DE1961990A1

DE1961990A1 - Acetylencarbamate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1961990A1
Application number: DE19691961990
Authority: DE
Inventors: Sach George Sidney; Hills Derek William
Original assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Current assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Priority date: 1968-12-10
Filing date: 1969-12-10
Publication date: 1970-06-18
Also published as: BE742703A; IL33356A0; FR2025759A1; NL6917563A; CH516530A

Description

DR. ELISABETH JUNG, DR. VOuKER VOSSiUS, DiPL.-ING. GERHARD COLDEWEY

Patentanwälte MÖNCHEN 23 · CLEMENSSTRASSE 30 . TELEFON 345067 . TELEGBAMM-ADRESSE: INVENT/MONCH

10. Dez. 1959

u.Z.: E 855 (Vo/Mü/kä)

SMITH, KIlNE cc FRENCH LABORATORIES LIMITED, Welwyn Garden City, England

"Acetylencarbamate und Verfahren zu ihrer Herstellung"

Priorität! 10, Dezember 1968, Grossbritannien, Nr. 58 725 und

58 750/68

Die Erfindung betrifft neue Acetylencarbamate der allgemeinen Formel I,

CH₂ ^R4 Λ

R-CH— CH-NH-COO-C-C=C-CHpIi^-R₂ X

in der R ein Wasserstoffatom» eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe ist, R-* , Ro ^uri^ ^3» ^^e gleich oder verschieden voneinander sind, Jeweils einen niederen Alkylrest, z. B. eine Methyl- oder A" thy !gruppe, bedeuten, R^ und Rg entweder beide Wasserstoffatome, Methyl- oder Äthylgruppen bedeuten oder R^ eine Methylgruppe ist, wQiaii Rc ein Wasserstoffatom ist und X" ein pharmakologisch verträgliches Anion ist. Vorzugsweise sind R^ und Rc beide Wasserstoffatome.

825/2162

\'ienn R eine Phenylgruppe ist, se kann diese durch eine oder mehrere niedere Alkylreste, wie Methyl- oder Äthylgruppen, oder durch Halogenatome, wie Chlor- oder Fluoratome, substituiert sein.

Die Verbindungen der Formel" I, in der H eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe ist, können in der eis- oder trans-Form auftreten. Die Erfindung uafasst alle diese Isomeren, wenn auch die trans-Isomeren pharinakologisch. bevorzugt werden, da sie im allgemeinen aktiver sind.

Man erhält aie Verbindungen der Formel I aus einer Verbindung der allgemeinen Formel II,

CH₂ R_x

H-CK— CH-fiH-CC0-C-C3c-CH~-Y (H)

in der Y ein Halogenatom oder eine tertiäre Äainogruope Ii-C"¹"

^Ä2 ist, in der R-, und Rp jeweils niedere Alkyireste sind. Wenn Y «in Kalogenatora ist, 'ko.nn die Verbindung der Formel II in die Verbindung der Formel I übergeführt werden, indem man sie mit einem entsprechenden tertiären Απΰη, vorzugsweise in einen inerten organischen Lösungsmittel, wie Ither, Benzol oder Aceton» oder mit einem entsprechenden sekundären Aiais. uasetzt und das so gebildete tertiäre Amin in die quarternäre Amaoniunverbindurig durch Behandlung mit einem reaktiven niederen Aiky!ester einer anorganischen Säure überführt. Y/enn der Rest Y cti'e Gruppe ^iLjR₂ ist» kann die quarternäre Aramoniumverbinaung direkt durch Behandlung nit einem reaktiven niederen Alkylester einer anorganischen Säure erhalten werden,

0 0 9 8 2 5 / 2 t S 2 _BÄ

Die Verbindungen der Fornvel II sind neue Verbindungen und stellen einen Teil der Erfindung dar.

Zine andere Möglichkeit, um die Verbindungen der Formel I zu erhalten, besteht in der umsetzung eines Alkohols der allgemeinen Formel III,

HO-C-C=C-CH₉Kr-R₉ X (III)

in der R-,» R₂, R-z, R^, Rc und X~ die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel

CHo

R-CH CH-XiCC

oder einem Säureazid der allgemeinen Formel,

in der 2·. die vorstehende Bedeutung hat. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Aceto nitril, durchgeführt.

Man erhält die Verbindungen der Fcrmel Ii, in der Y ein Halogen atem ist, durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel

CH.

in der H die vorstehende Bedeutung hat, "mit einem 4—Halogen—2—
butinyl-halagenameisensäureester der allgemeinen Formel

0 Γ 9 8 2 5 / 2 1 δ 2

BAD ORIGINAL

Y-COO-C-C^C-CH₉-Y

; ²

in der R. und R^ die vorstehende Bedeutung haben. Man kann die Reaktion unter Verwendung eines Überschusses an Amin oder in Gegenwart eines Säureakzeptors, z.B. einer Base wie Pyridin oder einer Verbindung wie Natriumhydrogencarbonat, ausführen. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmit-

tel, z.B. Benzol, Äther oder Methylenchlorid, oder in Wasser, wenn Katriumhydrogencarbonat verwendet wird, durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel II, in der Y eine tertiäre Aminogruppe ist, kann hergestellt werden, indem man die entsprechende Verbindung, in der Y ein Halogenatom ist, mit einem entsprechenden sekundären Amin umsetzt.

Man kann die Verbindungen der Formel II auch dadurch herstellen, dass man einen Alkohol der allgemeinen Formel,

HO-C-C=C-CH₂-Y

in der Y ein Halogenatom oder der Rest NR-jR? is* ^a R/ und;" R₁-vorstehende Bedeutung haben, mit einem entsprechenden Isocyanate oder Säureazid, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lqsungs-v:. mittels, z.B. Äther, 3enzol oder Petroläther, umsetzt.

Die Verbindungen "der Erfindung weisen im Tierversuch pharmälcologische Aktivität auf. Bei speziellen-Verbindungen der -Formel" I wurde eine muskarinartige gangliehstimulierende Aktivität im 'auto

00982S/-2-162 .-

nomen !Nervensystem, gefunden, weshalb sie als blutdrucksenkende Mittel verwendet werden können« Z.B. haben pharmakologisch verträgliche Salze, wie das Chlorid, das trans-4-*,/if(2-phenyl-cyelopropyl)carbamylox3r7-2-butinyl->trimethylanuQonium-kation eine aus gesprochene und. selektive ganglienstimulierende Aktivität»

Die Verbindungen de^ Erfindung können auch als Herbizide wirken.

Zur therapeutischen Verwendung werden die Verbindungen der Erfindung normalerweise als Arzneipräparate verabreicht» die als Arz- «eistoff mindestens eise dieser Verbindungen zusamraen mit einem pharmazeutischen Präger enthalten· Vortex Ih&fterweise werden die Arzneipräparate in einer Dosierungseinheit zusarajaengestellt, wie sie sich aur gewünschten Yerabreicfaungsart eigaetjt was· normalerweise die pareiiterale YerabreiciraBg ist« 2&r parenteraleii Yerabreichuag «ig&et sich, s.B* eiae sterile Msitag, wie eine Salzlösung;» des in einen ge.eigxk@te& Behälter» &·Β· ein.e Ampulle» verpackten Arsneistosffas, Siae solche Iiössrag; ka».s In,traveac?s gegebenenfalls . »ach weiterer ?er<Jüiinung mit einem inerten- üSsuatgsanittel Yeraßreicht werden.

Me Beispiele ex-laixterm äie Srf ia.d.i*ng«

Beispiel 1

Herstellung -wan ^CX^Qycloprapyleaarta^

wurde uater liikrea AMf 15⁰C gek.®tlt ϊχκ<£ »it einer M-sian-g von 4»Cfelor*2-bwtinyl--ciilöraiffieisenslu!reester in 10· nut Methy-

lencfeloria bei 12 - 14 G¹ inneriaalb. von 2Q Kinuten versetzt« Bas

0Q982S/21S2

1961390

Reaktionsgemisch. wurde eine weitere Stunde gerührt und die gebildete,, obere ölige Schicht wurde abgetrennt« Die' untere Methy— lenchlaridschient wurde zweimal mit je 100' ml Wasser gewaschen. Die Methylenchloridschicht -wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Brück zu einem Öl eingedampft» das nach lösen In einem Gemisch aus Benzol und Cyeiahexan mit Aktivkohle behandelt wurde« Man kristallisierte aus einem. Semlscii aus Äth.er und Petroläther Tom £. 40 — 60 C und erixieit 4—(K-Cyclopropyl— P carbaj3ylaxy}-2-bHtlnyl-chlörld tfqee. j?. 49 — 5ö_f5°GE;

Eine Lösung vom 3»22 g 4-CK-Cycloproßylcarbamyloxy)-2—butlmylc&Lorld Ik 100 ml -wasserfreiem. Aceton wurde mit 25 fltl Erimetäylasln beiiandelt« ISIe liBsung wurde bei Baumtestiieratiir 3 StEsades. ge rüfert» BIe erimlteaea Kristalle wurden abflltrlert* aixt Aeeton. gewasciten. omä mis einem itiiamöl/ÄeetöZL-SeaElsciL kristallisiert. Bas so er&auLteiae 4-{IT-€|yclopropylearöamyltJxy)-2

. wurde an. der Imft getroclcaet. B iwi 127 - I30°G;

Beispiel 2

Herstellumg vom dl—trams-4—^S-

Sine üösirng vsm. 13,31 g di-tran.s-2—HkeayicyclapropylaiElffi 3L5Ö el HetayleiaclElarlä wKrde Itel einer Sfeaiperattsr ^rcsm 10 — inaaeritalit νου 20 Mnates. mit 3,4 g 4-CislQr—2~iÄstiHS^I>l sensäureester versetzt* Mach Beendigung der Zugabe wurde äas, misch weitere 3 Stunaen bei. Kaiimteaiperatur gerüh-r-t und dann mit ail lasser Texsetat» Sie entstandene organlsciie Sc2iJ.eMt

abgetrennt, dreimal nit ^e 100 ml "ivasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde aus Äthanol/ η-Hexan kristallisiert. Man erhielt 10,9 g dl-trans-4-(li-2-Phenylcyclopropylcarbamyloxy)-2-DUtinyl-chlorid vom F. 90 90,5°C; C₁₄H₁₄ClNO₂.

Eine Lösung von 10 g dieses Zwischenproduktes in 100 ml wasserfreiem Aceton wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur mit 15 ml 2rimethylamin gerührt. Das entstandene feste Produkt wurde abfiltriert, mit wasserfreiem Aceton gewaschen und aus einem Äthanol/ Äther-Gemisch kristallisiert. Man erhielt dl-trans-4-/N-(2-Pheny Icy el opropyl)-car'baiayloxy/-2-butinyl-trimethylammoniuinchlorid vom P. 110 - 120⁰C; C₁₇H₂₃ClN₂O₂. · ' Die Verbindung wurde in verschiedenen Modifikationen mit verschiedenen Schmelzpunkten erhalten.

Gegebenenfalls kann das Produkt aus der Chloridform in das Sulfatsalz übergeführt werden, indem man das Chlorid in Methanol löst und die erhaltene Lösung über eine Säule mit dem Anionenaustauscnerharz Amberlite IRA 401 (SuIfatfcrm) gibt und das Eluat unter vermindertem Druck bis zur Bildung eines Cles eindampft. Durch Digerieren dieses öles mit Äther erhält man einen Feststoff, der aus einem Äthanol/Äther-Gtmisch kristallisiert werden kann. Man erhält dl-trans-4-/^-(2-?henylcyclopropyl)-carbamyloxy_/-2-butinyl-trimethylammoniumsulfat.

00 9825/2152 «AD ORIGINAL

Beispiel 3

Herstellung von 4-(li-Cyclopropylcarbamyloxy)-2-butinyl-dimethylanmoniumjodid.

Eine Lösung von 3,32 g wie in Beispiel 1 hergestelltem 4-(N-CyclopropylcarbamyloxyO-^-butinylr-chlorid in 100 ml Benzol wurde mit 25 ml Dimetnylaniin behandelt und 16 Stunden bei Raumtemperatür gerührt. Das Gemisch wurde 2 Mol mit je 100 ml Wasser extrahiert und die Benzollösung wurde nach Trocknen über Magnesium-. sulfat unter vermindertem Druck eingedampft. Es entstanden 2,255 g öl, das in 25 ml Toluol-gelöst und mit 2,8 ml Äthyljodid versetzt wurde. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und das Toluol wurde von dem Öl abdekantiert, während das Öl in Aceton gelöst wurde.-Beim Stehenlassen der Lösung schieden sich Kristalle ab. Diese wurden abfiltriert und aus einem Äthanol/Ather-Gemisch umkristallisiert. Man erhielt 1,32 g 4-(K-Cyclopropylcarbamyloxy)-2-butinyl-dimethylammonium-· jodid vom ?. 102,5 - 103,5°C; C₁₂H₂₁IK₂O₂.

Beispiel 4

Hersteilung von dl-trans-4-/N-2-(p-Chlorphenylcyclopropyl)-carbamyloxyy-2-'Dutinyi-triKethylammoniumsulf at.

Eine Lösung von 7 g dl-trans-2-(p-Chlorphenyl)-cyelopropylisocyanat und 4,02 g 4-Chlor-2-butinyl-l-ol in 50 ml Benzol wurde 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. 3 Tropfen Pyridin wurden zugesetzt und man erhitzte weitere 15 Minuten, wonach das Gemisch bei Raumtemperatur oO Stunden stehengelassen wurde. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der erhaltene Rückstand wurde aus einem Gemiactt aus Ätner und Petroläther (K. 40 - 6O°C) kristal-

009825/2162 __/ " -

BAD ORIGINAL

lisiert. Man erhielt 2,47 g dl-trans-4-/N-2-(p-Chlorphenylcyelopropyl )-carbamyloxy_7-2-butinyl-chlorid vom P. 86 - 87,5 C;

Eine Lösung von 2,2 g dieses Zwischenproduktes in 50 ml Benzol wurde mit 5 nil Trimethylamin behandelt und das Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, Man erhielt dl-trans-4-/3i-2-(p-Chlorphenylcyclopropyl)-carbamyloxyj7-2-butinyl-trimethylanimoniumchlorid, das in das entsprecnende Sulfat überführt wurde, indem man es in Kethanol löste und die entstandene Lösung über eine Ionenaustauschersäule mit Amberlite 401 (Sulfatforn;) gab_o Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand kristallisierte aus einem Äthanol/Äther-Gemisch. Man erhielt 1,42 g

dl-trans-4-_//N-2-(p-Chlorphenylcyclopropyl-carbamyloxy/-2-butinylniums
χ 1/2

trimethylammoniumsulfat vom F-. 173,5 - 174,5°C;

Beispiel 5

Herstellung von d-trans-4-/W-(2-Phenylcyclopropyl)-carbamyloxy7-2-butinyl-trimethylammoniumchlorid.

12,75 g d-trans-2-Phenylcyclopropylamin-L(-)-tartrat, beschrieben von Kaiser et al. in J. Med„ Pharm.Chem., 5., 1243 1962, /or/ '= +31,3° (1 5» in Wasser), wurden in 60 ml Wasser suspendiert und mit 168 ml einer 10^-igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung zusammen mit Eis versetzt. Es wurden 50 ml Aceton und dann 8,35 g 4-Chlor-2-butinyl-chlorameisensäureester zugesetzt und der ganze Flascheninhalt wurde 10 Minuten heftig geschüttelt. Der Peststoff w.urde abfiltriert, mit V/asser gewaschen

0 0 9 8 2E /'2 1 8 2 BAD ORIGINAL

und in Kethylenclilorid aufgenommen. Die Lösung wurde mit 100 ml In Salzsäure, aanr. mit IOC rnl 5>a-iger wässriger iiatriumhycirogencaroonatlösung und mit 100 ml '.vasser gewaschen. Die Kethylencnloriülösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet unu dann unter verhindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde 2 Mol aus einem Gemisch aus Äther una Petroläther (K. 40 - 60 C) kristallisiert. Man erhielt 9,6 g d-trans-4-/K-2-(Phenylcyclopropyl)-caroamyloxyy-2-butinyl-chIorid vom Ρ« 63,5 - 64°C; ^Ci4^H14^Cli*°2*

5,27 g dieses Chlorids wurden mit 25 ml Srimethylamin in ICO ml wasserfreiem Aceton bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Las Produkt wurde abfiltriert, mit wasserfreiem Aceton gewaschen und 2 Mol aus einem Äthanol/Aceton/lther-Gemisch'und schliesslicn aus einem Äthanol/A'ther-Gemisch kristallisiert. Man emielt 4,3 g d-trans-4-/K-2-(?henylcyclopropyl)-carbamyloxy7-2-butinyi-trimethylammoniumchlorid vom P. 144 - 145°G und faj' = +63,8° ( 1 $ in Wasser; C-j^Hg-zCilw^O«.

3eispiel 6

Herstellung von dl-trans-4-/ii-2-(m-Chlorphenylcyclopropyl)-carbamyloxy7-2-butinyl-trimethylammoniumchlorid.

dl-trans-2-(m-Chlorphenyl)-cyclopropylisocyanat wurde nach der in dem oben zitiertem Artikel von Kaiser et al» gegebenen Vorschrift dargestellt. Man setzte 5,0 g dieses Isocyanate mit 2,7 g 4-Ch.ior-2-butinyl-l-ol in 80 ml wasserfreiem Benzol in Gegenwart einer katalytischen Menge von Kobalt-2-äthylhexanoat 5 Tage bei Raumtemperatur um. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der mit Aktivkohle behandelte ölige Rückstand kristallisierte aus einem

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BAD GRlGlMfiL

Gemisch aus Äther und Petroläther (K. 40 - 60⁰C). Man kristallisierte aus einem Gemisch aus Benzol und Petroläther (K. 80 - 100 C) um und chromatographierte anschliessend an einer Kieselgelsäule mit einem Benzol/Essigsäureäthylester-Gemisch als Elutionsmittel. Lurch abschliessenae Kristallisation aus einem Gemisch aus Äther und Petroläther (K. 40 - 60 C) erhielt man 1,9 g dl-trans-4-Zii-2-(m-Chlorphenylcyclopropyl)-carbamyloxy_7-2-Dutinyl-chlorio. vom P. 91,5 - 93°C; C₁₄H₁₅Cl₂KO₂.

Sine Lösung von 1,9g dieses Chlorids in 50 ml Aceton wurde über Kacht mit 15 Ql Trimethylamin bei_Raumtemperatur gerührt. Man iiess das Gemisch einige Tage stehen, bis sich ein Öl und ein Feststoff abschieden· Diese wurden vereinigt und aus einem Aceton /Äthanol-Gemisch mehrere Male kristallisiert'. Kan erhielt 0,7 g di-trans-4-/"!."-2-(r₁-ChlorphenylcycioprDpyl)-carbam;/loxy/~2-butinyi-trimethylarr.moniumehloria ale zert? !essenden Feststoff vom

17 22 2 2^2*

?. 95,5 - 98⁰C; C,

Beispiel 7

Herstellung von al-trans^-ZK-^-phenyicyclopropyl )-carbasiyloxv/-4-methyi-2-pentinyi-triir.etnyla.T.n;oniun:;;odid.

7,9 g dl-traiis-Phenylcyclopropylisocyanat, 7,05 g 1-Limethylamino-4-nethyl-2-pentinyi-4-ol una 0,1 r.l Pyridin wurden in 5C nil Benzol gelöst, und das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunder, unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wurde unter verminderten: Druck eingedampft. Das entstandene gelbe öl wurde in ICC ml Äther gelöst, 2 nial mit je ICO ml Wasser gewaschen und mit in Salzsäure .extrahiert. Die Säureschicht wurde mit 40 ji-iger Xatriumhydroxydlösung auf den p..-V.^rert 9 gebracht, das ausgeschiedene öl wurde

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3 mal mit je 50 ml Äther extrahiert und das Ätherextrakt wurde 2 mal mit je 100 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Ätherlösun^ wurde unter vermindertem'Druck eingedampft. Man erhielt 6,31 -g Öl. Eine Lösung von 5,31 g dieses Öles in 50 ml Benzol wurde über eine Aluminiumoxydsäule (Grad IV) gegeben. Das Produkt befand sich in den ersten 625 ml Eluat, welches unter vermindertem Druck eingedampft wurde. Man erhielt 4,71 g Öl.

17,5 g des auf diese Weise hergestellten Öles wurden in 150· ml 3enzol gelöst und mit 41 ml Methyljodid vermischt. Dieses Gemisch wurde 1 Stunde stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde von dem gebildeten Peststoff abdekantiert. Der Peststoff wurde mi.t Aceton digeriert und die dabei entstandenen farblosen Kristalle' wurden abfiltriert. Die Kristalle wurden aus einem Äthanol/Äther-Gemisch umkristallisiert. Man erhielt 8,1 g dl-trans-4-/N-(2-Phenylcyclopropyl)-carbamyloxyy-4-methyl-2-penti'nyl-trimethylainmoniumjodid vom P. 188 - 189°C (Zersetzung); C_1QH₅

Beispiel 8

dl-trans-4-A^T-(2-Phenylcyclopropyl)-carbamyloxy_¥7-2-butinyl-trimethylammoniumchlorid wurde in so viel destilliertem Wasser gelöst, dass die entstandene Lösung 10 mg/ml des Chlorids enthielt. Liese Lösung wurde dann durch ein Bakterienfilter filtriert und aseptisch in 2 ml fassende Glasampullen eingefüllt, die dann abgeschmolzen wurden. Zur intravenösen Injektion kann der Inhalt jeaer Ampulle mit 500 ml normaler Salzlösung vermischt werden und die entstandene Lösung kann in geeigneter Menge injiziert werden.

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Claims

Patentansprüche

Acetylencarbamate der allgemeinen Formel

/\ ?4 ₊ /^Rl

R-CH— CH-NH-COO-C-C^C-CH₉ii ^-R₀ X~

R ^NR

in der R ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe ist, R-,, R₂ und R-Z, die gleich oder ver schieden voneinander sind, jeweils einen niederen Alkylrest, z. B. eine Methyl- oder Äthylgruppe, bedeuten, R. und R^ entweder beide Wasserstoffatome, Methyl- oder Äthylgruppen bedeuten oder R. eine Methylgruppe ist, wenn Rc- ein Wasserstoffatom ist und X ein pharmakologisch verträgliches Anion i

2. Acetylencarbamate nach Anspruch 1, wobei R. und R^ Wasserstoffatome bedeuten.

3. Acetylencarbamate nach Anspruch 1 oder 2, wobei R eine Phe nyl- oder eine substituierte Phenylgruppe bedeutet und die Verbindung in der Transform vorliegt.

4. Pharmakologisch verträgliche 4-(N-Gyclopropylcarbamoyloxy) 2-butinyltrimethylammonium-salze.

5. Pharmakologisch verträgliche dl-trans-4-/N-(Phenylcyclopropyl)-carbamoyloxy/-2-butinyltrimethylammonium-salze.

6. Pharmakologisch verträgliche 4~(N-Cyclopropylcarbamoyloxy)-2-butinyldimethyläthylammonium-salze.

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7. Pharmakologie ca verträglicne dl-trans-4-/ft-2-(p-ChlorpnenylcyclopropylJ-carbanoyloxy/^-butinyltrirnethyiammoniumsalze.

8. Pharrnakologisch verträglicne dl-trans-4-A'-2-(?nenylcyclopropyl )-car bamoyloxy_/-2-butinyitrimethylanimonium-salze.

9. Pharmakologisch verträgliche dl-trans-4-/N-2-(m-Chlorphenyl· cyclopropyl)-carbamoyloxy_7-2-butinyltrimethylanimoniuni-salzeo

10. Pharmakologisch verträglicne dl-trans-4-/li-(2-?henylcyclopropyl)-carbanioyloxy_7-4-nietnyl-2-pentinyltrimethylan:raoniura-salze.

11. Acetylencarbamate der allgemeinen Formel

CH E₄

R-CH CH-NH-COO-C-C=G-GH₂-Y

in der R, R^, und Rj- die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Y ein Halogenatom oder eine tertiäre Aminogruppe KR^Rp i^s"t» in der R-, und Rp jeweils niedrige Alkylreste sind.

12 ο 4-(N-Cyclopropylcarbamoyloxy)-2-butinylchloria.

13. dl-trans-4-(N-2-Phenylcyclopropyl)-carbamoyloxy-2-butinylchlorid.

14 ο dl-trans-4-/ii-2-(p-Chlorphenylcyclopropyl )-carbamoyloxy_7-2-butinylchlorid.

15. dl-trans-4-^ii-2-(Phenylcyclopropyl)-carbamoyloxy_7-2-butinylchlorid.

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Ιό. dl-trans-4-/*K-2-( m-Chlorphenylcyclopropyl )-car bamoyloxy7-2-but iny1chiori α.

17. 4-(K-Cyclppropylcarbamoyloxy)-2-butinyldimethylamin.

18. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel A

/^2 ?4

R-CH CH-NH-COO-C-C^C-CH₂Y (A)

^R5

in der Y ein Halogenatom bedeutet mit einem tertiären Amin der allgemeinen Formel NR₁R₂R, zur Umsetzung bringt oder zunächst mit einem entsprechenden sekundären Amin kondensiert und anschliessend das erhaltene tertiäre Amin mit einem entsprechenden niederen Alkoholester einer anorganischen ^päure alkyliert.

19. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Ansprucn i, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Alkohol der allgemeinen Formel B

«4 /^Λ1

HO-C-C=CH₀N^-Rp X" (E)

: V

mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel C

CK₂
R-CK— CH-IiCC ' (C)

zur Umsetzung bringt.

009826/2 152

1951390

L>,-· Ycriahx'cr. zur Herstellung eier Acetylencarcamate üer allgemeinen Formel Ii

1"2

in aer K, K. ur.a K- die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben ana Y ein Halogenated, ist, dadurch gekennzeich net, dass man ein Ar. in üer aligemeinen Fern; el E

R-CH CH-IvH2 (S)

mit einem 4-Haiogen-2-butinylhalogenameisensäureester der allge meinen Formel F

■ H.

Y-CCC-C-C^C-CH₂-Y

21. Verfahren zur Herstellung aer Verbindungen nach Anspruch ZC, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Alkohol eier allgemeinen Fcrnie^ G

HC-C-C^C-CH₂-Y · (C-)

R-

πι α. u e a.nem ±Sv.Cjo^<iu eier c.*-£.ci-c-A.

r Umsetzung bringt.

C Γ 9 S 2 5 -' 2 1 B 2

BAD

-47- 196ί390

22. Verwendung aer Veroinaun^en nacn Anspruch. 1 zur ricra*„olj.uri^ von Arzneipräparaten.

009825/21^2