DE19652188A1 - Flache Arzneizubereitung zur Applikation und Freisetzung von Buprenorphin oder einer pharmakologisch vergleichbaren Substanz in der Mundhöhle und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Vorliegende Erfindung betrifft eine Arzneizubereitung zur Applikation von Buprenorphin oder pharmakologisch vergleichbaren Wirkstoffen im Bereich der Mundhöhle bzw. der Mundschleimhaut. Sie betrifft insbesondere ei­ ne Zubereitung, die flach und als folien-, papier- oder oblatenartige Darreichungsform ausgestaltet ist.

Flache Wirkstoffträger wurden bereits für verschiedene Zwecke entwickelt und hergestellt. Als grundlegend für diese Darreichungsform kann die DE-OS 27 46 414 angese­ hen werden, die ein folienartiges Band aus Wirkstoff, Bindemittel und weiteren Hilfsstoffen beschreibt, bei dem aufgrund homogenen Dicke, Dichte und Breite ein di­ rekter Zusammenhang zwischen einer Längeneinheit des Bandes und der darin enthaltenen Wirkstoffdosis be­ steht. Die Vorteile der kontinuierlichen Dosierbarkeit wurden auch von anderen Anmeldern erkannt und in spe­ ziellen Einzelvarianten beschrieben. So beschreibt DE- PS 36 30 603 ein flächiges Trägermaterial z. B. in Form eines Trennpapieres mit einer wirkstoffhaltigen Be­ schichtung, wobei letztere nach Vorzerteilung in Do­ siereinheiten vom Trägermaterial dosisweise abziehbar ist.

Die Praktikabilität des flachen Formates im allgemeinen sowie die Vorteile bei der Herstellung der Darrei­ chungsform und bei der Dosierung unter ihrer Anwendung wurden im Stand der Technik erkannt. Darüber hinaus lassen sich weitere Vorteile solcher Darreichungsformen ableiten, wie etwa die Bedruckbarkeit einer relativ großen Fläche auf der Arzneiform im Verhältnis zu ihrem Gewicht, womit die Einnahmesicherheit erhöht werden kann, wie auch die Möglichkeit der diskreten Einnahme, ohne daß Flüssigkeit zur Verfügung steht.

Trotz dieser klaren Vorteile haben sich solche Darrei­ chungsformen bisher kaum durchgesetzt. Offensichtlich reicht für viele Hersteller von Pharmazeutika der Nut­ zen gegenüber konventionellen Darreichungsformen nicht aus, um Produkte dieser Art mit den gebräuchlichen Wirkstoffen zu entwickeln und deren arzneimittelrecht­ liche Zulassung zu betreiben. Darüber hinaus können vorhandene Produktionsmaschinen und existierendes Know- how für diese neuartigen Produkte nicht genutzt werden; ein hoher Investitionsbedarf würde entstehen. Trotz der oben beschriebenen Vorteile von flächen- film- oder pa­ pierartigen Darreichungsformen ist der therapeutische und/oder wirtschaftliche Nutzen bei der Verabreichung von gängigen, auch peroral applizierbaren Wirkstoffen im Vergleich zu konventionellen Tabletten anscheinend nicht so groß, daß er die Kosten der Umstellung auf diese Darreichungsformen rechtfertigen würde.

Zu den Wirkstoffen, dies sich nur wenig für eine per­ orale Verabreichung eignen, zählt das in der Schmerz­ therapie seit Jahren erfolgreich eingesetzte Opiat Bu­ prenorphin. Nach peroraler Applikation ist es kaum bio­ verfügbar, d. h. erscheint nur in einem sehr geringen Ausmaß von wenigen Prozent der eingenommenen Dosis im Blutkreislauf (McQuay & Moore, in: Buprenorphine, Hrsg. Cowan & Lewis, New York 1995). Der Grund für die man­ gelnde Bioverfügbarkeit liegt vermutlich im weitgehen­ den Abbau der Substanz während der ersten Leberpassage nach der gastrointestinalen Resorption ("First-pass Ef­ fekt"). Eine Möglichkeit, den First-pass-Effekt bei der oralen Verabreichung zu umgehen, besteht darin, den Wirkstoff bereits an der Mundschleimhaut zur Resorption zu bringen. Wirkstoff, welcher hier ins Blut übertritt, muß nicht als erstes das Pfortadersystem und damit in konzentrierter Form die den Wirkstoff metabolisierende Leber passieren, um in den zentralen Körperkreislauf zu gelangen. Voraussetzung für eine buccale oder sublin­ guale Applikation ist jedoch die ausreichende Permeabi­ lität der oralen Mucosa für den Wirkstoff unter Berück­ sichtigung der notwendigen Dosis. Die Permeabilität wiederum hängt in hohem Maße von den physikochemischen Eigenschaften des Wirkstoffs ab. Da Buprenorphin in sehr geringen Dosen wirksam ist und außerdem die erfor­ derlichen physikochemischen Charakteristika besitzt, ist die buccale oder sublinguale Applikation sehr at­ traktiv.

Tatsächlich befinden sich - zumindest in Deutschland - neben den injektabilen Darreichungsformen keine perora­ len, sondern nur sog. Sublingualtabletten mit Buprenor­ phin im Handel (Temgesic® sublingual). Diese Tabletten würdigen zwar - wenn auch vorwiegend durch die Einnah­ mevorschrift, denn nur diese, nicht die Tablette an sich, legt die sublinguale Gabe nahe - die Tatsache, daß eine sublinguale Applikation des Wirkstoffes der peroralen vorzuziehen ist; sie bieten jedoch ein für den Anwendungszweck mit erheblichen Nachteilen behafte­ tes Vehikel. Hierzu gehört zunächst die nicht unbe­ trächtliche Zerfallzeit, die bei gepreßten Tabletten selbst unter günstigen Voraussetzungen mindestens eini­ ge Minuten beträgt, bei den im Handel erhältlichen Bu­ prenorphin-Tabletten in der Regel etwa 5 bis 10 Minu­ ten. Für Patienten mit starken, akuten Schmerzen bedeu­ tet diese Zerfallzeit eine unerwünschte Verzögerung des Wirkstoffeintritts, bei einer Substitutions- oder Ent­ wöhnungstherapie dagegen eine zeitliche Belastung des medizinischen Personals, welches die bestimmungsgemäße Verwendung der Tabletten überwachen und eine mißbräuch­ liche Wiederentnahme der unzerfallenen Tabletten aus dem Mund verhindern muß. Weitere Nachteile der Tablette sind das Fremdkörpergefühl im Mund während der Zerfall­ zeit, aber auch die große Variabilität beim Ausmaß der sublingualen Absorption, die dadurch verursacht wird, daß der Wirkstoff beim oder nach dem Zerfall der Ta­ blette überwiegend keinen direkten Kontakt zur Mund­ schleimhaut hat, sondern in den Speichel freigesetzt wird; der Speichel kann sich aber mehr und weniger zu­ fällig über eine sehr variable Zeit in der Mundhöhle befinden, bevor er geschluckt wird.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaf­ fung von Arzneizubereitungen auf der Basis von und mit den allgemeinen Vorteilen von flachen, film- oder pa­ pierartigen Wirkstoffträgern, welche durch die Kombina­ tion mit einem speziellen Wirkstoff noch zusätzliche therapeutische und/oder wirtschaftliche Vorteile gegen­ über Arzneizubereitungen desselben Wirkstoffes auf der Basis konventioneller Darreichungsformen wie etwa Ta­ bletten aufweist. Darüber hinaus ist es ebenso die Auf­ gabe der Erfindung, eine Applikationsform für Buprenor­ phin bereit zustellen, die den Wirkstoff in der Mundhöh­ le freisetzt, ohne die im Stand der Technik beschriebe­ nen Nachteile zu besitzen.

Die Aufgabe wird entsprechend den Merkmalen des An­ spruchs dadurch gelöst, daß eine Arzneizubereitung auf der Basis eines flächigen, folien-, papier- oder obla­ tenartigen Wirkstoffträgers bereitgestellt wird, welche als Wirkstoff Buprenorphin bzw. eines seiner therapeu­ tisch geeigneten Salze oder eine therapeutisch ver­ gleichbare Wirksubstanz enthält. Eine Arzneizubereitung nach Anspruch 1 ist, wie im folgenden dargelegt werden soll, einer konventionellen Darreichungsform zur Verab­ reichung von Buprenorphin sowohl unter wirtschaftlichen als auch unter therapeutischen Gesichtspunkten weit überlegen und eignet sich insbesondere einerseits zur Analgesie bei starken Schmerzzuständen, andererseits zur Therapie der Opiat oder Cocainabhängigkeit im Sinne einer Substitutionstherapie oder eines Entwöhnungspro­ grammes.

Die Arzneizubereitung nach Anspruch 1 kann bei der Ap­ plikation direkt mit der Mundschleimhaut in Kontakt ge­ bracht werden. Durch die flächige Ausgestaltung befin­ det sich sofort nach der Applikation etwa die Hälfte der ohnehin großen Oberfläche der Darreichungsform un­ mittelbar auf der Mucosa. Das freigesetzte Buprenorphin findet also für den Eintritt in den Körper zwei beson­ ders günstige Faktoren vor, nämlich eine kurze Diffusi­ onsstrecke und eine große Diffusionsfläche. Hierdurch wird der Anteil an Buprenorphin herabgesetzt, der ver­ schluckt wird, was bei vielen anderen Wirkstoffen nicht sonderlich problematisch wäre. Bei Buprenorphin jedoch ist das Verschlucken von Wirkstoff möglichst zu vermei­ den oder herabzusetzen, da verschlucktes Buprenorphin aus den dargelegten Gründen unwirksam bleibt. Bereits bei der einfachsten erfindungsgemäßen Ausgestaltung und mit einer Zerfall zeit von wenigen Minuten nach Applika­ tion oder nach dem Einbringen in wäßrige Medien wird sich daher die Überlegenheit eines buprenorphinhaltigen Films gegenüber einer buprenorphinhaltigen Tablette zeigen.

Ein verbesserter Kontakt der erfindungsgemäßen Arznei­ zubereitung mit der Mundschleimhaut läßt sich durch die Auswahl der Hilfsstoffe herbeiführen. Von bestimmten pharmazeutisch gebräuchlichen, oral applizierbaren Hilfsstoffen ist bekannt, daß sie schleimhauthaftende Eigenschaften besitzen. Beispiele für solche mucoadhä­ siven Substanzen sind Polyacrvlsäure, Carboxymethylcel­ lulose, Traganth, Alginsäure, Gelatine, Hydroxyme­ thylcellulose, Methylcellulose und Gummi Arabicum. Dar­ über hinaus ist von verschiedenen nicht mucoadhäsiven Stoffen bekannt, daß sie in bestimmten Mischungsver­ hältnissen ebenfalls mucoadhäsive Eigenschaften ausbil­ den. Ein Beispiel für ein solches Gemisch ist Glycerin­ monooleat/Wasser im Verhältnis 84 : 16 (Engström et. aL., Pharm. Tech. Eur. 7 [1995], Nr. 2, S. 14-17).

Im Falle der Verwendung mucoadhäsiver Hilfsstoffe ist ein zwei- oder mehrschichtiger Aufbau der Darrei­ chungsform der erfindungsgemäßen Arzneizubereitung zu bevorzugen. Hierbei kann vermieden werden, daß die Zu­ bereitung verschiedene Schleimhautpartien miteinander verklebt, was zu erheblichen Mißempfindungen bei der Anwendung führen würde. Außerdem ist in einem solchen Fall ein Aufbau zu bevorzugen, dessen nicht mucoadhäsi­ ve Schicht eine relativ geringere Permeabilität gegen­ über dem Wirkstoff als die mucoadhäsive Schicht be­ sitzt. Hierdurch kann vermieden werden, daß durch die Freisetzung in den Speichel der Mundhöhle statt zur Schleimhaut Wirkstoffverluste eintreten.

Erfindungsgemäße Arzneizubereitungen sind auch solche, die neben dem Wirkstoff Buprenorphin oder einem diesem pharmakologisch vergleichbaren Wirkstoff noch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten. Eine solche Zubereitung kann in mehrfacher Hinsicht vorteilhaft sein. Zum einen ist es eine anerkannte Methode zur Be­ handlung mehrerer gleichzeitig auftretender Symptome oder Zustände, eine fixe Wirkstoffkombination in einem Medikament zu verabreichen. Hierzu lassen sich beliebi­ ge, therapeutisch sinnvolle Wirkstoffe in die erfin­ dungsgemäße Zubereitung einarbeiten. Zum anderen ist die erfindungsgemäße Kombination eines Opiatwirkstoffes mit einer anderen Substanz, welche die spezifischen Ri­ siken einer Opiatverabreichung reduzieren kann, beson­ ders sinnvoll und vorteilhaft. So lassen sich bei­ spielsweise - gegebenenfalls partielle- Opiatantagoni­ sten wie etwa Nalbuphin, Naloxon oder Naltrexon mit dem Opiatwirkstoff kombinieren, was zur Folge hat, daß die Sucht- bzw. Gewöhnungsgefahr durch die wiederholte Ver­ abreichung der Zubereitung dadurch verringert wird, daß sich die Dosis nicht steigern läßt, ohne gleichzeitig eine Steigerung des antagonistischen Effektes in Kauf zu nehmen. Von der Wahl eines geeigneten Antagonisten sowie des Dosisverhältnisses in der Zubereitung wird der Erfolg dieser Strategie abhängen.

Wenn auch Buprenorphin - gegebenenfalls in Form eines seiner therapeutisch akzeptablen Salze - der am meisten bevorzugte Wirkstoff ist, betrifft die Erfindung auch solche Wirkstoffe, die dem Buprenorphin pharmakologisch ähnlich oder vergleichbar sind, da die beschriebenen Vorteile der Erfindung, wenn auch in unterschiedlichem Ausmaße, auch hier zum Tragen kommen können. Insbeson­ dere sind weitere geeignete Wirkstoffe, die hier auch als "pharmakologisch ähnlich oder vergleichbar" be­ zeichnet sind, solche, die den Opiaten oder Opioiden zuzurechnen sind, da viele von ihnen nicht nur pharma­ kodynamisch, sondern auch pharmakokinetische Ähnlich­ keiten mit Buprenorphin aufweisen, also eine relativ niedrige Dosis, eine gute Membrangängigkeit und einen hohen First-Pass-Effekt. Insbesondere bevorzugt sind Morphin- oder Dihydromorphinderivate sowie Substanzen aus der Methadon und aus der Fentanylgruppe.

Um einer mißbräuchlichen oder nicht bestimmungsgemäßen Anwendung keinen Vorschub zu leisten, wird die erfin­ dungsgemäße Arzneizubereitung in der Regel dosisweise vorzerteilt und voneinander separiert in einer geeigne­ ten Verpackung vorliegen, so daß zur Entnahme einer Do­ siseinheit jeweils nur diese entnehmbar gemacht wird, wie etwa im Falle einer Blisterpackung, in welcher jede Dosiseinheit in einem Tiefziehnapf einzeln eingesiegelt ist. Im Rahmen von Programmen zur Behandlung der Opiat- oder Cocainabhängigkeit kann es jedoch auch sinnvoll sein, z. B. den betreuenden Ärzten die Zubereitung in Form von Verpackungseinheiten anzubieten, in denen sie als unzerteiltes blatt- oder bandförmiges Material vor­ liegt, von welchem sich die Dosiseinheiten zum Zwecke der Applikation abteilen lassen. Dies erleichtert eine Massenapplikation und gibt den verabreichenden Ärzten die Möglichkeit, unterschiedliche Dosiseinheiten je nach Dosisbedarf aus ein und demselben Material abzu­ teilen.

Da von der erfindungsgemäßen Arzneizubereitung ein ge­ genüber bekannten Zubereitungen erhöht es Ausmaß der Bioverfügbarkeit zu erwarten ist, muß die Dosierung ge­ gebenenfalls angepaßt werden. Im Falle des Buprenor­ phins wird die analgetische Einzeldosis bei 0,1 bis 1 mg liegen, in der Suchttherapie bzw. Substitutionsthe­ rapie jedoch möglicherweise deutlich höher.

Die Herstellung der Arzneizubereitung erfolgt erfin­ dungsgemäß in mehreren Schritten. Zur Herstellung des bahnförmigen Ausgangsmaterials, aus dem zuletzt entwe­ der die Einzeldosen oder aber ganze Verpackungseinhei­ ten durch Schneiden oder Stanzen abgeteilt werden, sind zwei grundlegende Verfahrensvarianten geeignet. Die er­ ste Gruppe von Verfahren umfaßt jene, bei denen mit wäßrigen bzw. lösemittelhaltigen Flüssigkeiten teil­ weise höherer Viskosität ein Band oder eine Prozeßfolie gleichmäßig beschichtet und anschließend einem Trocknungsprozeß unterworfen wird. Hierzu wird zunächst die Beschichtungsmasse hergestellt, wozu mindestens ein wasserlösliches, zur Filmbildung befähigtes Polymer, der oder die Wirkstoffe und eine geeignete, verdampfba­ re Flüssigkeit innig gemischt werden müssen. Bedarfswei­ se können weitere Hilfsstoffe wie zerfallmodifizierende Polymere, Weichmacher, Füllstoffe, texturvermittelnde Substanzen, Pigmente, Farbstoffe, Geschmackskorrigenzi­ en, Löslichkeitsvermittler, Substanzen zur Einstellung des pH-Wertes, Glättungsmittel, Mattierungsmittel, Zer­ fallbeschleuniger etc. eingearbeitet werden. Alternativ läßt sich das bahnförmige Ausgangsmaterial durch thermoplastische Formung, d. h. ohne Zuhilfenahme von Flüssigkeiten herstellen. Hierzu gehören alle Hot-Melt- Beschichtungs- und alle Extrusionsverfahren. Eine Vor­ aussetzung ist in diesem Fall, daß das zur Filmbildung befähigte Polymer oder Polymergemisch thermoplastisch formbar ist. Die erforderlichen Zutaten werden gemischt und unter Einwirkung von Druck und/oder Wärme durch Ex­ trudieren, Blasen oder durch Beschichten von Bändern oder Folien geformt und nach dem Erstarren der weiteren Verarbeitung zugeführt. Für die Herstellung von erfin­ dungsgemäßen Zubereitungen mit mehrschichtigem Aufbau eignen sich entsprechend modifizierte Verfahren, wobei es unerheblich ist, ob mehrere bahnförmige Materialien gleichzeitig oder nacheinander hergestellt und zusam­ mengefügt werden.

Claims (15)

1. Feste, in wäßrigen Medien zerfallsfähige Arzneizu­ bereitung mit flacher, folien-, papier- oder oblaten­ förmiger Darreichungsform zur Applikation und Freiset­ zung von Wirkstoffen in der Mundhöhle, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Buprenorphin, einem dem Buprenor­ phin pharmakologisch vergleichbaren Wirkstoff, oder ei­ nem therapeutisch geeigneten Salz des Buprenorphins oder des pharmakologisch vergleichbaren Wirkstoffes.

2. Arzneizubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie durch den Zusatz eines haftungsver­ mittelnden Hilfsstoffes oder Hilfsstoffgemisches mit bio- bzw. mucoadhäsiven Eigenschaften ausgerüstet ist.

3. Arzneizubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie mehrschichtig aufgebaut ist, wobei mindestens eine Schicht bio- bzw. mucoadhäsive Eigen­ schaften besitzt.

4. Arzneizubereitung nach Anspruch 3, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die nicht bio- bzw. mucoadhäsive Schicht eine im Vergleich zur bio- bzw. mucoadhäsiven Schicht geringere Permeabilität gegenüber dem Wirkstoff be­ sitzt.

5. Arzneizubereitung nach einem oder mehreren der vor­ angegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens einen weiteren Wirkstoff enthält.

6. Arzneizubereitung nach Anspruch 5, dadurch gekenn­ zeichnet, daß weiterer Wirkstoff vorhanden ist, der ge­ eignet ist, eine Abhängigkeit von Opiaten zu verhin­ dern, abzumildern oder zu verzögern.

7. Arzneizubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekenn­ zeichnet, daß weiterer Wirkstoff zumindest partiell als Opiatantagonist agieren kann.

8. Arzneizubereitung nach Anspruch 7, dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie Nalbuphin, Naloxon oder Naltrexon enthält.

9. Arzneizubereitung nach einem oder mehreren der vor­ angegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie als unzerteiltes, blatt- oder bandförmiges Material vorliegt, von welchem sich Dosiseinheiten zum Zwecke der Applikation abteilen lassen.

10. Arzneizubereitung nach einem oder mehreren der vor­ angegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie dosisweise vorzerteilt vorliegt.

11. Arzneizubereitung nach einem oder mehreren der vor­ angegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie pro Dosiseinheit einen Wirkstoffgehalt aufweist, der zur Analgesie geeignet ist.

12. Arzneizubereitung nach einem oder mehreren der vor­ angegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie pro Dosiseinheit einen Wirkstoffgehalt aufweist, der zur Opiat- oder Cocain-Substitutionstherapie geeignet ist.

13. Verfahren zur Herstellung einer Arzneizubereitung nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß in einem ersten Schritt der oder die Wirkstoffe zusammen mit einem wasserlöslichen, zur Filmbildung befähigten Polymer in einem geeigneten, hydrophilen Lösemittel, gegebenenfalls in Gegenwart weiterer gelöster bzw. suspendierter Hilfsstoffe, ge­ löst wird, daß in einem zweiten Schritt die Lösung bzw. Suspension in einem kontinuierlichen Verfahren mit gleichmäßiger Dicke auf ein Band oder eine Prozeßfolie aufgetragen wird, wo sie in einem dritten Schritt vom Lösemittel weitgehend befreit wird, wodurch ein blatt- oder bandförmiges Ausgangsmaterial entsteht, aus dem im vierten Schritt die Dosis- oder Mehrdoseneinheiten durch Schneiden oder Stanzen abgeteilt werden.

14. Verfahren zur Herstellung einer Arzneizubereitung nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß in einem ersten Schritt der oder die Wirkstoffe zusammen mit einem wasserlöslichen, thermoplastischen, zur Filmbildung befähigten Polymer, gegebenenfalls in Gegenwart weiterer Hilfsstoffe, unter Einwirkung von Wärme und/oder Druck zu einem blatt- oder bandförmigen Ausgangsmaterial ausgeformt wird, aus dem in einem zweiten Schritt die Dosis- oder Mehrdosen­ einheiten durch Schneiden oder Stanzen abgeteilt wer­ den.

15. Verfahren zur Herstellung einer Arzneizubereitung nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß mehrere gleichzeitig oder nacheinander hergestellte blatt- oder bandförmige Ausgangsmaterialien zu einem mehrschichtigen Material zusammengefügt werden, aus dem die Dosis oder Mehrdoseneinheiten abgeteilt werden.