DE19648650C2 - Puffersysteme und deren Verwendung zur Stabilisierung pharmazeutischer Zubereitung - Google Patents

Puffersysteme und deren Verwendung zur Stabilisierung pharmazeutischer Zubereitung

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Description

Die vorliegende Erfindung beschreibt komplexe Puffersysteme zur Erhöhung der Stabilität pharmazeutischer Zubereitungen während der Herstellung und Lagerung. Die erfindungsgemäßen Puffermischungen sind aufgrund ihrer speziellen Eigenschaften für die parenterale Anwendung besonders geeignet. Insbesondere geeignet sind sie für die Herstellung von Kontrastmittellösungen.
Stand der Technik
In der pharmazeutischen Praxis werden Pufferlösungen oftmals in wäßrigen Formulierungen eingesetzt, deren Lagerungsstabilität einen bestimmten pH-Wert erfordert. Da Zersetzungsprozesse wie beispielsweise Hydrolyse oder Oxidation sowie auch die Löslichkeit unterschiedliche pH- Optima aufweisen können, wird bei Augenarzneien und wäßrigen Injektions- und Infusionslösungen zumeist eine weitestgehende Annäherung an den physiologischen pH-Wert von 7,4 angestrebt (= Euhydrie). Aufgrund der großen Pufferkapazität des Blutplasmas können zumindest im Falle von Injektionslösungen (Volumen ≦ 20 ml) mit niedriger Pufferkapazität recht große Abweichungen von dem isohydrischen pH (= 7,4) im Bereich von etwa pH 4 - 9 akzeptiert werden (Physikalische Pharmazie, Ed. H. Stricker, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 3. Aufl., 1987). In Tabelle 1 sind pharmazeutisch gebräuchliche Puffersysteme für die parenterale Anwendung aufgelistet (Pharmazeutische Technologie, Eds.: H. Sucker, P. Fuchs und P. Speiser, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1978).
Tabelle 1: Gebräuchliche Puffersysteme für die parenterale Anwendung
Eine bedeutende Gruppe von parenteral angewendeten Arznei­ mitteln stellen die iodhaltigen Röntgenkontrastmittel dar, die zumeist als Infusionslösungen eingesetzt werden. Hier finden als Puffersubstanzen neben den in Tab. 1 aufgeführten Trometamol [Tris(hydroxymethyl)aminomethan, 2-Amino-2- (hydroxymethyl)-1,3-propandiol] (enthalten z. B. in Ultravist®, Omnipaque® oder Solutrast®) und Natrium­ dihydrogenphosphat (z. B. in Conray®) beispielsweise auch Natriumhydrogencarbonat (z. B. in Isovist®) Verwendung.
Aufgrund seiner guten Pufferwirkung im Bereich von pH 7,2- 9,0 und der damit einhergehenden Möglichkeit der Einstellung eines isohydrischen pH-Wertes hat der Trometamol-Puffer (= Tris) hier eine Sonderstellung erlangt. Im Vergleich zum Phosphatpuffer, der den pH-Bereich von 5-8 abdeckt, sind für den Trometamol-Puffer darüber hinaus keine Probleme hinsichtlich einer möglichen Fällung mit Ionen aus dem Glasprimärbehältnis beschrieben.
Im Rahmen der DE 29 26 850 wird ein Verfahren zur Herstellung bzw. Sterilisation spezieller, iodhaltiger Röntgenkontrast­ mittellösungen beschrieben, welches auf der temperaturab­ hängigen Absenkung des pH-Wertes von Amin-gepufferten Lösungen basiert. Infolge des Abfalls des pH-Wertes von Trometamol- oder Meglumin-gepufferten Lösungen (pH 7,0- 7,6) auf pH-Werte zwischen 3,5 und 5,5 während der Sterilisation konnte so eine deutliche Reduktion der Iodidbildung während der Herstellung erreicht werden. Nach erfolgter Sterilisation kehrt der pH-Wert entsprechender Lösungen annähernd wieder auf den Ausgangswert zurück.
Die gebräuchlichen Röntgenkontrastmittellösungen (RKM) sind bei Lagerung bei Raumtemperatur (15-25°C) und unter Licht­ ausschluß zumeist über drei Jahre stabil. Längere Produkt­ laufzeiten können aufgrund von Zersetzungsprozessen häufig nicht erreicht werden. Die für diese Substanzgruppe beschriebenen Instabilitätsreaktionen können mit Veränderungen des pH-Wertes und der Farbe sowie einer Abnahme des Wirkstoffgehaltes einhergehen. Als Indikator für die chemische Zersetzung solcher RKM wird der Gehalt an Iodid sowie freiem Amin herangezogen (Kontrastmittel, Ed.: U. Speck, Springer-Verlag Berlin, 3. Aufl., 1991).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue Puffersysteme mit guter Pufferwirkung im physiologischen Bereich zur Verfügung zu stellen, die Zersetzungsreaktionen von Arzneistoffen bei der Lagerung und der Herstellung - insbesondere der Hitzesterilisation - von pharmazeutischen Zubereitungen vermindern.
Diese Aufgabe wird durch die erfindungsgemäßen Puffersysteme gelöst, wie sie in den Patentansprüchen gekennzeichnet sind.
Bei den erfindungsgemäßen wäßrigen Puffersystemen handelt es sich um Gemische aus 2-Amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propandiol oder N-Methylglucamin als physiologisch verträgliches Amin und mindestens einer physiologisch verträglichen ein- oder mehrwertigen Carbonsäure, Hydroxycarbonsäure, Ketosäure, Sulfonsäure oder Aminosäure oder deren Salze. Als physiologisch verträgliche Amine bzw. Säuren sind solche Substanzen zu verstehen, die als Arzneimittel bzw. Arzneimittel­ zusatz bereits zugelassen sind oder unter physiologischen Bedingungen im menschlichen oder tierischen Organismus vorkommen.
Als Aminkomponente der erfindungsgemäßen Puffergemische kommen alle physiologisch verträglichen Amine in Betracht. Bevorzugt wird N-Methylglucamin (Meglumin) und/oder Trometamol (2-Amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propandiol, TRIS) verwendet, besonders bevorzugt Trometamol.
Als Säurekomponente in den erfindungsgemäßen Puffergemischen können ein- bzw. mehrwertige Carbonsäuren (z. B. Bernstein­ säure, Maleinsäure, Benzoesäure), Hydroxycarbonsäuren (z. B. Glykolsäure, Citronensäure, Apfelsäure oder Milchsäure), Ketosäuren (z. B. α-Ketoglutarsäure) oder Sulfonsäuren (z. B. 2-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazino]-ethansulfonsäure (HEPES)) und Aminosäuren (z. B. Glycin, Asparaginsäure, Phenylalanin, Lysin, Arginin, bevorzugt die natürlich vorkommenden L-Aminosäuren) oder deren Salze verwendet werden. So wird in besonders bevorzugten Fällen beispielsweise Bernsteinsäure mit Trometamol kombiniert. Die in den erfindungsgemäßen Puffergemischen eingesetzten Komponenten können in beliebigen molaren Verhältnissen gemischt werden. Neben dem standardmäßigen molaren Mischungsverhältnis von 1 : 1 (z. B. 10 mM Tris und 10 mM Glycin), können so auch weitere Mischungsverhältnisse zwischen 1 : 99 und 99 : 1 eingestellt werden. In einigen Fällen werden bei Mischungsverhältnissen von 25 : 75 und 75 : 25 sehr gute Ergebnisse erzielt.
Zur Einstellung des pH-Wertes erfindungsgemäßer Puffergemische können neben den dem Fachmann gebräuchlichen Substanzen wie beispielsweise Natronlauge oder Salzsäure beispielsweise auch Salze der Pufferhauptkomponenten eingesetzt werden.
Aufgrund ihrer ausreichenden Pufferkapazität im pH-Bereich zwischen 4 und 9, bieten die erfindungsgemäßen Puffer in besonders geeigneten Fällen die Möglichkeit einer optimierten Anpassung des pH-Wertes an die Stabilitäts­ erfordernisse des jeweiligen Arzneistoffs unter Berücksichtigung physiologischer Anforderungen. Im Gegensatz zum herkömmlichen Trometamol Puffer, der nur im pH-Bereich von etwa 7,2 bis 9,0 eine ausreichende Pufferkapazität aufweist können erfindungsgemäße Puffersysteme bei Bedarf ggf. auch noch unterhalb dieses pH-Bereichs effektiv eingesetzt werden. Darüber hinaus erweisen sich die erfindungsgemäßen Puffer aufgrund ihrer speziellen physikalischen und chemischen Eigenschaften auch im Bereich des isohydrischen pH-Werts (ca. 7,4) gegenüber herkömmlichen Puffersystemen als überlegen. So lassen sich durch Einsatz erfindungsgemäßer Puffer bei ansonsten gleichen Bedingungen bestimmte Zersetzungsprozesse oftmals vermeiden. Zusätzlich kann bei Verwendung erfindungsgemäßer Puffergemische teilweise auf den Zusatz weiterer Formulierungshilfsstoffe wie beispielsweise Komplexbildnern (z. B. Natrium­ calciumedetat) verzichtet werden, da die erfindungsgemäßen Puffermischungen in besonders geeigneten Fällen selbst komplexierend wirken. Zusätzlich begünstigen die erfindungsgemäßen Formulierungen weder einen mikrobiellen Befall noch Fällungsreaktionen mit Ionen aus dem Primärbehältnis. Ferner zeichnen sich die erfindungsgemäßen Formulierungen durch eine besonders gute Verträglichkeit aus.
Erfindungsgemäße parenterale Zubereitungen (Injektions- und Infusionslösungen) werden in der Regel auf pH-Werte zwischen 4 und 9 bzw. 5 und 8 eingestellt. In besonderen Fällen werden jedoch pH-Werte zwischen 6,0 und 8,0 bzw. 5,0 und 6,7 angestrebt.
Die erfindungsgemäßen Puffergemische zeigen eine merkliche Temperaturabhängigkeit hinsichtlich ihres pH-Wertes. Überraschenderweise konnte gezeigt werden, daß die Steilheit des temperaturabhängigen Abfalls des pH-Wertes erfindungs­ gemäßer Puffer eine deutliche Abhängigkeit von dem Ausgangs­ pH aufweist. In besonderen Fällen fällt der pH erfindungsgemäßer Formulierungen während der Hitze­ sterilisation (121°C, 20 min) um mehr als 0,5 bzw. 1 bis 3 pH Einheiten ab. Durch gezielte Auswahl eines er­ findungsgemäßen Puffersystems für einen speziellen Arzneistoff läßt sich so das Ausmaß der pH-Depression und damit ggf. auftretender Zersetzungsreaktionen während der Sterilisation steuern. So kann in bestimmten Fällen ein geringerer pH-Abfall während der Sterilisation im Hinblick auf die Vermeidung spezieller Zersetzungsprozesse erwünscht sein.
Bei der Herstellung erfindungsgemäßer Formulierungen wird die Osmolalität i.d.R. auf Werte im Bereich von 200 bis 1200 mOsm/kg bzw. 200 bis 1000 mOsm/kg oder in besonders bevorzugten Fällen zwischen 250 und 850 mOsm/kg eingestellt.
Die erfindungsgemäßen Puffersysteme zeichnen sich dadurch aus, daß üblicherweise geringe Gesamtkonzentrationen im Bereich von 2 bis 40 mM, vorzugsweise jedoch zwischen 10 und 20 mM bzw. 5 und 15 mM eingesetzt werden können.
Die erfindungsgemäßen Puffersysteme eignen sich in besonderer Weise zur Stabilisierung von Kontrastmitteln, insbesondere Röntgenkontrastmitteln auf der Basis iodhaltiger Aromaten. Hierbei kommt zum einen eine Stabilisierung bei der Herstellung zum Tragen, die nur zum Teil auf die pH-Absenkung während des Sterilisationsvorgangs zurückzuführen ist. Im Vergleich zu Trometamol Puffer (pH 7,5) ließ sich so beispielsweise bei Verwendung eines erfindungsgemäßen Trometamol/Glycin Puffers (pH 7,5) eine deutliche Verringerung der Iodidbildung bei einmaliger und wiederholter Sterilisation (121°C, 20 min) in Iopromid­ lösungen (300 mg Iod/ml) nachweisen. Dies war umso überraschender als der erfindungsgemäße Puffer bei diesem Ausgangs-pH gegenüber Trometamol/HCl Puffer nur eine vergleichsweise geringe temperaturabhängige pH-Absenkung zeigt. Ähnliche Ergebnisse konnten bei Verwendung eines Trometamol/Bernsteinsäure Puffers oder Trometamol/HEPES Puffers (pH 7,5) erhalten werden.
Durch die Möglichkeit der Einstellung von pH-Werten unterhalb 7,0 unter Beibehaltung einer ausreichenden Pufferkapazität erlauben die erfindungsgemäßen Puffersysteme darüber hinaus potentiell die weitere Stabilisierung während der Herstellung. So resultierte beispielsweise die Einstellung des pH-Wertes einer Iopromidlösung (300 mg Iod/ml) in dem erfindungsgemäßen Trometamol/Bernsteinsäure Puffer auf pH 6,5 in einer weiteren drastischen Verringerung der Iodidbildung während der Sterilisation (20 min, 121°C) gegenüber einer vergleichbaren Trometamol gepufferten Lösung. Dieser Effekt war auch bei längeren Sterilisationszeiten stark ausgeprägt, so daß erfindungsgemäße Puffersysteme in besonders geeigneten Fällen auch eine wiederholte Sterilisation von Röntgenkontrastmittellösungen ermöglichen.
Der besondere Vorteil erfindungsgemäßer Puffersysteme gegenüber den bisher eingesetzten Puffern liegt jedoch in der zusätzlichen Erhöhung der Stabilität von Röntgenkontrastmittellösungen bei der Lagerung. So lassen sich durch Verwendung erfindungsgemäßer Puffer infolge verringerter Zersetzungsreaktionen i.d.R. Laufzeiten von über 3 Jahren, vorzugsweise jedoch von 4-6 Jahren bzw. 5 bis 10 Jahren erreichen. Als besonderes Maß der Stabilität entsprechender Lösungen wird hierbei neben den dem Fachmann geläufigen Parametern (z. B. pH-Wert und Farbe der Lösung) der Iodidgehalt sowie in besonderen Fällen der Gehalt an freiem Amin herangezogen. So liegt beispielsweise der Iodidgehalt von Röntgenkontrastmittellösungen (Konzentration: 300 mg Iod/ml) über den gesamten Lagerungszeitraum (Laufzeit) unterhalb 75 µg/ml vorzugsweise jedoch unterhalb 50 bzw. 30 µg/ml.
In Abhängigkeit von dem Ausgangs-pH Wert der Röntgenkontrastmittellösung läßt sich in besonders geeigneten Fällen durch Verwendung erfindungsgemäßer Puffer ferner eine Reduktion der Aminbildung während der Lagerung erreichen. Der Gehalt entsprechender Lösungen (z. B. 300 mg Iod/ml) an freiem Amin liegt so i.d.R. während der Laufzeit unterhalb 0,3% vorzugsweise jedoch unterhalb 0,1 bzw. 0,05 %.
Bereits nach dreimonatiger Lagerung bei erhöhter Temperatur (40°C) ließ sich so in besonders geeigneten Fällen eine deutlich verringerte Iodidbildung in mit erfindungsgemäßen Puffern hergestellten Röntgenkontrastmittellösungen (Iopromid) gegenüber Trometamol gepufferten Lösungen (Ausgangs-pH Werte = 7,5 und 6,5) nachweisen. Ferner konnte in Abhängigkeit vom Ausgangs-pH Wert teilweise eine leichte Reduktion des Amingehalts festgestellt werden. Überraschenderweise konnte darüber hinaus gezeigt werden, daß in Gegenwart erfindungsgemäßer Puffer in einigen Fällen eine deutliche Verringerung der Abnahme des Komplexbildner­ gehalts (Natriumcalciumedetat) in den untersuchten Kontrastmittellösungen resultierte. Hierdurch eröffnet sich die potentielle Möglichkeit bei Verwendung erfindungsgemäßer Puffer zur Herstellung von Röntgenkontrastmittellösungen den Zusatz von Komplexbildnern stark zu verringern bzw. diese ganz zu eliminieren.
Die erfindungsgemäßen Puffer eignen sich aufgrund der oben beschriebenen Eigenschaften vor allem für die Stabilisierung von parenteral angewendeten hydrophilen Röntgenkontrastmitteln, die aus der radiologischen Praxis allgemein bekannt sind. Hierzu gehören zunächst einmal die Röntgenkontrastmittel wie beispielsweise Amidotrizoat, Metrizoat, Iopromid, N,N'-Bis(2,3-dihydroxypropyl)-5- hydroxyacetylamino-2,4,6-triiodo-N-methylisophthalamid, Iohexol, Iopamidol, Iosimid, Ioversol, Iomeprol, Iopentol, Ioxilan, Iobitridol, Ioxaglat, Iotrolan, N,N'-Bis[3- carbamoyl-5-(2,3-dihydroxypropylcarbamoyl)-2,4,6-triiodo­ phenyl]-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-malonamid und Iodixanol, die zum Teil auch in der Computertomographie (CT) Verwendung finden. Die Röntgenkontrastmittel können dabei auch in Liposomen verkapselt sein.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Puffersysteme, in besonderen Fällen, unabhängig von der Applikationsweise (z. B. parenteral, oral, topisch (auch Augenarzneien)) auch zur Stabilisierung anderer wäßriger Arzneistofflösungen bzw. -Suspensionen (z. B. Kristallsuspensionen, Liposomen, Mikro- oder Nanopartikel bzw. -kapseln) eingesetzt werden. Hierbei sind als nicht limitierende Beispiele neben MRT- Kontrastmitteln wie beispielsweise Gd-DTPA, Gd-EOB-DTPA, Gd- DOTA, Gd-BOPTA, Mn-DPDP, Gadobutrol oder Ultraschall­ kontrastmitteln vor allem therapeutische Wirkstoffe wie beispielsweise Analgetika/Antiphlogistika, Antibiotika, Cytostatika und Virustatika zu nennen. Auch diese Wirkstoffgruppen können als liposomale Formulierungen vorliegen.
Ausführungsbeispiele
Die folgenden Beispiele sollen den Erfindungsgegenstand erläutern ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.
Beispiel 1: Stabilität einer Trometamol/HCl gepufferten Iopromidlösung
Eine Trometamol (20 mM) gepufferte Iopromidlösung (eingestellt auf ca. pH 7,5 oder 6,5 mit HCl) mit einer Iodkonzentration von 300 mg/ml wurde hergestellt und Aliquote dieser Lösung in verschlossenen 10 ml Injektionsflaschen über den in der Tabelle angegebenen Zeitraum autoklaviert (121°C). Die so erhaltenen Proben wurden hinsichtlich ihres pH, Iodid- und Amingehalts (freies aromatisches Amin) untersucht.
Beispiel 2: Stabilität Glycin (10 mM)/Tris (10 mM) gepufferter Iopromidlösungen
Nach Einstellung der pH Werte (auf 7,5 und 6,5) wurden zwei mit Glycin (10 mM)/Tris (10 mM) gepufferte Iopromid­ lösungen (300 mg Iod/ml) über den in der Tabelle angegebenen Zeitraum analog zu Beispiel 1 autoklaviert (121°C). Die Proben wurden hinsichtlich ihres pH , Iodid- und Amingehaltes (freies aromatisches Amin ) untersucht.
Beispiel 3 : Stabilität Bernsteinsäure (10 mM)/Tris (10 mM) gepufferter Iopromidlösungen
Dieser Versuch wurde analog zu Beispiel 2 durchgeführt.
Beispiel 4: Stabilität HEPES (10 mM)/Tris (10 mM) gepufferter Iopromidlösungen
Dieser Versuch wurde analog zu Beispiel 2 durchgeführt.
Beispiel 5: Stabilität Glycin (20 mM) gepufferter Iopromidlösungen
Nach Einstellung der pH-Werte (auf ca. 7,5 und 6,5) wurden zwei mit Glycin (20 mM) gepufferte Iopromidlösungen (300 mg Iod/ml) analog zu Beispiel 1 behandelt.
Beispiel 6: Stabilität Bernsteinsäure (20 mM) gepufferter Iopromidlösungen
Dieser Versuch wurde analog zu Beispiel 5 durchgeführt.
Beispiel 7: Temperaturabhängigkeit des pH-Wertes einer Trometamol gepufferten Lösung
Eine 20 mM Trometamol-Lösung wird mit 0,1 N-HCl auf pH 7,5 eingestellt und der pH in Abhängigkeit von der Temperatur mit einem pH-Meter 761 der Fa. Knick mit und ohne Temperaturkorrektur bzw. -kompensation bestimmt. Die Ergebnisse sind in Fig. 1 dargestellt.
Beispiel 8: Temperaturabhängigkeit des pH-Wertes verschiedener Pufferlösungen
Verschiedene wäßrige Pufferlösungen (je 10 mM bezogen auf jede Pufferkomponente) werden hergestellt und der pH in Abhängigkeit von der Temperatur mit einem pH-Meter 761 der Fa. Knick bestimmt. Die jeweilige Temperatur der Pufferlösungen wurde mit einem externen Pt-100 Fühler gemessen und die Temperatur am pH-Meter entsprechend korrigiert. Die so erhaltenen Daten sind in den Fig. 2 und 3 dargestellt.
Beispiel 9: Dreimonatsstabilität einer Iopromidlösung in Abhängigkeit von verschiedenen Puffern
Analog zu Beispiel 1 und 2 hergestellte, gepufferte Iopromidlösungen (300 mg Iod/ml) wurden zunächst in 10 ml Injektionsflaschen autoklaviert (20 min, 121°C) und anschließend über drei Monate bei 40°C in einem Klimaschrank gelagert. Hierbei wurden parallel Lösungen eingelagert, die auf einen Ausgangs-pH Wert (vor Sterilisation) von 7,5 bzw. 6,5 eingestellt worden waren. Die so erhaltenen Proben wurden hinsichtlich ihres Gehalts an Iodid, Amin (freies aromatisches Amin) sowie Natriumcalciumedetat untersucht.
Es zeigte sich, daß die Stabilität der Röntgenkontrast­ mittellösung durch Verwendung von reinem Trometamol Puffer im pH-Bereich ≦ 6,5 bereits verbessert war. Bei Verwendung erfindungsgemäßer Puffer konnte jedoch eine weitere Stabilisierung erreicht werden. Dies gilt insbesonders für die Kombination Trometamol mit Bernsteinsäure.
Beispiel 10: Pufferkapazitäten verschiedener Pufferlösungen
Die Pufferkapazitäten verschiedener Pufferlösungen sind in Fig. 4 dargestellt.
Beispiel 11: Stabilität gepufferter Placeboliposomen­ lösungen
Placeboliposomenlösungen bestehend aus Sojaphosphatidylcholin (150 mg/ml) wurden mittels kontinuierlicher Hochdruckextrusion (je 5 Passagen 0,8/0,6/0,4 und 0,2 µm Polycarbonatmembranfilterscheiben) unter Verwendung verschiedener Puffersysteme hergestellt (Einstellung auf pH 6,5) und Aliquote dieser Suspensionen in verschlossenen 10 ml Injektionsflaschen über den in der Tabelle angegebenen Zeitraum autoklaviert (121°C). Die so erhaltenen Proben wurden hinsichtlich ihrer Teilchengröße (Photonenkorrelationsspektroskopie) sowie ihres Gehalts an Lysophosphatidylcholin (LPC) untersucht.

Claims (5)

1. Pufferlösung, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2-Amino-2-(hydroxymethyl)- 1,3-propandiol oder N-Methylglucamin als physiologisch verträgliches Amin und mindestens eine physiologisch verträgliche ein- oder mehrwertige Carbonsäure, Hydroxycarbonsäure, Ketosäure, Sulfonsäure oder Aminosäure oder deren Salze enthält.
2. Verwendung von Pufferlösung gemäß Anspruch 1 für die Stabilisierung pharmazeutischer Mittel.
3. Verwendung von Pufferlösung gemäß Anspruch 1 für die Stabilisierung von Röntgenkontrastmitteln, MRT-Kontrastmitteln, Radiodiagnostika oder Radiotherapeutika.
4. Verwendung von Pufferlösung gemäß Anspruch 1 für die Stabilisierung von Liposomensuspensionen.
5. Verwendung von Pufferlösung gemäß Anspruch 1 für die Stabilisierung von kontrastmittelhaltigen Liposomensuspensionen.
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