DE19628928A1 - Feste Träger für analytische Meßverfahren, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung - Google Patents
Feste Träger für analytische Meßverfahren, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre VerwendungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft feste Träger für analytische Meßverfahren,
die im wesentlichen aufgebaut sind aus einem inerten festen
Trägermaterial, auf dem hydrophile Meßbereiche, die gegebenen
falls mit einer Oberflächenladung versehen sind, durch mindestens
eine hydrophobe Beschichtung voneinander getrennt sind, wobei auf
dem Träger größer oder gleich 10 Meßpunkte pro cm² aufgebracht
sind. Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstel
lung der Träger, sowie die Verwendung der Träger in der Diagno
stik, in der Wirkstoffsuchforschung, in der kombinatorischen
Chemie, im Pflanzenschutz, in der Toxikologie oder im Umwelt
schutzbereich.
Eine Hauptaufgabe der Wirkstoffsuchforschung im Pflanzenschutz
oder in der Medizin ist die Identifizierung neuer Leitstrukturen
und die Entwicklung von Wirkstoffen, die aus diesen Strukturen
hervorgehen.
In der klassischen Wirkstoffsuchforschung wurde die biologische
Wirkung neuer Verbindungen in einem Zufalls-Screening am ganzen
Organismus beispielsweise der Pflanze oder dem Mikroorganismus
getestet. Dabei wurden komplexe In-vitro- und In-vivo-Testmetho
den eingesetzt, mit denen pro Jahr nur einige hundert Substanzen
getestet werden konnten.
Die biologische Testung war dabei gegenüber der Synthesechemie
der limitierende Faktor.
Durch die Bereitstellung molekularer Testsysteme, die in der
Molekular- und Zellbiologie entwickelt wurden, hat sich die
Situation drastisch verändert. Diese molekularen Testsysteme wie
beispielsweise Rezeptorbindungsassays, Enzymassays oder Zell-
Zellinteraktionsassays lassen sich in der Regel gut in Mikro
titerplatten in Reaktionsvolumen zwischen 50 bis 250 µl durch
führen und einfach automatisieren. Die Automatisierung und Minia
turisierung dieser Testsysteme ermöglicht einen hohen Proben
durchsatz. Durch diese Entwicklung lassen sich große Zahlen
verschiedener Chemikalien auf eine mögliche Verwendung als
Leitstruktur in der Wirkstoffsuchforschung testen.
Ein modernes automatisiertes Testsystem ermöglicht in einem
Massenscreening die Prüfung von 100 000 und mehr Chemikalien pro
Jahr auf ihre biologische Wirkung. Mikrotiterplattenassays werden
sehr häufig verwendet, da sie in der Regel geringe Kosten verur
sachen, sehr sicher und wenig störanfällig sind.
Um die Leistungsfähigkeit dieser Testsysteme voll ausschöpfen zu
können, wurden und werden immer neue Festphasensynthesen in der
kombinatorischen Chemie entwickelt.
Die kombinatorische Chemie ermöglicht die Synthese einer breiten
Vielfalt unterschiedlicher chemischer Verbindungen, sogenannter
Substanzbibliotheken. Dies gilt insbesondere, wenn sich die
kombinatorische Chemie der automatisierten Festphasensynthese
bedient (s. z. B. Übersichtsartikel I. Med. Chem. 1994, 37, 1233
und 1994, 37, 1385). Die Synthese an der Festphase hat den
Vorteil, daß eine große Vielzahl an Verbindungen synthetisiert
werden können und daß Nebenprodukte und überschüssige Reaktanten
leicht entfernt werden können, so daß eine aufwendige Reinigung
der Produkte nicht notwendig ist.
Durch die Vielzahl der synthetisierten Verbindungen in der kombi
natorischen Chemie kann die Leistungsfähigkeit moderner automati
sierter Testsysteme von Seite der Chemikalienvielfalt voll ausge
nutzt werden. Da aber im Gegensatz zur klassischen Wirkstoffsyn
these die zu untersuchenden Chemikalien bei der Synthese mittels
kombinatorischer Chemie nicht in beliebiger Menge zur Verfügung
stehen, kann aufgrund der erforderlichen Chemikalienmengen in den
Testsystemen nur eine eingeschränkte Zahl von Testsystemen
geprüft werden.
Ein weiterer Nachteil der vorhandenen Testsysteme beispielsweise
in der Wirkstoffsuchforschung, in der Diagnostik, im Umweltschutz
oder Pflanzenschutz ist, daß für viele Testsysteme die benötigten
Reagentien wie beispielsweise Enzyme, Antikörper, Rezeptoren,
Fluoreszenzfarbstoffe, radioaktiv oder sonstig markierte Ligan
den, Cytokine, Aktivatoren, Inhibitoren oder sonstige Reagentien
teuer, schwer herstellbar sind und/oder nicht in ausreichender
Menge für die automatisierten Tests zur Verfügung stehen.
In DE-A 44 35 727 wird ein Ansatz zur Reduktion der für einen
Test benötigten Reagentien beschrieben.
Nachteil dieses Verfahrens ist, daß der Träger für die Messungen
erst aufwendig in einem mehrstufigen Verfahren hergestellt werden
muß.
Ein weiterer Nachteil ist, daß die Reaktionen, die mit diesem
Trägermaterial durchgeführt werden können, auf festphasengebun
dene Reaktionen wie die Reaktantenbindung zwischen Antikörpern,
Antigenen, Haptenen oder Nucleinsäuren beschränkt sind. Reak
tionen in Lösung können mit dieser Methode nicht durchgeführt
werden.
Es bestand daher die Aufgabe, ein neues analytisches Meßverfah
ren, das ohne die genannten Nachteile durchführbar ist, zu ent
wickeln und für die Wirkstoffsuchforschung, die Diagnostik, den
Umweltschutz, den Pflanzenschutz, der Toxikologie oder für die
kombinatorische Chemie zur Verfügung zu stellen.
Die gestellte Aufgabe konnte dadurch gelöst werden, daß man den
eingangs beschriebenen festen Träger für das Meßverfahren
verwendete.
Es wurde gefunden, daß die Oberflächenspannung, die einer wei
teren Miniaturisierung der vorhandenen Mikrotiterplattentechnik
zu immer kleineren Reaktionslöchern (= Wells) hin im Wege steht,
da durch sie in sehr kleinen Mikrotiterplattenvertiefungen Kräfte
wie die Adhäsion der Reaktionsflüssigkeit an die Oberfläche der
Mikrotiterplatten oder die Kapillarkräfte eine immer größere
Rolle spielen und so eine Befüllung der Reaktionslöcher und damit
eine Messung unmöglich machen, für die erfindungsgemäßen Träger
vorteilhaft genutzt werden kann.
Unter hydrophilen Meßbereichen des Trägers sind Gebiete des Trä
gers zu verstehen, auf denen bzw. in denen nach Aufbringung der
Reaktionsflüssigkeit und damit der Reaktanten die Messung durch
geführt wird (siehe Nummer 2 in den Fig. 1, 3 und 4). Sie ent
sprechen damit den "Wells" bzw. den Vertiefungen der Mikrotiter
platten und werden nachstehend als "Meßbereiche oder Meßpunkte"
bezeichnet.
Die hydrophilen Meßbereiche des Trägers sind vorteilhaft von
einem hydrophoben Bereich (siehe Nummer 1 in den Fig. 1 bis 4)
umgeben. Dieser hydrophobe Bereich kann aus mindestens einer
hydrophoben Beschichtung aufgebaut sein, die den Träger vollstän
dig oder nur teilweise mit Unterbrechungen bedeckt. Diese Unter
brechungen (siehe Nummer 5 in den Fig. 1 bis 4) sind vorteil
hafterweise hydrophil.
Die Fig. 1 bis 4 dienen der beispielhaften Verdeutlichung der
erfindungsgemäßen Träger.
Die Meßbereiche sowie die sie voneinander trennenden hydrophoben
Bereiche (siehe Nummer 1 in den Fig. 1 bis 4) können
beispielsweise durch Mikrolithographie-, Photoätz-, Mikrodruck-
oder Mikrostempeltechnik aufgebracht werden oder mit Hilfe einer
Maskentechnik aufgesprüht werden. Aus der Herstellungstechnik von
Druckplatten sind photochemische Verfahren bekannt, mit denen
Oberflächen von Platten oder Walzen gezielt an bestimmten Stellen
hydrophob und an anderen Stellen hydrophil gemacht werden können.
Mit dieser Technik lassen sich beispielsweise auf einfache Weise
auf einem Träger, z. B. auf einer Glas- oder Metallplatte, ein
Raster von mehreren Tausend regelmäßig angeordneten hydrophilen
Meßbereichen (siehe Nummer 2 in den Fig. 1, 3 und 4), umgeben
von hydrophoben Begrenzungen (siehe Nummer 1 in den Fig. 1 bis
4), herstellen. Dabei können zunächst ein oder mehrere hydrophobe
Beschichtungen auf den Träger aufgezogen werden und anschließend
die Meßbereiche an den gewünschten Stellen aufgebracht werden
oder umgedreht zunächst die hydrophilen Meßbereiche und dann die
hydrophoben Bereiche oder beides gleichzeitig aufgezogen werden.
Es können auch mehrfach hydrophile Meßbereiche an die gleiche
Stelle aufgetragen werden.
Fig. 2 gibt beispielhaft einen erfindungsgemäßen Träger in Größe
einer Mikrotiterplatte wieder.
Die Meßbereiche können eine beliebige Form haben, bevorzugt sind
runde Meßbereiche.
Die hydrophobe Beschichtung oder Beschichtungen können zusammen
hängend auf den Träger aufgebracht sein oder aber mit beliebig
gestalteten Unterbrechungen versehen sein. Sie können auch als
separate Bereiche um die Meßbereiche liegen, bevorzugt sind
hydrophobe Ringe, die die hydrophilen Meßbereiche voneinander
trennen.
Die hydrophobe Beschichtung bzw. Beschichtungen sollen das Ver
laufen der Meßbereiche ineinander verhindern und so eine exakte
Messung einzelner Reaktionsansätze ermöglichen.
Prinzipiell ist es möglich, jede beliebige Anzahl von Meßpunkten
auf einen Träger aufzubringen, bevorzugt sind größer oder gleich
10 Meßpunkte pro cm², besonders bevorzugt sind größer oder gleich
15 Meßpunkte pro cm², ganz besonders bevorzugt sind größer oder
gleich 20 Meßpunkte pro cm². Dabei werden Reaktionsvolumina von
wenigen nl bis zu einigen µl aufgetragen, bevorzugt werden Volu
mina kleiner 5 µl, besonders bevorzugt kleiner oder gleich 1 µl,
aufgetragen.
Die Meßpunkte können in beliebigen Rastern auf den Träger auf ge
bracht werden, bevorzugt sind quadratische oder rechteckige
Raster.
Der inerte feste Träger kann aus einer ebenen, planaren Platte
eines eben solchen Blockes oder einer Folie beliebiger Form und
Größe bestehen, die gegebenenfalls kleine Mulden (siehe Fig. 4)
an den Stellen der Meßbereiche haben kann, bevorzugt sind plane
Träger (siehe Fig. 3). Bevorzugt sind rechteckige oder quadrati
sche Träger, besonders bevorzugt sind rechteckige Träger in Größe
einer Standardmikrotiterplatte (127,5 mm × 85,5 mm) oder ganz
zahlige Vielfache der Mikrotiterplatten, die größer oder kleiner
sein können wie beispielsweise die sogenannten Terasaki-Platten
(81 mm × 56 mm, 60 Meßpunkte). Die bevorzugte Größe der
erfindungsgemäßen Träger hat den Vorteil, daß die gesamte Peri
pherie der automatisierten Mikrotiterplattentechnik ohne Umbau
verwendet werden kann.
Der Träger kann beispielsweise aus Materialien bestehen wie Glas,
Keramik, Quarz, Metall, Stein, Holz, Kunststoff, Gummi, Silicium,
Germanium oder Porzellan. Die Materialien können in reiner Form,
als Mischungen, Legierungen oder Blends oder in verschiedenen
Schichten oder nach Beschichtung beispielsweise mit einem Kunst
stoff oder einem Lack zur Herstellung der erfindungsgemäßen Trä
ger verwendet werden. Bevorzugt werden transparente Träger aus
Quarz, Glas, Kunststoff, Germanium oder Silicium hergestellt, die
für alle visuellen Tests wie mikroskopische, kameraunterstützte,
laserunterstützte Tests geeignet sind.
Als transparente Kunststoffe sind alle amorphen Kunststoff
materialien, die einphasig oder mehrphasig mit gleichen
Brechungsindex wie Polymere aus Acrylnitril-Butadienstyrol oder
mehrphasig mit unterschiedlichem Brechungsindex, bei denen die
Domänen der Kunststoffkomponenten Bereiche bilden, die kleiner
als die Wellenlänge des Lichts sind wie beispielsweise die Block
copolymere aus Polystyrol und Butadien (sog. Polystyrol/Butadien
blends) geeignet.
Als besonders geeignete transparente Kunststoffe seien hier
Polystyrol, Styrolacrylnitril, Polypropylen, Polycarbonat, PVC (=
Polyvinylchlorid), Polymethylmethacrylat, Polyester, Silicone,
Polyethylenacrylat, Polylactid oder Celluloseacetat, Cellulose
propionat, Cellulosebutyrat oder deren Mischungen genannt.
Silicium- oder Germaniumträger eignen sich besonders für Anwen
dungen, bei denen eine Detektion oder Induktion der Reaktion über
nahes Infrarotlicht erforderlich ist.
Der erfindungsgemäße Träger kann auch in Form eines Transportban
des ausgeführt sein, das bei Automatisierung der Assays an den
Beschickungs-, Inkubations- oder Detektionsstationen vorbeilaufen
kann.
Ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Träger geht
beispielsweise von Keramik-, Quarz- oder Glasplatten aus. Der
Träger wird dazu zweckmäßigerweise zunächst mit einem Reinigungs
mittel beispielsweise einem Alkohol, einem alkalischen Reiniger
oder einem sauren Reiniger wie Reacalc® (enthält laut Angabe der
Firma Chemotec GmbH, Phosphorsäure und Tenside) gesäubert. Zur
Verbesserung der Reinigung kann diese vorteilhafterweise in einem
Ultraschallbad vorgenommen werden. Nach der Reinigung wird der
Träger direkt oder nach Spülung mit Wasser und/oder Alkohol oder
mit einem Alkohol/Wassergemisch getrocknet. Die hydrophobe
Beschichtung des Trägers erfolgt beispielsweise mit einer 1%igen
Hexadecyl-trimethoxy-silanlösung in einem Lösungsmittel wie
Isopropanol/H₂O (9 : 1) mit Hilfe einer Stempeltechnik. Der Stempel
wird kurz auf den Glasobjektträger zum Aufbringen der 1%igen
Hexadecyl-trimethoxy-silanlösung gedrückt. Anschließend wird der
Träger getrocknet. Vorteilhafterweise wird der Glasträger bei
erhöhten Temperaturen, das heißt bei Temperaturen größer 80°C,
getrocknet. Vorzugsweise wird der Träger nach Trocknung nochmals
zur Entfernung von überschüssigem Hexadecyl-trimethoxy-silan
gespült beispielsweise mit einer Alkohol/Wassermischung wie
Isopropanol/H₂O (9 : 1).
Gegebenenfalls wird mit dieser Stempeltechnik eine zusätzliche
Oberflächenladung im Bereich der hydrophilen Meßpunkte aufge
bracht. Diese Oberflächenladung kann beispielsweise durch das
Aufbringen von Proteinen, sauren oder basischen Polymeren wie
Polylysin oder sauren oder basischen Molekülen erzeugt werden.
Zum Aufbringen von Probenmaterial und Reagenzien eignen sich alle
Methoden, die Flüssigkeitsmengen zwischen wenigen nl und wenigen
µl dosieren können, wie beispielsweise Techniken, die in Tinten
strahldruckern, sogenannte Ink-Jet-Technologie (siehe
DE-A 40 24 544) oder in der Durchfluß-Zytometrie, in sogenannten
Zellsortern (Horan, P.K., Wheeless, L.L., Quantitative Single
Analysis and Sorting, Science 1977, 198, 149-157) verwendet
werden. Die Tropfenbildung kann dabei mit piezoelektrischer
Zertropfung (Ultraschall), piezoelektrischer Tropfenausschleude
rung oder Ausschleuderung durch Verdampfung (Ink-Jet-Technik)
erfolgen. Es können Systeme mit permanenter Tropfenerzeugung oder
Systeme, die Tropfen auf Anforderung erzeugen, verwendet werden.
Mit diesen Techniken können einzelne Tröpfchen exakt dosiert und
gezielt auf die einzelnen hydrophilen Meßpunkte der Multi-Analy
sen-Oberfläche des Trägers plaziert werden, indem zum Beispiel
der Träger unter einer oder mehreren parallel angeordneten Düsen
5 entsprechend dem Takt der dosierten Flüssigkeit und entsprechend
dem vorgegebenen Raster bewegt wird. Ebenso kann auch die Dosier
vorrichtung beispielsweise aus mindestens einer Düse über dem
Träger entsprechend dem Takt der dosierten Flüssigkeit und
entsprechend dem vorgegebenen Raster bewegt werden.
Es können mit diesen Techniken, falls erforderlich, verschiedene
Reagentien und/oder einzelne Zellen an die vorgegebenen Orte
(= Meßpunkte) auf der Trägeroberfläche plaziert und zur Reaktion
gebracht werden. Von Vorteil ist, daß bei den erfindungsgemäß
bevorzugten kleinen Volumina im Bereich von einigen Nanoliter bis
zu wenigen Mikroliter eine Vermischung der Reaktanten durch
Diffusion sehr rasch eintritt, so daß eine besondere mechanische
Mischvorrichtung nicht notwendig ist. Es können auch vor der
Zugabe von Flüssigkeitströpfchen zur Durchführung der eigentli
chen Analyse gewisse Liganden, z. B. Proteine oder Nucleinsäuren,
auf dem Träger in adsorbierter oder chemisch gebundener Form vor
der Zudosierung der Meßproben und der Reagentien bereits vorlie
gen.
Weitere Vorteile der erfindungsgemäßen Träger sind die Einsparung
an Substanzen wie beispielsweise an zu testenden Chemikalien, an
Enzymen, an Zellen oder sonstigen Reaktanten, an Zeit durch eine
weitere Steigerung gegebenenfalls automatisierter paralleler
Reaktionsansätze, an Platz- und Personalbedarf, durch eine
weitere Miniaturisierung der Reaktionsansätze und dadurch letzt
lich auch an Geld.
Die auf den Trägern abgelegten Tröpfchen können auch in Form von
Geltröpfchen auf den Träger auf gebracht werden, die sich gegebe
nenfalls anschließend verfestigen und so die Verdunstung der
Reaktionsflüssigkeit verringern.
Die Verdunstung der Reaktionsflüssigkeit (siehe Nummer 3 in den
Fig. 3 und 4) kann auch durch Überschichtung mit einer
hydrophoben Flüssigkeit (siehe Nummer 4 in den Fig. 3 und 4),
wobei die hydrophobe Beschichtung oder Beschichtungen wie ein
Anker wirken, verringert werden (Fig. 3 und 4). Bevorzugt zur
Überschichtung werden niedrigviskose Öle wie Silikonöle verwen
det.
Die Verdunstung kann auch durch Inkubation der Träger in einer
nahezu wasserdampfgesättigten Atmosphäre reduziert werden.
Durch Kühlung der Träger kann die Verdunstung ebenfalls reduziert
werden.
Es können einzelne der genannten Elemente zur Verminderung der
Verdunstung verwendet werden oder deren Kombinationen.
Die erfindungsgemäßen Träger eignen sich prinzipiell für alle
heute in Mikrotiterplatten durchgeführten Analysenmethoden, wie
beispielsweise kolorimetrische, fluorimetrische oder densitome
trische Methoden. Dabei können die Lichtstreuung, Trübung, wel
lenlängenabhängige Lichtabsorption, Fluoreszenz, Lumineszenz,
Raman-Streuung, ATR (= Attenuated Total Reflection), Radioaktivi
tät, Isotopenmarkierung, pH-Veränderungen oder Ionenverschiebun
gen vorteilhaft alleine oder in Kombination genutzt und gemessen
werden, um hier nur einige der möglichen Meßgrößen zu nennen.
Als mögliche auf den erfindungsgemäßen Trägern durchführbare
Analysenmethoden seien hier die Bindung von Antikörper an Anti
gene, die Wechselwirkung zwischen Rezeptoren und Liganden, die
spezifische Spaltung von Substratmolekülen durch Enzyme, die
Polymerase-Kettenreaktion ("PCR"), Agglutinationstests oder die
Wechselwirkung zwischen verschiedenen oder gleichen Zelltypen wie
Enzymassays, Titrationsassays wie Virustitrationsassays, Erythro
zyten- oder Plättchenaggregationsassays, Agglutinationsassays mit
Latexkügelchen, ELISA- (= Enzyme-linked immunosorbent assay) oder
RIA- (= Radioimmunoassay) genannt.
Die erfindungsgemäßen Träger können beispielsweise in der Diagno
stik, in der Wirkstoffsuchforschung, in der kombinatorischen
Chemie, im Pflanzenschutz, in der Toxikologie, im Umweltschutz
beispielsweise bei cytotoxikologischen Tests, in der Medizin oder
der Biochemie eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Träger sind besonders für das Massen
screening geeignet.
Besonders geeignet sind die erfindungsgemäßen Träger für alle
modernen bilderfassenden und bildauswertenden Analysensysteme.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Veranschaulichung der
Erfindung, ohne sie in irgendeiner Weise einzuschränken.
Zunächst wurde der Glasobjektträger mit einer 20%igen wäßrigen
Lösung eines sauren Reinigers (Reacalc®, Firma Chemotec GmbH) in
einem Ultraschalltauchbad 10 Minuten gereinigt. Anschließend
wurde der Glasobjektträger mit Wasser und danach mit absolutem
Ethanol gespült und bei ca. 23°C getrocknet.
Mit einem Mikrostempel wurde auf dem hydrophilen Träger die
hydrophobe Beschichtung in Form von hydrophoben Ringen (siehe
Fig. 1 bis 4) aufgebracht. Zur Aufbringung der hydrophoben
Schicht wurde eine 1%ige Hexadecyl-trimethoxy-silanlösung in
Isopropanol/H₂O (9 : 1) verwendet. Der in die Silanlösung getauchte
Stempel wurde kurz - ca. 5 sec. - auf den Träger gedrückt und
anschließend wurde der Träger 15 Minuten bei 100°C getrocknet.
Überschüssige Silanlösung wurde durch Eintauchen des Trägers für
ca. 1 Minute in Isopropanol/H₂O (9 : 1) vom Träger entfernt. Es
wurden zwei Typen von Stempeln zum Aufbringen von 12 bzw. 25
Meßpunkten pro Quadratzentimeter verwendet.
Mit einem nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren herge
stellten Träger wurde ein Protease-Inhibitor-Assay durchgeführt.
In einer Kammer mit größer 95% relativer Luftfeuchtigkeit wurden
mit einem Mikro-Dosiersystem von der Firma Microdrop,
Norderstedt, auf einem wie oben beschrieben hergestellten Objekt
träger 96 Proben mit jeweils 100 nl einer Lösung von Fluorescein
isothiocyanat-markiertem Casein (20 µg/ml) in 10 mM Tris/HCl-Puf
fer (pH 8,5) aufgebracht. Die Anordnung der Reaktionströpfchen
erfolgte entsprechend der durch den Stempel aufgebrachten,
hydrophoben Bereiche (= Sperrschichten) in 8 Reihen und 12
Spalten in einem Raster von 2 × 2 mm. Die Breite der hydrophoben
Ringe war jeweils 0,4 mm.
Anschließend wurde je 1 nl verschiedener Protease-Inhibitoren in
einer 1 mM Konzentration in 10 mM Tris/HCl-Puffer (pH 8,5) mit
dem Microdrop-Gerät zu den Reaktionsproben zugegeben. Die Zugabe
erfolgte exakt in die vorher aufgebrachte fluoreszenzmarkierte
Caseinlösung. Als Kontrolle wurde ein Nanoliter 10 mM Tris/HCl-
Puffer (pH 8,5) verwendet.
Zum Schluß wurden 10 nl der Protease Trypsin in einer Konzen
tration von 10 mg/ml in Tris/HCl-Puffer (pH 8,5) zur Reaktion
gegeben.
Die Reaktionströpfchen wurden anschließend zur Reduktion der
Verdunstung entweder mit Mineralöl, Silikonöl oder mit Paraf
fin-Öl, das mit dem Microdrop-Dosiersystem aufgebracht wurde,
abgedeckt.
Nach 30 Minuten Inkubationszeit wurde der Assay gemessen. Hierzu
wurde von der Objektträgerunterseite mit Hilfe eines Invert-
Fluoreszenzmikroskops mit linear polarisiertem Licht im Bereich
von 450 bis 485 nm Fluoreszenz angeregt und im Bereich von 515
bis 530 nm detektiert. Zur Detektion diente eine kühlbare CCD-
Kamera mit vorgeschaltetem motorisch drehbarem Polarisationsfil
ter.
Es wurde die Anisotropie der Polarisation der Caseinmoleküle nach
folgenden Gleichungen bestimmt:
hierbei bedeutet:
A die Anisotropie
P die Polarisation
Iparallel die gemessene Intensität des Fluoreszenz-Lichtes bei einer Polarisation parallel zur Polarisation des Anre gungslichtes und
Isenkrecht die gemessene Intensität des Fluoreszenz-Lichtes bei gekreuzten Polarisationsfiltern.
A die Anisotropie
P die Polarisation
Iparallel die gemessene Intensität des Fluoreszenz-Lichtes bei einer Polarisation parallel zur Polarisation des Anre gungslichtes und
Isenkrecht die gemessene Intensität des Fluoreszenz-Lichtes bei gekreuzten Polarisationsfiltern.
Die Anisotropie ist ein Maß für die rotatorische Diffusions
konstante von Molekülen und kann als Maß zur Abschätzung der
hydrodynamischen Molekülgrößen eingesetzt werden (G. Weber,
Biochemie, Vol. 51, 1952, 145-155).
Wurde das Fluorescein-isothiocyanat-markierte Protein von der
Protease gespalten, so wurde eine Polarisation im Bereich von 50
bis 75 × 10-3 gemessen. Wurde die Protease Trypsin inhibiert, so
wurde eine Polarisation größer 150 × 10-3 gemessen.
Zur parallelen Auswertung aller 96 Reaktionsansätze wurde mit
einem Objektiv aus einer Stereo-Lupe das gesamte Meßfeld mit den
96 Meßpunkten gleichzeitig erfaßt und mit einem Bildverarbei
tungsprogramm ausgewertet.
Es wurde ein Trypsin-Inhibitorassay wie unter Beispiel 2
beschrieben mit 1536 parallelen Meßpunkten auf der Größe einer
Mikrotiterplatte (siehe Fig. 2) durchgeführt.
Claims (12)
1. Fester Träger für analytische Meßverfahren, der im wesentli
chen aufgebaut ist aus einem inerten festen Trägermaterial,
auf dem hydrophile Meßbereiche, die gegebenenfalls mit einer
Oberflächenladung versehen sind, durch mindestens eine hydro
phobe Beschichtung voneinander getrennt sind, wobei auf dem
Träger größer oder gleich 10 Meßpunkte pro cm² aufgebracht
sind.
2. Fester Träger nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die hydrophilen Meßbereiche durch mindestens eine durchge
hende hydrophobe Beschichtung voneinander getrennt sind.
3. Fester Träger nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die auf dem Träger aufgebrachten hydrophilen Meßbereiche
durch unterbrochene hydrophobe Bereiche voneinander getrennt
sind.
4. Träger nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Trägermaterial Glas, Keramik, Quarz, Metall,
Stein, Kunststoff, Gummi, Silicium oder Porzellan verwendet.
5. Träger nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein transparentes Trägermaterial ausgewählt aus der
Gruppe Glas, Quarz, Silicium oder Kunststoff verwendet.
6. Verfahren zur Herstellung eines Trägers gemäß den Ansprüchen
1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man den Träger mit min
destens einer hydrophoben Beschichtung versieht und die hy
drophilen Meßbereiche mittels Mikrolithographie-, Photoätz-,
Mikrodruck- oder Mikrostempeltechnik aufbringt.
7. Verfahren zur Herstellung eines Trägers gemäß den Ansprüchen
1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man einen hydrophilen
oder hydrophilisierten Träger mittels Mikrolithographie-,
Photoätz-, Mikrodruck- oder Mikrostempeltechnik in der Weise
mit mindestens einer hydrophoben Beschichtung versieht, daß
voneinander getrennte hydrophile Meßbereiche entstehen.
8. Verfahren zur Herstellung eines Trägers nach Anspruch 6 oder
7, dadurch gekennzeichnet, daß man in den hydrophilen Meßbe
reichen des Trägers zusätzlich eine Oberflächenladung auf
bringt.
9. Analytisches Meßverfahren, dadurch gekennzeichnet, daß man
auf einem Träger gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 flüssige Analy
senproben, die gegebenenfalls mit einer hydrophoben Schicht
abgedeckt werden können, in den hydrophilen Meßbereichen auf
bringt und analysiert.
10. Analytisches Meßverfahren nach Anspruch 9, dadurch gekenn
zeichnet, daß man die analytische Messung in nahezu wasser
dampfgesättigter Atmosphäre durchführt.
11. Analytisches Meßverfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch
gekennzeichnet, daß man die analytische Messung unter Kühlung
des Trägers durchführt.
12. Verwendung eines Trägers gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 in der
Diagnostik, in der Wirkstoffsuchforschung, in der kombinato
rischen Chemie, im Pflanzenschutz, in der Toxikologie oder im
Umweltschutzbereich.
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WO (1) | WO1998003257A1 (de) |
Cited By (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0905515A2 (de) * | 1997-09-25 | 1999-03-31 | Basf Aktiengesellschaft | Analytisches Messverfahren und seine Verwendung |
DE19748295A1 (de) * | 1997-10-31 | 1999-05-06 | Max Planck Gesellschaft | Element mit extrem stark wasserabweisenden Trockenzonen an der Oberfläche |
EP0955084A1 (de) * | 1998-04-27 | 1999-11-10 | Corning Incorporated | Nachgezogene Kapillar-speicher |
WO2000020117A2 (en) * | 1998-10-02 | 2000-04-13 | Central Research Laboratories Limited | Method of and apparatus for removing a substance from a container |
EP1004870A1 (de) * | 1998-11-09 | 2000-05-31 | Aurora Biosciences Corporation | Flüssigkeitsbarriere für Assays |
EP1053784A2 (de) * | 1999-05-21 | 2000-11-22 | Bruker Daltonik GmbH | Verarbeitung von Proben in Lösungen mit einer definierten kleinen Trägerkontaktfläche |
WO2001026797A2 (de) * | 1999-10-15 | 2001-04-19 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Prozessieren von proben in lösungen mit definiert kleiner wandkontaktfläche |
WO2001034764A2 (en) * | 1999-11-08 | 2001-05-17 | Cytion S.A. | Apparatus and methods for positioning and analyzing biological membranous objects |
WO2001058688A1 (de) * | 2000-02-09 | 2001-08-16 | Sunyx Surface Nanotechnologies Gmbh | Ultraphobes flächengebilde mit einer vielzahl von hydrophilen bereichen |
DE10025465A1 (de) * | 1999-05-25 | 2002-08-29 | Watzke Eckhart | Lithiumoxidarmes Borosilicatglas |
US6468374B1 (en) | 1999-02-18 | 2002-10-22 | Corning Incorporated | Method of making silica glass honeycomb structure from silica soot extrusion |
US6479129B1 (en) | 1999-02-18 | 2002-11-12 | Corning Incorporated | Titanium-coating silica glass honeycomb structure from silica soot extrusion |
WO2003071274A1 (de) * | 2002-02-22 | 2003-08-28 | Sunyx Surface Nanotechnologies Gmbh | Verwendung von ultraphoben oberflächen mit einer vielzahl hydrophiler bereiche zur analyse von proben |
DE10207616A1 (de) * | 2002-02-22 | 2003-09-04 | Sunyx Surface Nanotechnologies | Ultraphober Probenträger mit funktionalen hydrophilen und/oder oleophilen Bereichen |
EP1362235A2 (de) * | 2001-02-02 | 2003-11-19 | University of Pennsylvania - Centre for Technology | Peptid- oder protein-mikroassay-verfahren und -vorrichtung |
EP1364702A2 (de) * | 2002-05-15 | 2003-11-26 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Verfahren zum herstellen einer Arrayplatte von Biomoleküle mit hydrophilen und hydrophoben Bereiche |
DE10246446A1 (de) * | 2002-10-04 | 2004-04-22 | Bruker Optik Gmbh | Verfahren zum Aufbringen eines Probenfilms auf einen Probenträger |
US6758961B1 (en) | 1997-12-17 | 2004-07-06 | Ecole Polytechnique Federale De Lausanne | Positioning and electrophysiological characterization of individual cells and reconstituted membrane systems on microstructured carriers |
US6762061B1 (en) | 1998-07-03 | 2004-07-13 | Corning Incorporated | Redrawn capillary imaging reservoir |
EP1442789A1 (de) * | 2003-01-31 | 2004-08-04 | Agilent Technologies, Inc. | Mehrfacharrays |
US6884626B1 (en) | 1998-04-27 | 2005-04-26 | Corning Incorporated | Redrawn capillary imaging reservoir |
DE10063268B4 (de) * | 2000-12-19 | 2006-03-30 | Advalytix Ag | Vorrichtung und Verfahren zur Vermessung kleiner Flüssigkeitsmengen und/oder deren Bewegung |
WO2007054220A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-05-18 | Christian Schmidt | Methods and devices for surface modification of micro-structured substrates |
EP2028432A1 (de) * | 2007-08-06 | 2009-02-25 | Université de Mons-Hainaut | Vorrichtungen und Verfahren für verbesserte Wärmeübertragung |
US7598033B2 (en) | 2003-12-15 | 2009-10-06 | University Of Pennsylvania | Method and devices for running reactions on a target plate for MALDI mass spectrometry |
US7846389B2 (en) | 1998-06-12 | 2010-12-07 | Xention Limited | High throughput screen |
EP2985603A1 (de) * | 2014-08-13 | 2016-02-17 | Yantai AusBio Laboratories Co., Ltd. | Verfahren zur Durchführung eines Ligandenbindungstests und Vorrichtung zur Durchführung solch eines Verfahrens |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7285422B1 (en) | 1997-01-23 | 2007-10-23 | Sequenom, Inc. | Systems and methods for preparing and analyzing low volume analyte array elements |
JP4387588B2 (ja) | 1998-02-04 | 2009-12-16 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 高スループットスクリーニングアッセイ用仮想ウェル |
DE10020704B4 (de) * | 2000-04-27 | 2006-09-28 | Bioref Gmbh | Biochip zur Archivierung und labormedizinischen Analyse von biologischem Probenmaterial, Verfahren zu dessen Herstellung sowie dessen Verwendung in diagnostischen Verfahren |
JP2001324504A (ja) * | 2000-05-16 | 2001-11-22 | Fuji Photo Film Co Ltd | 乾式分析素子 |
US20020142483A1 (en) | 2000-10-30 | 2002-10-03 | Sequenom, Inc. | Method and apparatus for delivery of submicroliter volumes onto a substrate |
US7407746B2 (en) | 2001-02-08 | 2008-08-05 | Ngk Insulators, Ltd. | Biochip and method for producing the same |
US20030194709A1 (en) * | 2002-04-10 | 2003-10-16 | Xing Yang | Hydrophobic zone device |
US20040043398A1 (en) * | 2002-04-15 | 2004-03-04 | Demetrio Sanchez-Martinez | Use of the multipin platform as anchor device |
US20030198967A1 (en) * | 2002-04-23 | 2003-10-23 | Matson Robert S. | Multi-functional microarrays and methods |
CN100431707C (zh) * | 2003-07-14 | 2008-11-12 | 奇亚根科学公司 | 具不同可湿性的样品呈递装置 |
JP4505287B2 (ja) * | 2003-08-27 | 2010-07-21 | パナソニック株式会社 | マイクロチップ並びにその製造方法及びそれを用いた検査方法 |
DE10340429A1 (de) * | 2003-09-02 | 2005-04-07 | GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) | Hydrophober Gegenstand mit Raster hydrophiler Bereiche, dessen Herstellung und Verwendung |
CA2559803A1 (en) * | 2004-03-03 | 2005-10-13 | Bayer Technology Services Gmbh | Analytical platform and method for generating protein expression profiles of cell populations |
FR2872290A1 (fr) * | 2004-06-24 | 2005-12-30 | Commissariat Energie Atomique | Methode d'analyse hautement parallele de reactions enzymatiques et ses applications |
US7619215B2 (en) * | 2005-02-07 | 2009-11-17 | Yangsun Kim | Sample plate for MALDI mass spectrometry and process for manufacture of the same |
WO2009039122A2 (en) | 2007-09-17 | 2009-03-26 | Sequenom, Inc. | Integrated robotic sample transfer device |
JP4872975B2 (ja) * | 2008-07-07 | 2012-02-08 | 株式会社村田製作所 | プローブアレイ用基体ならびにプローブアレイおよびその製造方法 |
TWI388829B (zh) * | 2009-12-29 | 2013-03-11 | Nat Applied Res Laboratoires | 聚合酶連鎖反應之方法、聚合酶連鎖反應之液珠裝置及其陣列式液珠裝置 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE455821B (sv) * | 1985-05-20 | 1988-08-08 | Gerald Truscott Warner | Sorptionsark for att i intill varandra liggande omraden sorbera ett flertal separata prov samt forfarande for att tillverka ett sorptionsark |
DE3915920A1 (de) * | 1989-05-16 | 1990-11-22 | Messerschmitt Boelkow Blohm | Mikromechanische struktur |
DE69013764T2 (de) * | 1989-06-03 | 1995-03-30 | Kanegafuchi Chemical Ind | Kontrolle der Zellanordnung. |
US5041266A (en) * | 1989-12-21 | 1991-08-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Tray for immunometric determinations |
DE4024544A1 (de) | 1990-08-02 | 1992-02-06 | Boehringer Mannheim Gmbh | Analyseelement und verfahren zu seiner herstellung |
US5284753A (en) * | 1991-03-20 | 1994-02-08 | Neuro Probe, Inc. | Multiple-site chemotactic test apparatus and method |
US5474796A (en) * | 1991-09-04 | 1995-12-12 | Protogene Laboratories, Inc. | Method and apparatus for conducting an array of chemical reactions on a support surface |
US5807522A (en) * | 1994-06-17 | 1998-09-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods for fabricating microarrays of biological samples |
US5545531A (en) * | 1995-06-07 | 1996-08-13 | Affymax Technologies N.V. | Methods for making a device for concurrently processing multiple biological chip assays |
GB9525921D0 (en) * | 1995-12-19 | 1996-02-21 | Cole Polytechnique Fudurale De | Micromachined ion permeable composite membranes for amperometric ion detection |
WO1998000705A1 (en) * | 1996-06-28 | 1998-01-08 | Caliper Technologies Corporation | Electropipettor and compensation means for electrophoretic bias |
-
1996
- 1996-07-18 DE DE19628928A patent/DE19628928A1/de not_active Withdrawn
-
1997
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- 1997-07-07 BR BR9710473A patent/BR9710473A/pt not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-01-15 NO NO19990186A patent/NO317412B1/no unknown
Cited By (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0905515A2 (de) * | 1997-09-25 | 1999-03-31 | Basf Aktiengesellschaft | Analytisches Messverfahren und seine Verwendung |
EP0905515A3 (de) * | 1997-09-25 | 2000-02-23 | Basf Aktiengesellschaft | Analytisches Messverfahren und seine Verwendung |
DE19748295A1 (de) * | 1997-10-31 | 1999-05-06 | Max Planck Gesellschaft | Element mit extrem stark wasserabweisenden Trockenzonen an der Oberfläche |
US6758961B1 (en) | 1997-12-17 | 2004-07-06 | Ecole Polytechnique Federale De Lausanne | Positioning and electrophysiological characterization of individual cells and reconstituted membrane systems on microstructured carriers |
EP1075327A4 (de) * | 1998-04-27 | 2006-01-25 | Corning Inc | Nachgezogener kapillar-speicher für abbildungszwecke |
EP1075327A1 (de) * | 1998-04-27 | 2001-02-14 | Corning Incorporated | Nachgezogener kapillar-speicher für abbildungszwecke |
US6884626B1 (en) | 1998-04-27 | 2005-04-26 | Corning Incorporated | Redrawn capillary imaging reservoir |
EP0955084A1 (de) * | 1998-04-27 | 1999-11-10 | Corning Incorporated | Nachgezogene Kapillar-speicher |
US6596237B1 (en) | 1998-04-27 | 2003-07-22 | Nicholas F. Borrelli | Redrawn capillary imaging reservoir |
US7846389B2 (en) | 1998-06-12 | 2010-12-07 | Xention Limited | High throughput screen |
US8449825B2 (en) | 1998-06-12 | 2013-05-28 | Xention Limited | High throughput screen |
US8759017B2 (en) | 1998-06-12 | 2014-06-24 | Xention Limited | High throughput screen |
US10006902B2 (en) | 1998-06-12 | 2018-06-26 | Sophion Bioscience A/S | High throughput screen |
US6762061B1 (en) | 1998-07-03 | 2004-07-13 | Corning Incorporated | Redrawn capillary imaging reservoir |
WO2000020117A3 (en) * | 1998-10-02 | 2003-04-17 | Central Research Lab Ltd | Method of and apparatus for removing a substance from a container |
WO2000020117A2 (en) * | 1998-10-02 | 2000-04-13 | Central Research Laboratories Limited | Method of and apparatus for removing a substance from a container |
EP1004870A1 (de) * | 1998-11-09 | 2000-05-31 | Aurora Biosciences Corporation | Flüssigkeitsbarriere für Assays |
US6548142B1 (en) | 1999-02-18 | 2003-04-15 | Corning Incorporated | Silica glass honeycomb structure from silica soot extrusion |
US6468374B1 (en) | 1999-02-18 | 2002-10-22 | Corning Incorporated | Method of making silica glass honeycomb structure from silica soot extrusion |
US6479129B1 (en) | 1999-02-18 | 2002-11-12 | Corning Incorporated | Titanium-coating silica glass honeycomb structure from silica soot extrusion |
EP1053784A3 (de) * | 1999-05-21 | 2001-05-23 | Bruker Daltonik GmbH | Verarbeitung von Proben in Lösungen mit einer definierten kleinen Trägerkontaktfläche |
EP1053784A2 (de) * | 1999-05-21 | 2000-11-22 | Bruker Daltonik GmbH | Verarbeitung von Proben in Lösungen mit einer definierten kleinen Trägerkontaktfläche |
DE10025465C2 (de) * | 1999-05-25 | 2003-03-27 | Eckhart Watzke | Lithiumoxidarmes Borosilicatglas und seine Verwendung |
DE10025465A1 (de) * | 1999-05-25 | 2002-08-29 | Watzke Eckhart | Lithiumoxidarmes Borosilicatglas |
WO2001026797A3 (de) * | 1999-10-15 | 2001-08-30 | Max Planck Gesellschaft | Prozessieren von proben in lösungen mit definiert kleiner wandkontaktfläche |
EP2324911A3 (de) * | 1999-10-15 | 2012-08-08 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Prozessieren von Proben in Lösungen mit definiert kleiner Wandkontaktfläche |
WO2001026797A2 (de) * | 1999-10-15 | 2001-04-19 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Prozessieren von proben in lösungen mit definiert kleiner wandkontaktfläche |
WO2001034764A3 (en) * | 1999-11-08 | 2001-12-27 | Cytion S A | Apparatus and methods for positioning and analyzing biological membranous objects |
WO2001034764A2 (en) * | 1999-11-08 | 2001-05-17 | Cytion S.A. | Apparatus and methods for positioning and analyzing biological membranous objects |
WO2001058688A1 (de) * | 2000-02-09 | 2001-08-16 | Sunyx Surface Nanotechnologies Gmbh | Ultraphobes flächengebilde mit einer vielzahl von hydrophilen bereichen |
US7632466B2 (en) | 2000-02-09 | 2009-12-15 | Qiagen Gmbh | Ultraphobic surface structure having a plurality of hydrophilic areas |
DE10063268B4 (de) * | 2000-12-19 | 2006-03-30 | Advalytix Ag | Vorrichtung und Verfahren zur Vermessung kleiner Flüssigkeitsmengen und/oder deren Bewegung |
EP1362235A4 (de) * | 2001-02-02 | 2004-10-13 | Univ Pennsylvania Ct For Techn | Peptid- oder protein-mikroassay-verfahren und -vorrichtung |
EP1362235A2 (de) * | 2001-02-02 | 2003-11-19 | University of Pennsylvania - Centre for Technology | Peptid- oder protein-mikroassay-verfahren und -vorrichtung |
US7456392B2 (en) | 2002-02-22 | 2008-11-25 | Qiagen Gmbh | Use of ultraphobic surfaces having a multitude of hydrophilic areas for analyzing samples |
DE10207616A1 (de) * | 2002-02-22 | 2003-09-04 | Sunyx Surface Nanotechnologies | Ultraphober Probenträger mit funktionalen hydrophilen und/oder oleophilen Bereichen |
WO2003071274A1 (de) * | 2002-02-22 | 2003-08-28 | Sunyx Surface Nanotechnologies Gmbh | Verwendung von ultraphoben oberflächen mit einer vielzahl hydrophiler bereiche zur analyse von proben |
EP1364702A2 (de) * | 2002-05-15 | 2003-11-26 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Verfahren zum herstellen einer Arrayplatte von Biomoleküle mit hydrophilen und hydrophoben Bereiche |
US7794799B1 (en) | 2002-05-15 | 2010-09-14 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Process for producing array plate for biomolecules having hydrophilic and hydrophobic regions |
EP1364702A3 (de) * | 2002-05-15 | 2004-05-06 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Verfahren zum herstellen einer Arrayplatte von Biomoleküle mit hydrophilen und hydrophoben Bereiche |
US7267838B2 (en) | 2002-10-04 | 2007-09-11 | Bruker Biospin, Gmbh | Method for applying a film of sample to a sample carrier |
DE10246446B4 (de) * | 2002-10-04 | 2006-05-24 | Bruker Optik Gmbh | Verfahren zum Aufbringen eines Probenfilms auf einen Probenträger |
DE10246446A1 (de) * | 2002-10-04 | 2004-04-22 | Bruker Optik Gmbh | Verfahren zum Aufbringen eines Probenfilms auf einen Probenträger |
EP1442789A1 (de) * | 2003-01-31 | 2004-08-04 | Agilent Technologies, Inc. | Mehrfacharrays |
US7598033B2 (en) | 2003-12-15 | 2009-10-06 | University Of Pennsylvania | Method and devices for running reactions on a target plate for MALDI mass spectrometry |
WO2007054220A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-05-18 | Christian Schmidt | Methods and devices for surface modification of micro-structured substrates |
EP2028432A1 (de) * | 2007-08-06 | 2009-02-25 | Université de Mons-Hainaut | Vorrichtungen und Verfahren für verbesserte Wärmeübertragung |
EP2985603A1 (de) * | 2014-08-13 | 2016-02-17 | Yantai AusBio Laboratories Co., Ltd. | Verfahren zur Durchführung eines Ligandenbindungstests und Vorrichtung zur Durchführung solch eines Verfahrens |
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