gelöst und mit 0.17 ml DIPEA und einer Spatelspitze Kaliumjodid versetzt und 6h bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand über Kieselgel chromatographiert (Toluol: EE 1 : 1 bis 1 : 2). Ausbeute: 76 mg (31%).
MS (ES+): 250.0 (M+H, 10%); 193.9 (95), 163.9 (100).

10b) N⁶-(Essigsäure)-N⁹-(1-(5-tert.-butyloxycarbonylamino)pentan)adenin

75 mg (0.3 mmol) N⁶-(Essigsäuretert.-butylester)adenin (Beispiel 10a), 214 mg (0.6 mmol) 4-Toluolsulfonsäure-(5-tert.-butyloxycarbonylamino)pentylester, und 42 mg (0.3 mmol) K₂CO₃ wurden in 6 ml absol. DMF gelöst und 5 Tage bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand über Kieselgel chromatographiert (Toluol:EE 7 : 3 bis 1 : 2). Ausbeute: 92 mg (71%).
MS (ES+): 435.3 (M+H, 25%); 349.3 (100).

10c) N⁶-(Essigsäure)-N⁹-(1-(5-amino)pentan)adenin

Synthese analog Beispiel 1c aus N⁶-(Essigsäure)-N⁹-(1-(5-tert.­ butyloxycarbonylamino)pentan)adenin (Beispiel 1 Ob). Ausbeute: 93%.
MS (ES+): m/e = 279.2 (15%; (M+H)⁺, 249.1 (100).

Beispiel 11 N⁶-2-[N-(2-Aminoethyl)acetamid]-N⁹-(2-essigsäure)adenin 11a) N⁹-(2-Essigsäuretert.-butylester)adenin

6.76g (0.05 Mol) Adenin wurden in 300 ml absol. DMF unter N₂ suspendiert, danach wurden 2.4g (0.06 Mol) NaH-Dispersion zugegeben und 2 h bei RT gerührt. Innerhalb 30 min wurden 14.7 ml (0.1 Mol) Bramessigsäuretert.-butylester zugetropft, wobei sich eine klare Lösung bildete. Es wurde weitere 5h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand mit 500 ml Wasser verrührt, abgesaugt und aus Ethanol kristallisiert. Ausbeute: 5.1g (41%).
¹H-NMR (2ooMHz, DMSO): δ = 1.42 (s, 9H, tBu); 4.95 (s, 2H, N⁹-CH₂); 7.22 (s, breit, 2H, N⁶H₂); 8,10 + 8,15 (jew. s, 2H, C⁶-H + C⁸-H).
MS (ES+): m/e = 250.1 (M+H⁺, 65%), 194.0 (100).

11b) N⁶-(2-essigsäureethylester)-N⁹-(2-Essigsäuretert.-butylester)adenin

978 mg mg (3 mmol) NaH und 250 mg (1 mmol) N⁹-(2-Essigsäuretert.-butyl­ ester)adenin (Beispiel IIa) wurden in 10 ml absol. DMF suspendiert und 0.12 ml Chloressigsäureethylester während 10 min zugetropft. Danach wurde 6h bei 50°C gerührt, dann nachmals die gleiche Menge CsCO₃ zugegeben und 6h bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand zwischen Wasser und EE verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 16%.
¹H-NMR (200MHz, DMSO): δ = 1.20 (t, 3H, CH₂-CH₃); 1.41 (s, 9H, tBu); 4.00-4.28 (m, 4H, CH₂-CH₃ + N⁶-CH₂); 4.98 (s, 2H, N⁹-CH₂); 8.09 (s, breit, 1H, N⁶H); 8,15 + 8,21 (jew. s, 2H, C⁶-H + C⁸-H).
MS (ES+): m/e = 336.3 (M+H+, 100%); 280.3 (60).

11c) N⁶-(2-essigsäure)-N⁹-(2-Essigsäuretert.-butylester)adenin

249 mg (0.74 mmol) N⁶-(2-essigsäureethylester)-N⁹-(2-Essigsäuretert.­ butylester)adenin (Beispiel 11b) wurden in 6 ml Dioxan/Wasser/Triethylamin (v/v/v) gelöst und 4 Tage bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand über Kieselgel chromatographiert (DCM:MeOH 95 : 5 bis 90 : 10). Ausbeute: 36%.
MS (ES+): m/e = 308.3 (M+H+, 100%).

11d) N⁶-2-[N-(2-Tert.-butyloxycarbonylaminoethyl)acetamid]-N⁹-(2-essigsäuretert.- butylester)adenin

80 mg (0.26 mmol) N⁶-(2-essigsäure)-N⁹-(2-Essigsäuretert.-butylester)adenin (Beispiel 11c), 42 mg (0.26 mmol) 2-tert.-Butyloxycarbonylaminoethylamin wurden unter Argon in 5 ml absol. DMF gelöst und bei 0°C mit 85 mg (0.26 mmol) TOTU und 0.13 ml (0.78 mmol) DIPEA versetzt und 10 min bei 0°C und 2.5 h bei RT gerührt. Es wurde mit EE auf 100ml verdünnt, dann mit mit gesättigter Kaliumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Es wurde über Kieselgel chromatographiert (DCM:MeOH 98 : 2 bis 90 : 10). Ausbeute: 5%.
MS (ES+): M/e = 450.3 (M+H⁺, 100%).

11e) N⁶-2-[N-(2-Aminoethyl)acetamid]-N⁹-(2-essigsäure)adenin

Synthese analog Beispiel 1c aus N⁶-2-[N-(2-tert.-butyloxycarbonyl­ aminoethyl)acetamid]-N⁹-(2-essigsäuretert.-butylester)adenin (Beispiel 11d). Ausbeute: 80%.
MS (ES+): m/e = 293.1 (100%; (M+H)⁺).

Beispiel 12 N⁶-(4-(2S-Benzyloxycarbonylamino)buttersäure)-N⁹-(3-Guanidinylpropyl)adenin 12a) N⁹-(3-Tert.-butyloxycarbonylamino)propyl-6-chlorpurin

154.6 mg (1 mmol) 6-Chlorpurin wurden in 2.5 ml absol. DMF gelöst und unter Rühren mit 331.7 mg (2.4 mmol) K₂CO₃ und 285.8 mg (1.2 mmol) N-3- (Brompropyl)carbamidsäuretert.butylester versetzt. Es wurde 11 h bei RT gerührt., das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand in EE aufgenommen und zweimal mit gesättigter NaHCO₃-Lösung, dann mit NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert (EE:n- Heptan 8 : 2). Ausbeute: 267 mg (86%).
¹H-NMR (200MHz, DMSO): δ = 1.37 (s, 9H, tBu); 2.00 (tt, 2H, CH₂-CH₂-CH₂); 2.95 (dt(2H, CH₂-NH); 4.30 (t, 2H, N⁹-CH₂); 6.91 (t, breit, 1H, NH); 8,70 + 8,78 (jew. s, 2H, C⁶-H + C⁸-H).
MS (ES+): m/e = 312.2 (100%; (M+H)⁺); 256.1 (20).

12b) N⁶-(4-(2S-Benzyloxycarbonylamino)buttersäure)-N⁹-(3-Tert.-butyloxycarbonyl­ aminopropyl)adenin

370 mg (1.19 mmol) N⁹-(3-Tert.-butyloxycarbonylamino)propyl-6-chlorpurin (Beispiel 12a) wurden in 10 ml absol. DMF und 5 ml DIPEA gelöst. Bei RT wurden 449 mg (1.8 mmol) 2-Benzyloxycarbonylamino-4-aminobuttersäure zugegeben und 50 h bei 65°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand zwischen EE und gesättigter NaCl-Lösung (20% KHSO₄) verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert (EE:MeOH 8 : 2). Ausbeute: 331 mg (53%).
¹H-NMR (200MHz, DMSO): δ = 1.39 (s, 9H, tBu); 1.73-2.21 (m, 2H, CH₂-CH(NH-Z)) 1.90 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH₂); 2.92 (dt(2H, CH₂-NHBoc); 3.15 (dt, 2H, N⁶H-CH₂); 3.88-4.10 (m, 1H, CH-NHZ); 4.14 (t, 2H, N⁹-CH₂); 5.03 (s, 2H, CH₂-Ph); 6.91 (t, breit, 1H, NH-Boc); 7.37 (s, 5H, Ar-H); 7.55-7.81 (m, 2H, NH-Z + N⁶H-CH₂); 8,13 + 8,19 (jew. s, 2H, C⁶-H + C⁸-H).
MS (ES+): m/e = 528.2 (100%; (M+H)⁺).

12c) N⁶-(4-(2S-Benzyloxycarbonylamino)buttersäure)-N⁹-(3-aminopropyl)adenin

30 mg (0.06 mmol) N⁶-(3-(2S-Benzyloxycarbonylamino)propionsäure)-N⁹-(3-Tert.­ butyloxycarbonylaminopropyl)adenin (Beispiel 12b) wurden in 2 ml 90% Trifluoressigsäure gelöst, 70 min bei RT gerührt, eingeengt, der Rückstand wurde mehrfach mit Ether verrührt, der Rückstand in Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Ausbeute: 100%.
MS (ES+): m/e = 428.2 (100%; (M+H)⁺); 294.1 (90).

12d) N⁶-(4-(2S-Benzyloxycarbonylamino)buttersäure)-N⁹-(3-Guanidinylpropyl)­ adenin

Synthese analog Beispiel 1d aus N⁶-(3-(2S-Benzyloxycarbonylamino)­ propionsäure)-N⁹-(3-aminopropyl)adenin (Beispiel 12c). Ausbeute: 77%.
MS (ES+): m/e = 470.3 (25%; (M+H)⁺); 336.2 (100).

Beispiel 13 N⁶-(4-(2S-Benzyloxycarbonylamino)buttersäurn)-N⁹-(3-(2-imidazolinyl)amino­ propyl)adenin

Synthese analog Beispiel 4 aus N⁶-(3-(2S-Benzyloxycarbonylamino)propionsäure)- N⁹-(3-aminopropyl)adenin (Beispiel 12c). Ausbeute: 63% d. Th.
MS (ES+): m/e = 496.3 (100%; (M+H)⁺).

Beispiel 14 N⁶-(3-(2S-Benzyloxycarbonylamino)propionsäure)-N⁹-(5-Guanidinylpentyl)adenin 14a) N⁹-(5-Tert.-butyloxycarbonylamino)pentyl-6-chlorpurin

Synthese analog Beispiel 12a aus 6-Chlorpurin und N-(5-Tosylpentyl)carbamid­ säuretert.-butylester. Ausbeute: (66%).
¹H-NMR (200MHz, DMSO): δ = 1.11-1.48 (m, 4H, 2 × CH₂); 1.35 (s, 9H, tBu); 1.87 (tt, 2H, CH₂); 2.97 (dt(2H, CH₂-NHBoc); 4.28 (t, 2H, N⁹-CH₂); 6.72 (t, breit, 1H, NH); 8,71 + 8,78 (jew. s, 2H, C⁶-H + C⁸-H).
MS (ES+): m/e = 340.2 (100%; (M+H)⁺); 284.1 (50).

14b) N⁶-(3-(2S-Benzyloxycarbonylamino)propionsäure)-N⁹-(5-Tert.­ butyloxycarbonylamino)pentyl)adenin

Synthese analog Beispiel 12b aus N⁹-(5-Tert.-butyloxycarbonylamino)pentyl-6- chlorpurin und 2-Benzyloxycarbonylamino-3-aminopropionsäure. Ausbeute: 23%.
¹H-NMR (200MHz, DMSO): δ = 1.10-1.49 (m, 4H, 2 × CH₂); 1.36 (s, 9H, tBu); 1.62- 1.88 (m, 2H, CH₂); 2.87 (dt(2H, CH₂-NHBoc); 3.68-4.98 (m, 5H, N⁹-CH₂ + CH₂- CH-NHZ); 5.00 (s, 2H, CH₂-Ph); 6.75 (t, breit, 1H, NH); 8,02 + 8,20 (jew. s, 2H, C⁶- H + C⁸-H).
MS (FAB): m/e = 542.3 (100%; (M+H)⁺).

14c) N⁶-(3-(2S-Benzyloxycarbonylamino)propionsäure)-N⁹-(5-aminopentyl)adenin

Synthese analog Beispiel 12c aus N⁶-(3-(2S-Benzyloxycarbonylamino)propion­ säure)-N⁹-(5-Tert.-butyloxycarbonylamino)pentyl)adenin (Beispiel 14b). Ausbeute: 100%.
¹H-NMR (200MHz, DMSO): δ = 1.18-1.40 + 1.44-1.65 + 1.71-1.93 (jew. m, 6H, 3 × CH₂); 2.77 (dt(2H, CH₂-NHBoc); 3.64-4.35 (m, 5H, N⁹-CH₂ + CH₂-CH-NHZ); 5.00 (s, 2H, CH₂-Ph); 7.66 (m, 3H, NH₃+); 8,20 + 8,24 (jew. s, 2H, C⁶-H + C⁸-H).
MS (ES+): m/e = 442.3 (40%; (M+H)⁺); 308.2 (100).

14d) N⁶-(3-(2S-Benzyloxycarbonylamino)propionsäure)-N⁹-(5-Guanidinylpentyl)­ adenin

Synthese analog Beispiel 1d aus N⁶-(3-(2S-Benzyloxycarbonylamino)­ propionsäurn)-N⁹-(5-aminopentyl)adenin (Beispiel 14c). Ausbeute: 90%.
MS (ES+): m/e = 484.3 (70%; (M+H)⁺); 350.2 (60).

Beispiel 15 N⁶-(3-(2S-Benzyloxycarbonylamino)propionsäure)-N⁹-(5-(2-imidazolinyl)amino­ pentyl)adenin

Synthese analog Beispiel 4 aus N⁶-(3-(2S-Benzyloxycarbonylamino)propionsäure)- N⁹-(5-aminopentyl)adenin (Beispiel 14c). Ausbeute: 75% d. Th.
MS (ES+): m/e = 510.3 (40%; (M+H)⁺); 376.2 (100).

Beispiel 16

N⁶-(3-(2S-Benzyloxycarbonylamino)propionsäure)-N⁹-(3-Guanidinylpropyl)adenin

16a) N⁶-(3-(2S-Benzyloxycarbonylamino)propionsäure)-N⁹-(3-Tert.-butyloxy­ carbonylaminopropyl)adenin

Synthese analog Beispiel 12b aus N⁹-(3-Tert.butyloxycarbonylamino)propyl-6- chlorpurin (Beispiel 12a) und 2-Benzyloxycarbonylamino-3-aminopropionsäure. Ausbeute: 27%.
¹H-NMR (200MHz, DMSO): δ = 1.37 (s, 9H, tBu); 1.90 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH₂); 2.92 (dt(2H, CH₂-NHBoc); 3.86 (m, breit, 2H, CH₂-CH(NH-Z)); 4.13 (t, 2H, N⁹-CH2); 4.40 (m, 1H, CH-NHZ); 5.01 (s, 2H, CH₂-Ph); 6.92 (t, breit, 1H, NH-Boc); 7.33 (s, 5H, Ar- H); 7.55-7.75 (m, 2H, NH-Z + N⁶H-CH₂); 8,16 + 8,22 (jew. s, 2H, C⁶-H + C⁸-H).
MS (ES+): m/e = 514.3 (100%; (M+H)⁺).

16b) N⁶-(3-(2S-Benzyloxycarbonylamino)propionsäure)-N⁹-(3-aminopropyl)adenin

Synthese analog Beispiel 12c aus N⁶-(3-(2S-Benzyloxycarbonylamino)­ propionsäure)-N⁹-(3-Tert.-butyloxycarbonylaminopropyl)adenin (Beispiel 16a). Ausbeute: 100%.
MS (ES+): m/e = 414.2 (100%; (M+H)⁺); 280.2 (70).

16c) N⁶-(3-(2S-Benzyloxycarbonylamino)propionsäure)-N⁹-(3-Guanidinylpropyl)­ adenin

Synthese analog Beispiel 1d aus N⁶-(3-(2S-Benzyloxycarbonylamino)propion­ säure)-N⁹-(3-aminopropyl)adenin (Beispiel 16b). Ausbeute: 98%.
MS (ES+): m/e = 456.3 (40%; (M+H)⁺); 322.2 (100).

Beispiel 17 N⁶-(3-(2S-Benzyloxycarbonylamino)propionsäure)-N⁹-(4-Guanidinylbutyl)adenin 17a) N⁹-(4-Tert.-butyloxycarbonylamino)butyl-6-chlorpurin

Synthese analog Beispiel 12a aus 6-Chlorpurin und N-(4-Tosylbutyl)carbamid­ säuretert.-butylester. Ausbeute: (66%).
¹H-NMR (200MHz, DMSO): δ = 1.30 (m, 2H, CH₂); 1.35 (s, 9H, tBu); 1.86 (tt, 2H, CH₂); 2.93 (dt, 2H, CH₂-NHBoc); 4.31 (t, 2H, N⁹-CH₂); 6.79 (t, breit, 1 H, NH); 8,72 + 8,78 (jew. s, 2H, C⁶-H + C⁸-H).
MS (ES+): m/e = 326.2 (80%; (M+H)⁺); 270.1 (100).

17b) N⁶-(3-(2S-Benzyloxycarbonylamino)propionsäure)-N⁹-(4-Tert.-butyloxy­ carbonylaminobutyl)adenin

Synthese analog Beispiel 12b aus N⁹-(4-Tert.-butyloxycarbonylamino)butyl6- chlorpurin (Beispiel 17a) und 2-Benzyloxycarbonylamino-3-aminopropionsäure. Ausbeute: 33%.
¹H-NMR (200MHz, DMSO): δ= 1.30 (m, 2H, CH₂); 1.35 (s, 9H, tBu); 1.75 (m, 2H, CH₂); 2.91 (dt(2H, CH₂-NHBoc); 3.71-4.34 (m,5H, CH₂-CH(NH-Z) + N⁹-CH₂); 5.01 (s, 2H, CH₂-Ph); 6.89 (t, breit, 1H, NH-Boc); 7.35 (s, 5H, Ar-H); 7.46-7.73 (m, 2H, NH-Z + N⁶H-CH₂); 8,10 (breit) + 8,20 (jew. s, 2H, C⁶-H + C⁸-H).
MS (FAB): m/e = 528.4 (100%; (M+H)⁺).

17c) N⁶-(3-(2S-Benzyloxycarbonylamino)propionsäure)-N⁹-(4-aminobutyl)adenin

Synthese analog Beispiel 12c aus N⁶-(3-(2S-Benzyloxycarbonylamino)propion­ säure)-N⁹-(4-Tert.-butyloxycarbonylaminobutyl)adenin (Beispiel 17b). Ausbeute: 100%.
¹H-NMR (200MHz, DMSO): δ= 1.48 (m, 2H, CH₂); 1.87 (m, 2H, CH₂); 2.80 (dt(2H, CH₂-NH₂); 3.69-4.02 (m, 2H, CH₂-CH(NH-Z)); 4.20 (t, 2H, N⁹-CH₂); 4.36 (m,1H, CH(NH-Z)); 5.01 (s, 2H, CH₂-Ph);; 7.33 (s, 5H, Ar-H); 7.64 (s, breit, 4H, NH_3⁺+ N⁶H-CH₂); 8,10 (breit) + 8,20 (jew. s, 2H, C⁶-H + C⁸-H).
MS (ES+): m/e = 428.3 (50%; (M+H)⁺); 294.2 (100).

17d) N⁶-(3-(2S-Benzyloxycarbonylamino)propionsäure)-N⁹-(4-Guanidinylbutyl)­ adenin

Synthese analog Beispiel 1d aus N⁶-(3-(2S-Benzyloxycarbonylamino)propionsäure)- N⁹-(4-aminobutyl)adenin (Beispiel 17c). Ausbeute: 78%.
MS (ES+): m/e = 470.2 (50%; (M+H)⁺); 336.2 (100).

Beispiel 18 N⁶-(3-(2S-Benzyloxycarbonylamino)propionsäure)-N⁹-(4-(2-imidazolinyl)amino­ butyl)adenin

Synthese analog Beispiel 4 aus N⁶-(3-(2S-Benzyloxycarbonylamino)propionsäure)- N⁹-(4-aminobutyl)adenin (Beispiel 17c). Ausbeute: 41% d. Th.
MS (ES+): m/e = 496.3 (60%; (M+H)⁺); 362.2 (100).

Beispiel 19 Antagonistische Wirkung

Die Testmethoden, nach denen die antagonistische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf den Vitronectinrezeptor α_vβ₃ bestimmt werden können, sind nachfolgend beschrieben.

Inhibierung der Bindung von Kistrin an humanen Vitronectinrezeptor (VnR) α_vβ₃: ELISA-Test
(Diese Testmethode wird bei der Auflistung der Testergebnisse mit Kistrin/VnR abgekürzt)

19a) Reinigung von Kistrin

Kistrin wird nach den Methoden von Dennis et al., wie in Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1989, 87, 2471-2475 und PROTEINS: Structure, Function and Genetics 1993, 15, 312-321, beschrieben, gereinigt.

19b) Reinigung von humanem Vitronectinrezeptor (α_vβ₃)

Humaner Vitronectinrezeptor wird aus der menschlichen Plazenta nach der Methode von Pytela et al., Methods Enzymol. 1987, 144, 475 gewonnen. Humaner Vitronectinrezeptor α_vβ₃ kann auch aus einigen Zellinien (z. B. aus 293 Zellen, einer humanen embryonalen Nierenzellinie), die mit DNA Sequenzen für beide Untereinheiten α_v und β₃ des Vitronectinrezeptors co-transfiziert sind, gewonnen werden. Die Untereinheiten werden mit Octylglycosid extrahiert und anschließend über Concanavalin A, Heparin-Sepharose und S-300 chromatographiert.

19c) Monoklonale Antikörper

Murine monoklonale Antikörper, spezifisch für die β₃ Untereinheit des Vitronectinrezeptors, werden nach der Methode von Newman et al., Blood, 1985, 227-232, oder nach einem ähnlichen Verfahren hergestellt.

Das Kaninchen Fab 2 anti-Maus Fc Konjugat an Meerrettich Peroxidase (anti-Maus Fc HRP) wurde von Pel Freeze (Katalog Nr. 715 305-1) bezogen.

19d) ELISA-Test

Die Fähigkeit von Substanzen die Bindung von Kistrin an den Vitronectinrezeptor zu inhibieren, kann mit einem ELISA-Test ermittelt werden. Zu diesem Zweck werden Nunc 96 well Mikrotiterplatten mit einer Lösung von Kistrin (0,002 mg/ml) nach der Methode von Dennis et al., wie in PROTEINS: Structure, Function and Genetics 1993, 15, 312-321, beschrieben, belegt. Die weitere experimentelle Durchführung des ELISA-Test erfolgt wie bei Testmethode 1, Punkt 4, beschrieben.

19e) Testergebnisse

Claims (7)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I und Ia,
worin bedeuten:
X Wasserstoff, NH₂, OH, NH-CO-R⁶;
G einen Rest der Formel II
-(CR¹R²)_n-A-(CR¹R²)_m-(CR¹R³)_i-(CR¹R²)_q-R⁴ (II);
W einen Rest der Formel III
-B-(CR¹R²)_r-A'-(CR¹R²)_s-(CR¹R³)_k-(CR¹R²)_t-D-E (III);
G^a einen Rest der Formel IIa
-(CR¹R²)_r-A'-(CR¹R²)_s-(CR¹R³)_k-(CR¹R²)_t-D-E (IIa);
W^a einen Rest der Formel IIIa
-B-(CR¹R²)_n-A-(CR¹R²)_m-(CR¹R³)_i-(CR¹R²)_q-R⁴ (IIIa);
A, A' unabhängig voneinander eine direkte Bindung, -C(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)-, -C(O)-, -NR⁵-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, (C₅-C₁₄)-Arylen, wobei im Arylrest ein bis fünf Kohlenstoffatome durch eins bis fünf Heteroatome ersetzt sein können, (C₂-C₄)-Alkinylen, (C₂-C₄)- Alkenylen, oder ein zweiwertiger Rest eines 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Rings, der ein oder zwei Heteroatome enthalten kann und der ein- oder zweifach durch =O, =S oder R³ substituiert sein kann;
R¹, R² unabhängig voneinander H, Fluor, Chlor, CN, Nitro, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₃-C₁₄)-Cycloalkyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₅-C₁₄)-Aryl, (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, R⁶-O-R⁷, R⁶-S(O)_p-R⁷, R⁶R⁶¹N-R⁷;
R³ unabhängig voneinander H, Fluor, Chlor, CN, Nitro, (C₁-C₁₄)-Alkyl, (C₃-C₁₄)-Cycloalkyl, (C₃-C₁₄)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₅-C₁₄)-Aryl, (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, R⁶-O-R⁷, R⁶S(O)_n-R⁷, R⁶R^6'N-R⁷
R⁶CO²R⁷, R⁶COR⁷, R⁶OC(O)R⁷, R⁶N(R⁵)C(O)OR⁷, R⁶S(O)_pN(R⁵)R⁷, R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷, R⁶C(O)N(R⁵)R⁷, R⁶N(R⁵)C(O)N(R⁵)R⁷, R⁶N(R⁵)S(O)_pN(R⁵)R⁷, R⁶S(O)_pR⁷, R⁶SC(O)N(R⁶)R⁷, R⁶C(O)R⁶, R⁶N(R⁵)C(O)R⁷, R⁶N(R⁵)S(O)_pR⁷ wobei Alkyl ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann und wobei weiterhin Alkyl- bzw. Aryl ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Fluor, Chlor, Brom, CN, R⁶N(R⁵)R⁷, R⁶R^6'NR⁷, Nitro, R⁶OC(O)R⁷, R⁶C(O)R⁷, R⁶N(R⁵)C(O)R⁷, R⁶N(R⁵)S(O)_pR⁷, R⁶, R⁶-O-R⁷;
R⁴ C(O)R⁸, C(S)R⁸, S(O)_pNR^8' POR⁸R^8', eine L- oder D-Aminosäure oder ein vier- bis achtgliedriger, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome aus der Reihe N, O, S enthält;
R⁵ H, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₃-C₁₄)-Cycloalkyl, (C₃-C_{1 4})-Cycloalkyl-(C₁-C₈)- alkyl, (C₅-C₁₄)-Aryl, (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl;
R⁶, R^6' unabhängig voneinander H, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₁₄)-Cycloalkyl, (C₃- C₁₄)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₅-C₁₄)-Aryl, wobei 1-5 C-Atome durch Heteroatome ersetzt sein können, (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, wobei im Arylteil 1-5 C-Atome durch Heteroatome ersetzt sein können, oder R⁶ und R^6' gemeinsam mit den sie verbindenden Atomen ein Ringsystem bilden, das gegebenenfalls auch weitere Heteroatome aus der Reihe N, S, O enthalten kann;
R⁷ unabhängig voneinander (C₁-C₄)-Alkylen oder eine direkte Bindung;
R⁸, R^8' unabhängig voneinander OH, (C₁-C₈)-Alkoxy, (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)- alkoxy, (C₅-C₁₄)-Aryloxy, (C₁-C₈)-Alkylcarbonyloxy-(C₁-C₄)-alkoxy, (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-Alkylcarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy, NR⁶R^6', (C₁-C₈)-Dialkylamino-carbonylmethyloxy, (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)- dialkylaminocarbonylmethyloxy, (C₅-C₁₄)-Arylamino oder eine L- oder D-Aminosäure;
B O, S, NR⁵; -NR⁵-C(O)-; -C(O)-NR⁵-, eine direkte Bindung oder ein zweiwertiger Rest eines 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ringes, der ein oder zwei Heteroatome enthalten kann und der ein- oder zweifach durch =O, =S oder R³ substituiert sein kann;
D eine direkte Bindung, -NR⁶-, -C(O)-NR⁶-, -NR⁶-C(O)-, -SO₂-NR⁶ -, -NR⁶-C(O)-NR⁶-, -NR⁶-C(S)-NR⁶-, -NR⁶-S(O)_u-NR⁶- ,-NR⁶- C(O)O-, -NR⁶-N=CR⁶-, -NR⁶-S(O)_u-, -(C₅-C₁₄)-Aryl-CO-, -(C₅- C₁₄)-Aryl-S(O)_u-, -N=CR⁶-, -R⁶C=N-, -R⁶C=N-NR⁶-;
E Wasserstoff, R⁶-C(=NR⁶)NR⁶-, R⁶R^6'N-C(=NR⁶)-, R⁶R^6'N-C-(=NR⁶)- NR⁶-, oder ein 4-11-gliedriges, mono- oder polycyclisches, aromatisches oder nicht aromatisches Ringsystem, das gegebenenfalls 1-4 Heteroatome aus der Reihe N, O und S enthalten kann und gegebenenfalls einfach bis dreifach durch R³, R⁵, =O, =S, oder R⁶R^6'N-C(=NR⁶) substituiert sein kann;
n Null, eins, zwei, drei, vier oder fünf;
m Null, eins, zwei, drei, vier oder fünf;
i Null oder eins;
p unabhängig voneinander Null, eins oder zwei;
q unabhängig voneinander Null, eins oder zwei;
r Null, eins, zwei, drei, vier, fünf oder sechs;
s Null, eins, zwei, drei, vier oder fünf;
t Null, eins, zwei, drei, vier oder fünf;
k Null oder eins;
u eins oder zwei;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

2. Verbindung der Formel I und Ia gemäß Anspruch 1, in der bedeuten:
X Wasserstoff, NH₂, NH-CO-R⁶;
G einen Rest der Formel II
-(CR¹R²)_n-A-(CR¹R²)_m-(CR¹R³)_i-(CR¹R²)_q-R⁴ (II);
W einen Rest der Formel III
-B-(CR¹R²)_r-A'-(CR¹R²)_s-(CR¹R³)_k-(CR¹R²)_rD-E (III)
G^a einen Rest der Formel IIa
-(CR¹R²)_r-A'-(CR¹R²)_s-(CR¹R³)_k-(CR¹R²)_t-D-E (IIa);
W^a einen Rest der Formel IIIa
-B-(CR¹R²)_n-A-(CR¹R²)_m-(CR¹R³)_i-(CR¹R²)_q-R⁴ (IIIa);
A, A' unabhängig voneinander eine direkte Bindung, -C(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)-, -C(O)-, -NR⁵-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, (C₅-C₁₄)Arylen, wobei im Arylrest ein bis drei Kohlenstoffatome durch ein bis drei Heteroatome aus der Reihe O, N, S ersetzt sein können, (C₂-C₄)- Alkinylen oder (C₂-C₄)-Alkenylen;
R¹, R² unabhängig voneinander H, Fluor, CN, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₅-C₆)-Aryl, (C₅-C₆)-Aryl-(C₁-C₄)-alkyl, R⁶-O-R⁷, R⁶R^6'N-R⁷;
R³ unabhängig voneinander H, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₃-C₁₄)-Cycloalkyl, (C₃- C₁₄)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₅-C₁₄)-Aryl, (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)- alkyl, R⁶R^6'N-R⁷; R⁶COR⁷, R⁶S(O)_pN(R⁵)R⁷, R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷, R⁶C(O)N(R⁵)R⁷, R⁶N(R⁵)C(O)N(R⁵)R⁷, R⁶N(R⁵)S(O)_pN(R⁵)R⁷, R⁶N(R⁵)C(O)R⁷, wobei Alkyl ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann und wobei weiterhin Alkyl- bzw. Aryl ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Fluor, Chlor, Brom, CN, R⁶N(R⁵)R⁷, R⁶R^6'NR⁷, Nitro, R⁶OC(O)R⁷, R⁶C(O)R⁷, R⁶N(R⁵)C(O)R⁷, R⁶N(R⁵)S(O)_pR⁷, R⁶, R⁶OR⁷;
R⁴ C(O)R⁸ oder eine L- oder D-Aminosäure;
R⁵ H, (C₁-C₄)-Alkyl;
R⁶, R^6' unabhängig voneinander H, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₅-C₁₄)-Aryl, wobei eins bis drei C-Atome durch eins bis Heteroatome aus der Reihe N, S, O ersetzt sein können, (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, wobei im Arylteil eins bis drei C-Atome durch eins bis drei Heteroatome aus der Reihe N, S, O ersetzt sein könne oder R⁶ und R⁶ gemeinsam mit den sie verbindenden Atomen ein Ringsystem bilden, das gegebenenfalls auch weitere Heteroatome aus der Reihe N, S, O enthalten kann;
R⁷ unabhängig voneinander (C₁-C₂)-Alkylen oder eine direkte Bindung;
R⁸ unabhängig voneinander OH, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₄)- alkoxy, (C₅-C₁₄)-Aryloxy, (C₁-C₈)-Alkylcarbonyloxy-(C₁-C₄)-alkoxy, (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₄)-Alkylcarbonyloxy-(C₁-C₄)-alkoxy;
B O, S, NR⁵, eine direkte Bindung, oder ein zweiwertiger Rest eines 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ringes, der ein oder zwei Heteroatome enthalten kann und der ein- oder zweifach durch =O, =S oder R³ substituiert sein kann;
D eine direkte Bindung, -NR⁶-, -C(O)-NR⁶-, -NR⁶-C(O)-, -NR⁶-C(O)- NR⁶-, -NR⁶-C(O)O-, -NR⁶-N=CR⁶-, -R⁶C=N-NR⁶-, -N=CR⁶-, -R⁶C=N-;
E Wasserstoff, R⁶-C(=NR⁶)NR^6'-, R⁶R^6'N-C(=NR^6')-, R⁶R^6'N-C- (=NR^6')-NR⁶-, oder ein Rest aus der Reihe
der gegebenenfalls einfach bis dreifach durch R³, R⁵, =O, =S, oder R⁶R^6'N-C(=NR⁶) substituiert sein kann;
n eins, zwei, drei oder vier;
m Null oder eins;
i Null oder eins;
q unabhängig voneinander Null oder eins;
p Null oder zwei;
r Null, eins, zwei, drei, vier oder fünf;
s Null, eins, oder zwei;
t Null, eins, oder zwei;
k Null oder eins;
v Null, eins, zwei, drei;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

3. Verbindung der Formel I und Ia gemäß Anspruch 1 oder 2, in der bedeuten:
X Wasserstoff, NH₂;
G einen Rest der Formel II
-(CR¹R²)_n-A-(CR¹R²)_m-(CR¹R³)_i-(CR¹R²)_q-R⁴ (II);
W einen Rest der Formel III
-B-(CR¹R²)_r-A'-(CR¹R²)_s-(CR¹R³)_k-(CR¹R²)_t-D-E (III)
G^a einen Rest der Formel IIa
-(CR¹R²)_r-A'-(CR¹R²)_s-CR¹R³)_k-(CR¹R²)_t-D-E (IIa);
W^a einen Rest der Formel IIIa
-B-(CR¹R²)_n-A-(CR¹R²)_m-(CR¹R³)_i-(CR¹R²)_q-R⁴ (IIIa);
A, A' unabhängig voneinander eine direkte Bindung, -C(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)- oder (C₅-C₆)-Arylen, wobei im Arylrest ein bis zwei Kohlenstoffatome durch Stickstoff ersetzt sein können;
R¹,R² H;
R³ unabhängig voneinander H, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₃-C₁₄)-Cycloalkyl, (C₃- C₁₄)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₅-C₁₄)-Aryl, (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)- alkyl, R⁶R^6'N-R⁷, R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷, R⁶C(O)N(R⁵)R⁷, R⁶N(R⁵)C(O)N(R⁵)R⁷, R⁶C(O)R⁷, R⁶N(R⁵)C(O)R⁷, wobei Alkyl ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann und wobei weiterhin Alkyl- bzw. Aryl ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Fluor, Chlor, Brom, CN, R⁶N(R⁵)R⁷, R⁶R^6'NR⁷, R⁶C(O)R⁷, R⁶N(R⁵C(O)R⁷, R⁶, R⁶OR⁷;
R⁴ C(O)R⁸ oder eine L- oder D-Aminosäure;
R⁵ H, (C₁-C₄)-Alkyl;
R⁶, R^6' unabhängig voneinander H, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl, (C₃- C₁₂)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₅-C₁₄)-Aryl, wobei eins bis 3 C-Atome durch eins bis drei Heteroatome aus der Reihe N, S, O ersetzt sein können, (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, wobei im Arylteil eins bis drei C- Atome durch eins bis drei Heteroatome aus der Reihe N, S, O ersetzt sein können;
R⁷ eine direkte Bindung;
R⁸ unabhängig voneinander OH, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₄)- alkoxy, (C₅-C₁₄)-Aryloxy, (C₁-C₈)-Alkylcarbonyloxy-(C₁-C₄)-alkoxy, (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₄)-Alkylcarbonyloxy-(C₁-C₄)-alkoxy;
B O, S, NR⁵, eine direkte Bindung, oder ein zweiwertiger Rest eines 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ringes, der ein oder zwei Heteroatome enthalten kann und der ein- oder zweifach durch =O, =S oder R³ substituiert sein kann;
D eine direkte Bindung, -NR⁶-, -C(O)-NR⁶-, -NR⁶-C(O)-;
E Wasserstoff, R⁶-C(=NR⁶)NR^6'-, R⁶R^6'N-C(=NR^6')-, R⁶R^6'N-C-(=NR^6')- NR⁶- oder ein Rest aus der Reihe
der gegebenenfalls einfach bis dreifach durch R³, R⁵, =O, =S, oder R⁶R^6'N-C(=NR⁶) substituiert sein kann;
r Null, eins, zwei, drei, vier oder fünf
s Null oder eins;
t Null oder eins;
k Null oder eins;
n eins, zwei, drei, oder vier;
m Null oder eins;
i Null oder eins;
q Null oder eins;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I und Ia gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man zwei oder mehrere Fragmente, die sich retrosynthetisch aus der Formel I oder Ia ableiten lassen, verknüpft.

5. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 als Heilmittel.

6. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 als Inhibitoren der Knochenresorption durch Osteoclasten, als Inhibitoren von Tumorwachstum und Tumormetastasierung, als Entzündungshemmer, zur Behandlung oder Prophylaxe von cardiovaskulären Erkrankungen, zur Behandlung oder Prophylaxe von Nephropathien und Retinopathien sowie als Vitronectinrezeptor-Antagonisten zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die auf der Wechselwirkung zwischen Vitronectinrezeptoren und deren Liganden bei Zell-Zell- oder Zell-Matrix-Interaktionsprozessen beruhen.

7. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 oder deren physiologisch verträglichen Salze neben pharmazeutisch einwandfreien Träger- und Zusatzstoffen.