DE1957947A1 - Pentacyclische Verbindungen - Google Patents

Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Case SU 539/1+2/E

Deutschland

Pentacyclische Verbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 4b, 8b, 8c, 8d Tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropaE cd3pentalenverbindungen der Formel

Ph

(I)

alk-Am .

a.

worin jeder der Reste Ph, und Ph₀ einen 1,2-Phenylenrest bedeutet, alk für einen Niederalkylenrest steht, Am eine Aminogruppe bedeutet, R, Wasserstoff, eine verätherte oder ver-

009826/2U8

esterte Hydroxygruppen einen aliphatischen,'araliphatischen oder aromatischen Rest oder eine mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe Am verbundene Niederalkylengruppe bedeutet und jede der Gruppen R„ und R Wasserstoff, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder einen aliphatischen Rest darstellt, sowie Acylderivate, N-Oxyde, quaternäre Ammoniumderivate oder Salze von solchen Verbindungen.

Die obigen 4b,8b,8c,8d-Tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclo-

propa[cd]pentalen-Verbindungen können auch als Dibenzo-tricyelo

P R
[3·3·Ο.Ο * ]octa-3j6-dien- oder Dibenzosemibullvalenverbindungen bezeichnet werden. . '

Die Bezeichnung "nieder", die im Zusammenhang mit den obgenannten und nachstehenden organischen Resten und Verbindungen verwendet wird, bedeutet, dass diese Reste und Verbindungen bis zu J, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten.

Die 1,2-Phenylenreste Ri₁ und Ph₀ können gegebenenfalls in den restlichen 4 Stellungen einen oder mehrere, vorzugsweise einen oder zwei, gleiche oder verschiedene Substituenten enthalten. Solche sind z.B. Niederalkyl, wie Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl oder Isobutyl, freies, veräthertes oder verestertes Hydroxyl oder Mercapto, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy oder Isobutyloxyj Niederalkylmercapto, z.B. Methylmercapto

009826/2146 .

oder Aethylmercapto; Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy; Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom; Trifluormethyl; Nitro; Amino, insbesondere Diniederalkylamino, z.B. Dimethylamino oder Diäthylamino; oder Acyl, insbesondere Niederalkanoyl, z.B. Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl; oder Niederalkanoylsulfonyl, z.B. Methylsulfonyl oder Aethylsulfonyl.

Die Reste Ph und Ph bedeuten insbesondere R -1,2-

X c- &

Phenylenreste, worin R Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy, Nie-

3.

deralkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino oder Diniederalkyl-amino darstellt.

Eine Niederalkylengruppe alk und/oder R steht für-'"" Methylen, 1,1- oder 1,2-Aethylen, oder 1,1-, 1,2-, 2,2- oder 1,3-Propylen, sowie 1,1-, 1,2-, 2,2-, 1,3-, 2,3- oder 1,4-Butylen, wobei ein"solcher Rest R insbesondere "Tür Methylen steht

Die Aminogruppe Am ist eine primäre, vorzugsweise eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe, die in erster Linie * einen oder zwei Substitüenten aliphatischer*oder einen Subr stituenten'aromatischer Natur enthält. Solche Aminogruppen sind"z.B. Mono- öder Diniederalkyl-amino, wie Methylamino, Aethylämino, Isobutylamino/ Dimethylamino, N-Aethyl-N-methylamino*, Diäthy!amino, Di-n-propylamino, Diisopropylamino oder Di-n-butyläniino; Cycloälkylamino oder¹ Cycloalkyl-niederalkyl- ■ amino mit'3-7 Ringgliedern, wie Cyciopropylamino, Cyclopentylamino, Cyclohexyl amino oder Cyclopröpy]. methylamino; Diniederalkyl-amino-niederalkyl-amino, wie 2-Dimethylamino-äthylarnino;

0 0 9 8 2 6/ %W& \ u ■ BAD OBlGlNAU

Aryl-niederalkylamino, Aryl-amino, N-Aryl-niederalkyl-N-niederalkyl-amino oder N-Aryl-N-niederalkyl-amino, worin Aryl einen Phenylrest darstellt., der gegebenenfalls z.B. wie die obgenannten Gruppen Ph und Ph_p substituiert sein kann, z.B. Benzylamino, 2-Phenyläthylamino oder Phenylamino, oder N-(Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- oder Isobutyl)-N-(benzyl-, 2-phenyläthyl- oder -phenyl)-amino; mono- oder bicyclisches Alkylenamino oder Alkenylenamino, z.B. Aethylenamino, Pyrrolidino, Pyrrolino, Piperidino, 1,4-Pentylenamino, 2,5- oder 1,6-Hexylenamino oder 2,6-Heptylenamino, ferner 2-Aza-2-bicyclo [2,2,l]heptyl, 2-Aza-2-bicyclo[2,2,2]octyl, 2-Aza-2-bicyclo [3,2,l]octyl, 3-Aza-3-bicyclo[3,2,l]octyl, 3-Aza-3-bicyclo [3,3,0]octyl, 2-Aza-2-bicyclo[3,2,2]nonyl, 2-Aza-2-bicyclo l, 3-Aza-3-bicyclo[3j2,2]nonyl, 3-Aza-3-bicyclo , 2-Aza-2-bicyclo[4,3,0]nonyl,-3-Aza-3-bicyclo [4,3,0]nonyl, T-Aza-T-bicycloC^^jOinonyl, 8-Aza-8-bicyclo [²f-j3_JOjnonyl, 2-Aza-2-bicyclo[ⁱ^,4,0]decyl oder 3-Aza-3-bicyclo [4,4,O]decylj oder monocyclisches Monoaza-, Monooxa- oder Monothia-niederalkylenamino oder N-(Niederalkyl-, Hydroxy-niederalkyl-, Aryl-niederalkyl- oder Aryl)-monoaza-niederalkylenamino, worin Aryl einen gegebenenfalls, z.B. wie einer der obgenannten Reste Ph und Ph substituierten Phenylrest darstellt, und worin 2 Heteroatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, z.B. Piperazine, 4-(Methyl-,·Aethyl-, ■2-Hydroxyäthyl-, Benzyl- oder Phenyl)-piperazino, 3-Aza-l,6-

0098 26/2146

hexylenamino, 3-(Methyl- oder Aethyl)~3~aza-1,6-hexylenaminQ, 4-Aza-1^7-heptylenamino oder 4--(Methyl- oder Aethyl)-4-aza-l,J-heptylenamino, Morpholine», 3>5-Dimethyl~morpholino oder Thiomorpholino.

Das Stickstoffatom der Aminogruppe Am kann auch durch einen Niederalkylenrest R substituiert sein, wobei ein weiterer anellierter Ring gebildet wird.,, bestehend aus dem Rest der Formel -alk-Am-R - und der 8c.,8d-Bindung des Dibenzo[a,f] cyclopropa[cd]pentalen-Ringsystems, worin Am ein Ringglied des zusätzlichen Rings bildet. Dieser ist vorzugsweise 5-gÜedrig, d.h. alk und R, stehen für Methylen.

Bin aliphatischer Rest R , Rp oder R ist z.B. Niederalkyl, wie oben beschrieben, oder Niederalkenyl, wie Vinyl oder Allyl, wobei diese Reste funktionelle Gruppen, wie freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen und/oder Oxogruppen als Substituenten enthalten können. Substituierte aliphatische Reste sind z.B. (Hydroxy-, Niederalkoxy-, Halogen·-, Am- und/oder Oxo)-niederalkyl, wie (Hydroxy-, Methoxy-, Aethoxy-, Chlor-, Dimethylamine-, Carboxy- oder Carbomethoxy)-methyl, Pormyl, Carboxy oder Carboniederalkoxy, z.B. Carbomethoxy- oder Carbäthoxy, 1- oder 2-(Hydroxy-, Methoxy-, Aethoxy-, Chlor-, Dimethylamine»-, Carboxy- oder CarbomethQxy)-äthyl oder -propyl, oder Niederalkanoyl, wie Acetyl oder Pivaloyl.

0.0 9826/2 146

19 579

Ein araliphatischer oder aromatischer Rest R ist z.B. Aryl-niederalkyl, Aryl-niederalkanoyl oder Aryl-hydroxy-■' niederalkyl bzw. Aryl, worin Aryl einen gegebenenfalls, z.B. wie einer der Reste Ph und Php substituierter Phenylrest darstellt, z.B. Benzyl oder 1- oder 2-Phenyläthyl; Benzoyl oder Phenylacetyl; a-Hydroxy-benzyl; Phenyl, Tolyl, Anisyl, Halogenphenyl, Nitrophenyl, Aminophenyl oder Acetylphenyl. ^ Der Rest R steht vorzugsweise für Wasserstoff, HaIo-

gen, Niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl, Am-niederalkyl, Carboxy, Carbo-niederalkoxy, sowie R -Phenyl-niederalkyl oder R -Phenyl,

et el

worin R die oben gegebene Bedeutung hat, jeder der Reste R₀ a t-.

und R^. bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, Niederalkoxy, Halogen, Niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl, Halogen-niederalkyl, z.B. Trifluormethyl, Carboxy oder Carbo-niederalkoxy.

Acylderivate von primären oder sekundären Aminverbindungen der Formel I sind vorzugsweise solche mit Acylresten von aliphatischen oder araliphatischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Niederalkancarbon-, Niederalkansulfon-, R -Phenyl-

niederalkancarbon- oder R -Benzolcarbon- oder -sulfonsäuren, z.B. Essig-, Propion-, Pivalin-, Methansulfon-, Aethansulfon-, Benzoe-, Phenylessig- oder p-Toluolsulfonsäure.

Quaternäre Ammoniumderivate und Salze von Verbindungen der Formel I sind vorzugsweise ihre Niederalkyl- oder R -Phenyl-niederalkyl-quaternären Ammoniumderivate bzw. Säureadditionssalze.

009826/2U6

Die Verbindungen der. vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antidepressive, sowie Amphetamin-potenzierende Effekte auf. Diese können in Tierversuchen/ vorzugsweise an Säugetieren, wie Mäusen, Ratten oder Affen, nachgewiesen werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden den Tieren enteral, z.B. oral, oder parenteral, z.B. subkutan oder intraperltoneal, vorzugsweise in Form von Kapseln oder wässrigen Lösungen und Suspensionen verabreicht. Der tägliche Dosisbereich liegt zwischen etwa 0,0001 und etwa 0,075 g/kg, vorzugsweise zwischen etwa 0,001 und etwa 0,05 g/kg und in erster Linie zwischen etwa 0,01 bis etwa 0,025 g/kg, wobei die enteral verabreichte Dosis üblicherweise höher als die parenterale Dosis liegt.

Die antidepressive Wirkung kann festgestellt werden, z.B. in Mäusen, durch Antagonisieren entweder der durch 3-Isobutyl-l,2,3,4,5_Jr6-hexahydro-9,l0-dimethoxy-2-oxo-llbH-benzo[a] quinolizin (Tetrabenazine) hervorgerufenen Ptosis oder durch Reserpin erzeugten Hypothermie, sowie in Ratten durch die Potenzierung von Amphetamin. Dieser Test kann nach Carlton, Psychopharmakologia, 1961, Bd. II, Seite 364, mit 8 Monate alten männlichen Ratten durchgeführt v/erden, die so trainiert sind, dass sie alle J>0 Sekunden einen Hebel betätigen, um einen durch den Giterrost verabreichten elektrischen Schock zu vermeiden. Erhalten die Versuchstiere eine tägliche Dosis von 0,00025 g/kg

009826/2146

ft i f <

Amphetamin, so ist die Regelmässigkeitsrate der Vermeidung des Schocks während einer Testperiode von 2V2 Stunden höher als in Tieren, die nur eine physiologische Natriumchloridlösung erhalten. Falls die Versuchstiere die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in den obgenannten Dosen erhalten und nach etwa 45 Minuten mit dem Amphetamin behandelt werden, so ist die Regelmässigkeitsrate der Vermeidung des Schocks grosser als die in Tieren^, die nur die physiologische Natriumchloridlösung, die physiolo-™ gische Natriumchloridlösung zusammen mit Amphetamin oder die physiologische Natriumchloridlösung zusammen mit einer. Verbindung der vorliegenden Erfindung erhalten.

In Affen, wie Totenkopfäffehen (squirrel monkeys) oder Rhesusäffchen, kann die antidepressive Wirkung ohne Sedation festgestellt werden. So muss z.B. ein Affe auf Grund eines Vermeidungsplanes innerhalb eines Zeitintervalls einen Hebel drücken, um die Auslösung eines elektrischen Schocks auf die. Extremitäten zu vermeiden. Jedesmal, wenn der Hebel gedrückt wird, verzögert sich der Schock um 20 Sekunden; falls der Affe vergisst, den Hebel zu betätigen, werden Schocks von 0,5 Sekunden Dauer in 20-Sekunden-Intervallen verabreicht, es sei denn, das Versuchstier drückt den Hebel. Nach einem zweiten Plan muss das Versuchstier den Hebel innerhalb von 20 Sekunden 15mal in Gegenwart eines neutralen Stimulus, z.B. eines bleibenden weissen Lichts über dem Hebel, betätigen, um sich Futter zu

0.09 8 26/2 U6

verschaffen. Die Verbindungen der vorliegendenErfindung bewirken in dieser Versuchsreihe eine Erhöhung der Regelmässigkeitsrate, die während mehreren, z.B. 4 Stunden, durchgehalten 'wird ,

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können deshalb als antidepressive Mittel in der Behandlung von exogenen oder endogenen Depressivzuständen, ferner auch als. Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen wertvollen Produkten, insbesondere von pharmakalogiseh wirksamen Verbindungen , Verwendung finden.

Besonders wertvoll im Hinblick auf ihre antidepres-· siven Wirkungen sind Verbindungen der Formel I_t worin jeder

der Reste Ph und Ph R*-1,,2-Phenylen bedeutet.,, a.lk Nieder-χ a. a

alkylen darstellt, Am für Amino* Mono- oder Diniederalkylamino, monocyclisches Niederalkylenamino, monocycLisches Monoaza-j Monooxa- oder Monothia-niederalkylen-aminOji. oder monocyclisches N-(Niederalkyl·» oder Hydroxy-niederalkyl)-monoaza-niederalkylenamino steht _t worin zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und jede der Gruppen R , R„ und R^ Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet^ und R^r für Wasserstoff, Niederalkyl, Nieder-

alkoxy, Halogen, Trifluormethyl* Nitro^ Amino oder Diniederalkyl-amino steht, sowie ihre N-Oxyde, Niederalkyl-quaternären Ammoniumderivate oder Salze,besonders Saureadditionssalze.

008828/2146

Besonders hervorragende pharmakologische, ins-be-, sondere antidepressiye Wirkungen zeigen Verbindungen Formel- · -

(Ia)

worin Arn* Mono- oder Binied er alkyl -amino- oder monoeyclisehes Niederalkylenamino, ferner Amino, ntonoeyolisches Manoaza-, MonoQxa« oder Manothia~niederalkylen-arainQ oder monocyclisohes N-CNiederalkyl- oder HydrQxy-niederalkyl)-monOaza-niederalkylenamino hedeutetj worin zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatorae durcheinander getrennt sind, jeder der- Reste R* R^ und R' Wasserstoff oder Methyl darstellt, Jeder der

Reste R" und R"* fur Wasserstoff, Methyl, Methoxy,- Chlor oder a a

Nitro steht und η für 1,2 oder 3 steht, wobei der Rest der Formel -(C EL )- insbesondere den Rest dex* Formel -(CHp) bedeutet, oder Salze, wie Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze davon.

Besonders wertvoll im Hinblick auf ihre antidepressive Wirkung sind Verbindungen der Formel Ia, worin Am¹ Dimethylamine oder Pyrrolidino bedeutet, jeder der Reste R', R*,

0.09826/2146

Ri, R" und R"¹ Wasserstoff darstellt und η für 1 oder 2 steht, 3^J a a '

wobei die Gruppe der Formel -(C Hp )- in erster Linie den Rest der Formel -(CHp) - bedeutet, sowie Verbindungen der Formel Ia, worin Am¹ Amino, Methylamino, Aethylamino, Dimethylamine, Diäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino, 4-Methyl-piperazine oder 4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino darstellt, jeder der Reste

R-i, R' Hl und R^IM Wasserstoff und R" Wasserstoff oder Chlor 1* 2 3 ^a a ■■■·-·.

bedeuten und η für 1, 2 oder 3 steht, wobei die Gruppe der Formel -(C H )- in erster Linie den Rest der Formel -(CHp) bedeutet, oder Salze, wie Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon.

Insbesondere, wertvoll sind das'8d-Methylamino-methyl-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen und das Sd-Dimethylamino-methyl-^b,8b,8c,8d-tetraliydro-dibenzo[a,f] eyclopropa[ed]pentalen, oder Salze, wie Säureadditions-r salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon, die bei den obgenannten Dosisbereichen, insbesondere zwischen etwa 0,001 bis etwa 0,025 s/kg/Tag bei oraler Verabreichung in Totenkopfäffchen und Rhesusäffchen hervorragende antidepressive Aktivitäten zeigen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt, z.B. indem man a) in einer Verbindung dei* Formel

0 0 98 26 IlU6

BAD

IU R-,

Ph

(H)

worin X einen in die Gruppe der Formel -alk-Am überführbaren Rest darstellt, X-In den Rest der -'Formel --alk-Am ■ üb erführt _y oder b) eine Verbindung der Formel * --.""-

(■in)

bestrahlt, oder c) eine Verbindung der Formel

(IV)

alk-Am

worin jeder der Reste.X und Y eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe darstellt, durch Behandeln mit einem Metall ringschliesstj, und, .vienn erviünscht, eine erhaltene Verbindung innerhalb des definierten Rahmens in eine andere Verbindung der -Erfindur.güberführt. . _ .-

009826/2146

BAD ORiGiNAL

Der Substituent X in einem Ausgangsmateriai der Formel bedeutet z.B. eine reaktionsfähige veresterte Hydroxy- ■ niederalkylgruppe, worin die Hydroxygruppe durch eine starke Säure, wie eine starke Mineralsäure, insbesondere eine Halogenwasserstoff säure, z.B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, oder eine Schwefelsäure, oder durch eine starke organische Sulfonsäuren wie eine Niederalkansulfon- oder Benzolsulfonsäuren z.B. Methansulfon-, Aethansulfon- oder p-Toluol~ sulfonsäuren verestert ist. DJe Gruppe X kann auch einen Phosphonium-niederalkylrest, z.B. eine Triphenylphosphonium-niederalkyl-halogenid-Gruppierung darstellen. Diese Gruppen X können durch Behandeln mit einer Verbindung der Formel H-Am (Ha) oder einem Alkalimetall-, z.B. Natriumsalz davon, ferner . mit einem gegebenenfalls an den Stickstoffatomen monosubstituierten Harnstoff, in die gewünschte Amino-niederalkylgruppierung der Formel -alk-Äm umgewandelt werden.

Die Gruppe X kann auch eine Metallgruppierung, insbesondez*e ein Alkalimetall-, z.B. Lithiumatom, oder eine HaIogenmagnesium-n z.B. Chlormagnesium- oder Brommagnesiumgruppierung darstellen. Die entsprechende rnetallorganische Verbindung viird mit einem reaktionsfähigen Ester eines Amino-niederalkanols der Formel HO._Talk-Am (lib), wie einem entsprechenden Amino-niederalkylhalogenid,, z.B. -ehlorid, oder Amino-niederalkyl-sulfonat, z.B. -tosylat, oder mit einem gegebenenfalls N-substituierfcen Aethyienimin umgesetzt.

0088 267 2148

Eine weitere Gruppe X ist z.B. eine (Nitro-, Oximino-.. Imino-, Cyan-, Carbamoyl-, Isocyanato- oder veresterte Carboxyamino-, wie Carbo-niederalkoxy-amino)-niederalkylgruppe, -niederalkenylgruppe, -niederalkanoylgruppe oder -hydroxy-niederalkylgruppe,oder eine Am-Niederalkenyl-, Am-Niederalkanoyl- oder Am-Hydroxy-niederalkylgruppe, eine Cyangruppe oder vorzugsweise eine Carbamoylgruppe, d.h. eine Gruppe der Formel

A -C(=O)-Am. Diese Reste X werden reduktiv und/oder hydrolytisch in die gewünschte Amino-niederalkylgruppe der Formel -alk-Am übergeführt, wobei eine Reduktion unter milden und kontrollierten Bedingungen durchgeführt wird, um eine Oeffnung des Cyelopropanrings zu verhindern. Die entsprechenden Nitro-, Nitril-, Amid-, Isocyanate Urethan- oder Niederalkanoyl-Ausgangsstoffe werden vorzugsweise- durch Behandeln mit einfachen oder komplexen Leichtmetallhydriden, wie Borhydriden, Alkalimetallborhydriden oder Alkalimetallaluminiurnhydriden, z.B.

r Diboran, Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid _t reduziert. In einer solchen Reduktion werden die Cyan- und Carbamoylgruppen in Aminomethyl-, die Isocyanato- oder veresterten Carboxy-aminogruppen in Methylamine-,und Niederalkanoylgruppen in Niederalkyl- oder a -Hydroxy -nieder alkyl gruppen umgewandelt." Die obigen Oxime, Schiff'sehen Basen (d.h. Imino-niederalkyl- oder Amino-hydroxy-niederalkylgruppen) oder die ui-Amino-ahydroxy-niederalkyl-Reduktionsprodukte der Niederalkanoylver-

009826/2146

BAD

bindungen,- sowie die Nitro-niederalkyl- und Niederalkenylverbindungen werden vorzugsweise durch Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln (d.h. mit naszierendem Wasserstoff), wie reduzierenden Metallen in Gegenwart von Säuren.oder Alkoholen, z.B. Zink oder Eisen in Gegenwart von Mineral- oder Niederalka.ncarbonsäuren, z.B. Salz- oder Essigsäure, Natrium oder Aluminium oder deren Amalgamen in Gegenwart von Niederalkanolen, oder mit elektrolytisch produziertem Wasserstoff reduziert. Ferner kann die vorsichtig kontrollierte Reduktion mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, z.B. Wasserstoff in Gegenwart eines Nickel-, PalLadium- oder Platinkatalysators, ebenfalls angewendet werden. Isocyanateund Urethane können auch,der Hydrolyse, z.B. durch .Behandeln mit wässrigen Mineralsäuren oder Alkalimetallhydroxyden, unterworfen werden.

Die Verfahrensraodifikation b) wird üblicherweise mittels Bestrahlen mit ultraviolettem Licht durchgeführt, das. vorzugsweise-einen Hauptwellenlängenbereich unter 300-ΐημ aufweist, wobei die Reaktion insbesondere in Gegenwart, von photosernltisierenuen Mitteln, in bevorzugter Weise geeigneten Ketonen, wie aliphatischen Ketonen, z.B. Niederalkanonen, in erster Linie Aceton, oder aromatischen Ketonen, z.B. Acetophenon oder Benzophcnon, stattfindet. .

„ ;. . Der Ringschluss nach Verfahrensmodifikation c) wird nach, .den _k.l aissischen CyclopropansyrithcHPii durchgeführt. Vor-

0 0 9826/2H6 ,-:,,, , BAD OBiGlNAL

zugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet, in welchen Y und Z eine der oben für X gezeigten reaktionsfähigen veresterten Hydroxygruppen, insbesondere Halogen-, z.B. Chloroder Bromatome, darstellen. Die Cyclisierung wird vorzugsweise' durch Behandeln mit Metallen, insbesondere polyvalenten Nichtedelmetallen oder Legierungen oder Gemischen davon, z.B. Magnesium, Aluminium, Nickel und in erster Linie Zink, entwe- ' W der allein oder zusammen mit anderen Metallen, vorzugsweise Kupfer, Cadmium oder Quecksilber, vorgenommen. Die Reaktion wird in bevorzugter Weise in einem Medium durchgeführt, welches ein metallorganisches Zwischenprodukt und/oder ein freigesetztes Salz zu lösen vermag, vorzugsweise in einem wasserfreien Medium, z.B. in Gegenwart eines offenen oder cyclischen Niederalkancarbonsäure-amids oder -esters, oder eines Niederalkancarbonsäurenitrils, wie Acetonitril, Dimethylformamid oder Di-' methylacetamid, Harnstoff, Butyrolactam, Acetanllid, Essigsäureäthylester oder Butyrolacton, ferner eines Alkohols, wie Alkanols, z.B. Methanol, Aethanol, Propanol oder n-Decanol, eines Mono- oder Diäthers, z.B. Diathyläther, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan oder Anisol, eines Diniederalkyl-sulfoxyds, z.B.-Dimethyl sulfoxyd, und/oder eines Mono- oder Diamins, z.B. Aethylendiamin, Anilin, Toluidin oder Morpholin, oder eines Hydroxyniederalkyl-amins, z.B. Aethanolamin oder Di-(2-hydroxyäthyl)-■ am in.

Erhaltene Verbindungen können innerhalb des definierten. Rahmens nach an sich bekannten Methoden ineinander über-

0 0 9 8 2 6/2146

BAD ORIGINAL

geführt werden. So können z.B. erhaltene primäre, sekundäre und tertiäre Amine mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen, mit Niederalkylenoxyden, z.B. Aethylenoxyd, oder mit Aldehyden oder Ketonen in Gegenwart von reduzierenden Mitteln, wie Ameisensäure oder funktioneilen Derivaten davon, oder chemischen Reduktionsmitteln (naszierendem Wasserstoff) umgesetzt werden, wobei man sekundäre bzw. tertiäre Amino-, sowie quaternäre Ammoniumverbindungen erhält. Erhaltene primäre oder sekundäre Amine können, z.B. durch Behandeln mit Säurehalogeniden oder -anhydriden, auch acyliert werden. Erhaltene Acylverbindungen können, z.B. durch Behandeln mit Säuren oder Alkalimetallhydroxyden, hydrolysiert oder, z.B. durch Behandeln mit einfachen oder komplexen Leichtmetallhydriden, reduziert werden. Erhaltene tertiäre Amine können, z.B. durch Behandeln mit oxydativen oder acylierenden Mitteln, wie Wasserstoffperoxyd oder Persäuren bzv/. Säurehalogeniden oder -anhydriden, z.B. aliphatischen oder aromatischen Percarbonsäuren bzw. Halogen-ameisensäureestern, in N-Oxyde oder sekundäre Amine übergeführt werden.

Ferner können Nitrogruppen, z.B. durch Behandeln mit Salpetersäure in Gegenwart von Schwefelsäure, oder durch Pyrolyse von Nitratsalzen, vorzugsweise in einem sauren Medium, wie in Gegenwart von Trifluoressigsaure, in die aromatischen Reste eingeführt werden. Vorhandene Nitrogruppen können z.B.

009826/2U6

durch Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln (naszierendem Wasserstoff) reduziert werden.

Erhaltene .Hydroxyverbindungen, z.B. diejenigen der Formel I, in welchen R für einen Hydroxy-niederalkylrest steht, können verestert und/oder veräthert werden, z.B. durch Behandeln mit Säurehaiogeniden oder -anhydriden, inkl. Thionylhalogeniden, z.B. -Chloriden, oder Phosphorhalogeriiden oder -oxyhalogeniden, z.B. -Chloriden, wenn erwünscht, gefolgt von der Reaktion mit Niederalkanolen oder Alkalimetall-niederalkoxyden. ,

Erhaltene Säuren können durch Behandeln mit Alkoholen in Gegenwart einer starken Säure, z.B. Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Benzolsulfon- oder p'-Toluol sulfonsäuren sowie geeigneten Kondensationsmitteln, wie Dicyclocarbodiimid, oder mit Diazoverbindungen verestert werden. Erhaltene Ester kann man in Gegenwart von sauren oder basischen Mitteln, z.B. Mineralsäuren oder komplexen Schwermetallsäuren, sowie von Alkalimetall-carbonaten oder »-alkoholaten, hydrolysieren oder umestern. In an sich bekannter Weise kann man eine erhaltene Säure, z.B. durch Pyrolyse in Abwesenheit oder Gegenwart eines Katalysators, wie Kupferpulver, decarboxylieren oder in ihre Salze, wie pharmazeutisch verwendbare Salze, z.B. durch Behandeln mit einer etwa stöchiometrischen Menge eines geeigneten salzbildenden Mittels, wie Ammoniak, eines Amins oder eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyds, -carbonate

009826/2146

ode'r -hydrögencärbOftats, überführen. 'Eih erhaltenesSalz dieses Typs kann man z.B. durch Behandeln" mit einer Saure",, z.B. Salz-,' Schwefel-'oder Essigsäure,'bis ' zum notwendigen pH-Wert in die freie Säure umwandeln. ' '

Eine erhaltene Verbindung mit einer basischen Gruppe kann., z.B. durch Umsetzen mit einer -anorganisehen oder organischen Säure., · soviie einem entsprechenden Anionenaustauscher'und Isolieren des gebildeten Salzes in ein Säureadditionssalz übergeführt- werden; ein Saureadditionssalz kann z.B. durch Behandeln mit einer Base, wie einem Alkalimetall- oder ErdWikaiimet-al-inydröityäj^Ainmoniak oder einem Hydroxylanionenaustauseher > in die freie-Verbindung umgewandelt werden'. Geeignete -Satiren zur Bildung von Säureadditionssalzen, wie pharrnazeüt isch· verv/endbarenj nicht -toxischen Säureaddit ionssalZen^ sind z·,B. anorganische Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-. Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder organische Säuren, insbesondere organische Carbon- oder Sulfonsäuren, -v/le - Ameisen-, Essig-,, Propioii-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, ' Aöpfel-v V/ein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxym.alein-," Lirenztrauben-, Phonylessig-, Benzoe-, ^-Aminobenzoe-, Antliranil-, ^!-[iydroxybenzoe-. Salicyl-, Ainitiosallcyl-, Enibon- oder Nlootin-j -sov/ie MetliansuTfon-j Aethansulfon-, Hydroxyäthansulf on-, Acthylon:;ulfön-, Hai oßenbenxolculfon-, Toluolsulf on-,

-, Sulfanil- oder CyUöhe^ylsul raminsäure .

0 0 9 8 2 6 / 2 U 6 BAD OBSGiNAL

195794

Diese und andere Salze., z.B. die Pikrate., können auch zur Reinigung der freien Verbindungen verwendet werden; so können freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt, diese aus dem rohen Gemisch abgetrennt und aus den isolierten Salzen dann die freien Verbindungen erhalten werden. Im Hinblick auf die engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen, sowie

fc nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Erhaltene Isornerengernische können in an sich bekannter Weise, z.B. durch fraktionierte Destillation oder Kristallisation und/oder durch Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt v/erden. Racemische Produkte (die entweder ein asymmetrisches Kohlenstoffatom oder kein Symmetriezentrurn enthalten) können in die optischen Antipoden gespalten werden, z.B.

durch. Bilden von Gemischen von diastereoicomeren Salzen, z.B. mit d- oder £-Weinsäure, Trennen des Gemisches, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, und, wenn erwünscht, Freisetzen der Antipoden aus den.abgetrennten Salzen.

Die obigen Reaktionen v/erden nach an eich bekannten Methoden, z.B. in Ab- oder Anwesenheit von Verdünnung -^Mitteln, vorzugsweise solchen, die sich gegenüber den Reaktionsteilnehrnern inert verhalten und diose zu Iorinn vermögen, und/cJor

009826/21 AS

BAD ORIGINAL

von Katalysatoren, Kondensations-' oder Neutralisierungsmitteln, wenn notwendig, in einer Inertgas-, z:B. Stickstoffatmosphäre, untsr Kühlen oder Erwärmen und/oder unter erhöhtem Druck durchgeführt.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Abänderungen des Verfahrens, wonach eine auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt gebildete Verbindung als Ausgangsmaterial verwendet wird und die restliche(n) Stufe(n) mit dieser durchgeführt wird(werden), oder* das Verfahren auf irgendeiner Stufe unterbrechen wird, oder wonach Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form von Salzen oder reaktionsfähigen Derivaten verwendet werden.

Kan verwendet verfahrensgemäss vorzugsweise diejenigen Ausgangsstoffe, die zu denjenigen Verbindungen der Erfindung führen, die vorstehend als besonders bevorzugt beschrieben v/erden.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So erhält man die unter a) genannten 4b, cb,8c,8d-Tetrahydro-dibenzo[a,,f ] eycloprops.[cijp'intalen-Ausgangsstoffe der Formel II z.B. in Analogie zu den von Ciganek, J.Äm.Chem.Soc,, Bd. 88, Seite 2o~.2 (i960) und von Ra bid eau et al., J.Ärn.Chem.Soc, Bd. 90, Seite hhC'-y (196Ή) beschriebenen Reaktionen, d.h. durch Bestrahlen der entsprechenden 9,lO-Dihydro-^jlO-ätheno-arithracenver-

009828/2U6

bindungen analog zur Reaktion b) . Die so erhältlichen 4b., Sb, 8c , 8d-Tetrahyd.ro -dibenzo [ a, f ]eyclopropa[ cd ] pent alenverbindungen können dann in andere Ausgangsstoffe übergeführt werden, z.B. nach dem für die Endstoffe beschriebenen Verfahren. So kann man z.B. erhaltene Ester hydrolysieren oder in Gegenwart von sauren oder basischen Mitteln, v/ie Mineralsäuren oder komplexen Schwermetallsäuren oder Alkalimetallcarbonaten oder -alkoholaten, umestern, oder mit Aminen der Formel H-Am (Ha) umsetzen.

Erhaltene Säuren können z.B.'durch Behandeln mit Thionyl- oder Oxalyl-halogeniden, wie -Chloriden,, oder PFiosphorhalogeniden oder -oxyhalogeniden, z.B. -Chloriden, in ihre Halogenide, z.B. Chloride, übergeführt werden. Erhaltene Säurehalogenide können dann mit Alkoholen, Ammoniak oder Aminen, erhaltene Metall- oder Ammoniumsalze mit aliphatischen oder araliphatischen Halogeniden oder Ghlorsulfiten, Thionylhalogeniden, Phosphorpentoxyd, Phosphorhalogeniden-oder Phosphor oxyhalogeniden oder anderen Aeylhalogeniden, sowie Alkaiimetallcyaniden behandelt werden, wobei man entsprechende Ester, Halogenide, Anhydride, Amide bzw. Nitrile bilden kann.

Erhaltene Amide können unter sauren oder basischen Bedingungen, z.B. durch Behandeln mit wässrigen Mineral- und/oder organischen Carbonsäuren oder Alkalimetallhydroxyden, hydrolysiert, ferner alkohoiysiert oder umantidiert werden.

009826/2U6

BAD

195

Erhaltene Ester, Salze oder Nitrile, die in α-Stellung mindesteng, ein Wasserstoffatom enthalten, oder eine 8d-Halogenverbindung .können in der α- bzw-. 8d-Stellung, z.B. durch Behandeln, mit Alkalimetallen oder reaktionsfähigen Derivaten davon, wie organischen Alkalimetallverbindungen, z.B. Phenyl- oder Butyl lithium., Triphenylmethylnatrium, oder Natriumamid, -hydrid.oder -alkoholaten, metallisiert und dann z.B. mit Aethylenoxyd, einem" reaktionsfähigen Ester eines Alkohols oder einem funktionellen Säurederivat, wie einem gegebenenfalls substituierten Niederalkyl-halogenid oder Niederalkancarbonsäure.-halogenid., umgesetzt. werden.

Ausgangsstoffe der Formel II, worin X mehr als ein Kohlenstoff enthält, können z.B. aus denjenigen erhalten werden, worin X eine Halogenethylgruppe bedeutet, z.B. nach der Wittig-Reaktion,"wobei man die entsprechenden Phosphoniumverbindungen erhält.

Zwischer>produkte, in welchen X die Acetylgruppe darstellt, können nach der Wiilgerodt-Kindler-Reaktion in die entsprechenden Amide übergeführt oder halogeniert und dann mit einem AmIn der Formel H-Am (ila) amidiert werden, wobei man AusgangsGtoffe dor Formel I erhält, in welchen X eine Amlliederalkanoylgruppe darstellt. Aus.';arr:.satcffe dieses Typs können auch durch Aininomethylierung nach der Mannich-Reaktion, z.B. d u r ·";: ι Br: 1 rand e 1 η e i no r ^r:d -N i e <1 ο ν ■> IV:., 11 u y 1 ν e r b ihdu ng m i t Foriiiald'-hyd oder oinem Derivat davon, wiu PcUOformaldehyd,

0098 26/2U6 ^:

BAD ORIGINAL

und einem AmIn der Formel H-Am (Ha) oder einem Salz davon, erhalten werden. Eine erhaltene 8d-Amino-niederalkanoylverbindung kann z.B. durch Behandeln mit Natriumborhydrid oder einem Grignard-Reagens reduziert werden, wobei man Verbindungen mit einem (v-Am-a-Hydroxy-niederalkyl-Substituenten in 8d-Stellung erhält. Diese können z.B. durch Behandeln mit Schwefel- oder Phosphorsäure zu den entsprechenden Amino-niederalkenylverbindungen dehydratisiert werden.

Verbindungen, worin X eine Formyigruppe darstellt, können mit Nitromethan umgesetzt werden, wobei man die entsprechenden 2-Nitroäthenylverbindungen erhält.

Schliesslieh erhält man Isocyanate und Urethane "aus den obgenannten Säurehalogenlden, indem man "diese mit Alkalimetall- oder Ainmoniurnaziden, wie Natriumazid, behandelt und die entstandenen Azide nach der Curtius-Reaktion, d.h. durch Pyrolyse in Abwesenheit oder Anwesenheit eines Alkohols, wie eines Niederalkanols, zersetzt.

Die Ausgangsstoffe der Formel III der Reaktion b) können aus den entsprechenden Verbindungen analog dem Verfahren a) oder dann durch Umsetzten von 9-Rp-10~R-,-A"nthraceilverbindungen mit Verbindungen der Formel R -C^C-aJk-Am (V) erhalten werden. . "·

- Au.^r3gatipj;istoffe der Formel IV der Reaktion c) können ebenfalls unter Verwendung des Verfahrens a) aus geeigneten Zwischenprodukten oder durch Reduktion von Vorbindungen der

0 0 9826/2U6

BAD ORIGINAL

Formel

0 0

(VI) , alk-R_Q

worin R eine Gruppe ,Am oder -C(=O)-Am darstellt, und Ueberführen der erhaltenen Dihydroxyverbindungen in die entsprechenden reaktionsfähigen Ester erhalten werden. Die obige Reduktion kann nach dem oben beschriebenen Verfahren, vorzugsweise durch Behandeln mit Lithiumaluminiumhydrid oder mit einem entsprechenden R,- oder Rp-Grignard, durchgeführt werden.

Die obgenannten Diketonverbindungen der Formel VI können aus den entsprechenden Diketonen erhalten werden, welche die Gruppe der Formel -alk-R nicht aufweisen, z.B. durch deren Behandeln mit Formaldehyd oder einem reaktionsfähigen Derivat davon in Abwesenheit oder Anwesenheit einer Verbindung der Formel H-Am (Ha) nach der Aldolkondensation bzw. Mannich-Reaktion, wobei man die gewünschten Diketone erhält, Vielehe die anguläre Hydroxy- oder Amino me thy1 gruppe aufweisen]; jene kann man nach dem oben beschriebenen Verfahren in eine Amino-niederalkylgruppe umwandeln.

Ferner kann man ein Diphenyl-R^,-methyl -halogenid mit einem !fatriummalonsäuredi ester umsetzen und einen a-[Diphenyl -(R-,) -methyl ]-malonsäurediester erhalten, den man mit

OO9826/-2H8

- 2β - ' Ί957947

Farmaldehyd oder einem Derivat davon nach dem oben beschriebenen Verfahren umsetzen und hydrolysieren kann., wobei man eine Verbindung der Formel

HOOG X₀ COOH

(VII)

erhält, worin X eine Hydroxymethyl- oder eine Am-Methylgruppe bedeutet. Verbindungen der Formel VII kann man, z.B. durch Behandeln mit Polyphosphorsäuren cyclisierenj in einem erhaltenen Diketon kann die Gruppe X ,wie oben gezeigt wurde, in eine Amino-niederalkylgruppe umgewandelt werden.

Die pharmakolpgisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame - Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und

009826/2146

BAD OTiGiNAi

Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls' Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiuiffsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen., oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschrnackstoffe und flussmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmazeutischen Präparate können'sterilisiert' sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osrnotischen Druckes"und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharnakologisch viertvolle- Stoffe enthalten, können, werden in an sich- bekannter ■ V/eise, z.'B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Di\upjierveri\'ihren,.Berges teilt und -enthalten von et v/a 0,1$ bisetwaⁱ-75$j insbesondere von etwa 1$ bis etwa 5Q>?> des Aktivstcffeö7 -'■'-■■■■■■■■■-.. ■ ■■·.,...

■ -■---' ' -Die fol/vonden Beispiele dionon zur I'lluötration der Εΐ-Γΐηί.ΗΐΓί;,;,;. T'";i.a}>oraturo.n:W':-r'den in ' GaXr; i ir^radcn angegeben. -

0 0 9 82 6 /2

Beispiel 1: . ■

Eine Lösung von 2 g Sd-Dimethylamino-carbonyl-^b, 8b, Sc, Sd-tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen in 100 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren tropfenweise zu einer Suspension von Oj5 g Lithiumaluminiurnhydrid in 25 ml Diäthyläther gegeben. Das Gemisch wird.während 10 Stunden am Rückfluss gekocht, abgekühlt und mit 1 ml Essigsäureäthylester behandelt, gefolgt von 0,5 ml' Wasser, 1 ml einer 12/^igen wässrigen Natriumhydroxydlösung und 1,5 ffil V/asser und dann filtriert. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Diäthyläther aufgenommen. Die organische Lösung wird mit 5$iger Salzsäure extrahiert; der-saure Extrakt wird mit einer konzentrierten wässrigen Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Diäthyläther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gev/aschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus wässrigem Aethanol umkristallisiert. Man erhält so das 8d-Dimethylamino^methyl-^bZSb,8c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,f] cyclopropaCcdlpentalen der Formel

•CH₂-1T( GIL

009826/2146

das bei 80 schmilzt.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 10 g ll-Carboxy-S^lO-ätheno-^lO-dihydro-anthracen in 250 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Niederdruckquecksilberdampflampe solange bestrahlt, bis mitt'els Kernresonanzspektrum kein Ausgangsmaterial mehr festgestellt werden kann, dann eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethanol umkristallisiert und man erhält so das 8d-Carboxy-4b,8b,-8c , 8d -tetrahydro -dibenzo [ a, f ] cyclopropa ] cd ] pentalen, F. 23O-232⁰. -

Ein Gemisch von 5 g 8d-Carboxy-4b>.8b,8c'., 8d-tetrahydro-dibenzo [ajf] cyclopropa [cd] pentalen und 30 ml Thionylchlorid wird während 2 Tagen bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann unter vermindertem Druck eingedampft; das so erhältliche 8d-Chlorcarbonyl-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,f] cyclopropa[cd]pentalen schmilzt bei 176-I78 .

Eine Lösung von 10 g 8d-Chlorcarbönyl-4b,8b,8c,8dtetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen in 50 ml Essigsäureäthylester wird unter Rühren und Kühlen mit 24 ml einer 4,6-n. Lösung von Dimethylarnin in Essigsäureäthylester versetzt. Das Gemisch wird während 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann unter vermindertem Druck eingedampft;

009826/2H8

den Rückstand trituriert man mit Wasser und erhält so das -8d-Dimethylamine-carbonyl-4b, 8b,8c,Sd-tetrahydro-dibenzo[a,f ] cyclopropa[cd]pentalen, F. 204-205 .

Beispiel 2:

Ein Gemisch von 1,4 g Sd-Brornrnethyl-^bjSbjScjSdtetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen und 1 ml Benzol wird mit 5 ml einer 5jl-n. äthanolischen Dimethylaminlösung

versetzt und das Gemisch während 24 Stunden in einem geschlossenenRohr auf 100 erhitzt, dann eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen und die Lösung mit 5/^iger Salzsäure extrahiert. Die wässrige Phase wird mit einer konzentrierten wässrigen Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Diäthyläther extrahiert. Der organische Extrakt wird getrqcknet und eingedampft und der Rückstand mehrere Male aus wässrigem Aethanol umkristallisiert; man erhält so das 8d-Dimethylamino-methyl-4b, 8b,8c,8d-tetrahydro~dibenzo[a,f]cyclopropa [cd]pentalen, welches mit dem nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhältlichen Produkt identisch ist.

In analoger Weise kann man bei Wahl des geeigneten Ausgangsmaterials das 8d-Pyrrolidino-methyl-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen, P. 111-1113 , erhalten. " .

00S826/2U6

-31 - /- 195794?

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung -von 10 g lÖ-Carbäthaxy-^lO^'ätheno-^-lÖ-dihydro-anthracen in 200 ml Cyclohexan wird während 7 Tagen mit einer Niederdruckquecksilberdampf lampe bestrahlt, wobei man während dieser Zeit mehrmals filtriert und die Lösung unter.vermindertem Druck eindampft. Der Rückstand wird aus Aethanol umkristallisiert; das so erhältliche 8d-Carbäthoxy-4b, Sb, 8e,8d-tetrahydro-dibenzo[a,f] cyclopropa[cdIpentalen schmilzt bei,IJl-136 · , ■

Eine Lösung von 3 g 8d-Carbäthoxy-4b,8b,Sc^Sd-tetrahydro-dibenzoCa^flcyclopropaLcdlpentalen in einer minimalen Menge Diäthyläther wird tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von 0,76 g Lithiumaluminiumhydrid in 15 ml Diäthyläther gegeben. Das Gemisch wird während 6 Stunden am Rückfluss gekocht, während l6 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann mit 1 ml Essigsäureäthylester, 0,7. ml Wasser, 1,5 ml einer 12^igen wässrigen Natriumhydroxydlösung und 2,3 ml Wasser in dieser Reihenfolge versetzt und filtriert. Das FiI-trat wird unter vermindertem Druck eingedampft und-der Rückstand aus Aethanol urnkristallisiert; der so erhältliche 8d-Hydroxymethyl-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa [c'ilpentalen schmilzt bei 139-142°.

Eine Lösung von 1,7 S 8d-Hydroxymethyl-4b,8b,8c,8dtetrahydro-dibenzo[a,f^yclopropatcdjpentalen in 30 ^ml wasserfreiem Diäthyläther wird unter Rühren bei -70 mit 0,24 ml Phosphortribromid versetzt; man rührt während weiteren. 3 Stunden bei dieser Temperatur und während 16 Stunden bei Zimmertemperatur. Man gibt dann Eis zu und nach einstündigem Rühren trennt man die organische Schicht ab, wäscht schnell mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, trocknet.und ^ verdampft unter vermindertem Druck. Das 8d-Brommethyl-4b,8b,8c, 8d-tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cdjpentalen wird ohne Reinigung weiterverarbeitet. . ^:

Beispiel 3^:

Eine Lösung von 1 g 8d-Dimethylamine-methyl-4b,8b, 8c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen in der minimalen Menge wasserfreiem Aethanol wird mit einer äthanolischen Chlorwasserstofflösung angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird aus einem Gemisch* von Aethanol und Diäthyläther umkristallisiert und ergibt das 8d-Dimethylamino-rnethyl-4b, 8b, 8c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropaCcd]pentalen-hydro-Chlorid, F. 252-254°.

0.0 9 8 2 B /2 U 6

Beispiel 4:

Bestrahlt man eine Lösung von ll-(2-Dimethylaminoäthyl)-9,10-ätheno-9,10-dihydro-anthracen in Cyclohexane die etwas Aceton als Photosensitisierungsmittel enthält, nach dem" in den Beispielen 1 und 2 gezeigten Verfahren, so erhält man das 8d-(2-Dimethylamino-äthyl)-4b,8b,8c,8d-tetrahydrodibenzo[a,f]cy'clopropa[cd]pentalen der Formel

welches nach dem im Beispiel 3 gezeigten Verfahren in das Hydrochlorid übergeführt werden kann. Das Hydrobromid schmilzt bei 248-250°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: Ein Gemisch von 200 g Anthraeen, 96 g 3-Butynol, 2,5 g Hydrochinon und 600 ml Toluol wird in einem Autoklaven während 15 Stunden bei 210° erhitzt, dann filtriert. Der Filterrückstand wird mit Acetonitril gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird bei Zimmertemperatur in einer minimalen Menge Methanol aufgenommen und das Gemisch wird bei etwa 4° gekühlt, dann filtriert. Das

009820/2146

FiItrat'wird unter vermindertem Druck eingedampft* der Rückstand wird in einer minimalen Menge eines 9-1-Gemisches von Chloroform und Essigsäureäthylester aufgenommen und die Lösung an Silikagel chromatographiert. Das Essigsäureäthylester-Eluat wird eingedampft und ergibt das U-(2-Hydroxyäthyl)-9,10-ätheno-9,10-dihydro-anthracen, Rf = 0,55.

Eine Lösung von 2,8 g ll-(2-Hydroxyäthyl)-9,10-ätheno-9,10-dihydro-anthracen in 100 ml Diäthyläther wird mit 0,7 ml Phosphortribromid versetzt; dieses wird innerhalb von 10 Minuten zugegeben, wobei man rührt und die Temperatur bei -70 hält; man rührt während 5 Stunden bei Zimmertemperatur weiter. Man gibt vorsichtig V/asser zu, filtriert den entstandenen Niederschlag ab und kristallisiert aus Aceton um; man erhält so das ll-(2-Bromäthyl)-9,10-ätheno-9,10-dihydroahthraGen, F. l80 .

Ein Gemisch von 5 g ll-(2-Bromäthyl)-9,10-ätheno-9,10-dihydro-anthraeen, 50 ^ml Benzol und 60. ml einer 5-n. äthanolischen Dimethylaminlösung wird während 7 Tagen bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen, die Lösung wird mit 5$iger Salzsäure extrahiert und die wässrige Phase mit einer konzentrierten wässrigen Ammoniaklösung basisch gestellt, dann mit Aether extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und einge-

00802072146

dampft. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Isopropanol aufgenommen und mit einer Lösung von Bromwässerstoffsäure in Isopropanol schwach sauer gestellt. Man erhält so das 11-(2-Dimethylamine-äthyl)-9,10-ätheno-9,10-dihydrö-arithraeen-hydrο-brornid, F. 245-246°, das in Wasser auf genommen-wird. ■'--■■ Die Lösung wird mit einer konzentrierten wässrigen Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Diäthyl'äther extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und'ergibt das 11-(2-Dimethylamino-äthyl)-9,10-ätheno-9jlO-dihydrb-anthraceni .

Beispiel 5: ' ■ ■ , · ^;

Ein siedendes Gemisch von I¹JT "g Lithiumaluminiumhydrid und 100 ml Diäthyläther viird unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 68,5 g 8d-Methylamino-carbonyl-4b,8b,8c,8dtetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen in 1000 ml Tetrahydrofuran versetzt. Man kocht unter Rückfluss während 6y2 Stunden weiter und nach dem Abkühlen versetzt man tropfenweise mit 17 ml Wasser, gefolgt von 34 ml einer 12$igen wässrigen Natriurnhydroxydlösung und 51 ml Wasser. Das Gemisch wird filtriert] das B¹Htrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in einer minimalen Menge Aethanol aufgenommen. Die Lösung wird mit.einer äthanolischen Chlorwasserstoff lösung angesäuert und der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Aethanol unikristallisiert. Man erhält so das

009828/2*4$,. V, λ:,

8d-Methylamino-methyl-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,f] cyclopropatcdlpentalen-hydrochlorid der Formel

. HCl

das bei 264-265°· (mit Zersetzen) schmilzt.

P Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch von 75 g 8d-Carbqxy-4b,8b,8e,8d-tetrahydro -dibenzo [a, f Jcyclopropatcdlpentalen und 500 ml Thionyl-' ^v chlorid wird während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen' gelassen und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der ' Rückstand wird in 100 ml Benzol aufgenommen und das Gemisch wiederum unter vermindertem Druck eingedampft. Das als Rückstand erhältliche 8d-Chlorcarbonyl"-4bj 8b, 8g, 8d-tetrahydro-

" dibenzoCajflcyclopropatedlpentalen wird in 2000 ml Essig-' säureäthylester aufgenommen Und tropfenweise unter Rühren und Kühlen mit 365 ml einer 4-n. Losung von Methylartiin in Essigsäureäthylester versetzt. Das Gemisch lässt man während 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, wäscht mit Wasser, 5$- iger Salzsäure und wiederum mit V/asser und dampft unter ver-. mindertem Druck ein. Der Rückstand wird aus Aethanol umkristallisiert und ergibt das ßd-Methylamino-carbonyl—4b,8b,8c,8d-

0098 28/2U6

ρ-

tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cd!pentalen, P. 182-184 .

Beispiel 6;

Eine Suspension von 0,25 g Lithiumaluminiumhydrid in 15 ml Diäthyläther wird tropfenweise mit einer gesättigten Lösung von 1 g Sd-Pyrrolidinocarbonyl^bjSbVScjSd-tetrahydrodibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen in Tetrahydrofuran versetzt; das Gemisch wird während 8 Stunden am Rückfluss gekocht, dann gekühlt und unter Rühren mit 0,25 ml Wasser, 0,5 ml einer 12$igen wässrigen Natriumhydroxydlösung und 0,75 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird filtriert und das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen und das Gemisch mit 5$iger Salzsäure extrahiert; der saure Extrakt wird mit einer konzentrierten wässrigen Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Diäthyläther extrahiert. D.er organische Extrakt-wird eingedampft und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält so das Sd-Pyrrolidinornethyl^biSb^c^d-tetrahydrodibenzo[a,fIcyclopropafcdjpentalen der Formel

0.09828/2146

- 38 - ' 1357947

das bei 111-115 schmilzt; das entsprechende Hydrobromid schmilzt bei 22%-227 nach Umkristallisieren aus Isopropanol.

Man kann das Ausgangsmaterial wie folgt erhalten!

Eine Lösung von 1,25 g Sd-Chlorcarbonyl-^b,8b,8c,8d~ tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen in 25 ml Essigsäureäthylester wird tropfenweise mit einer Lösung von 1,7 g Pyrrolidin in 25 ml Essigsäureäthylester versetzt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 2^2 Stunden gerührt, dann mit - Wasser, 5$iger Salzsäure und Wasser gewaschen und eingedampft» Der Rückstand wird aus Aethanol umkristallisiert und ergibt das 8d-Pyrrolidinocarbonyl-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo [a,f]cyclopropa[cd]pentalen, P. 166-I69 ·

Beispiel J:

Eine Suspension von 0,38 g Lithiumaluminiumhydrid in 15 ml Diäthyläther wird unter Rühren mit einer Lösung von ψ 1,2 g 8d-(4-Methyl-piperazinocarbonyl)-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-

dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen in 75 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Diäthyläther versetzt und das Gemisch während 8 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit 0,38 ml Wasser, 0,76 ml einer 12$igen NatriumhydroxydlÖsung und I,l4 ml Wasser versetzt, das Gemisch wird filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck e ingedanipf t. Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen und die organische Lösung

0.09826/2148

mit 5^>iger Salzsäure extrahiert"! ^eter^; saure Extrakt wird mit einer konzentrierten wässrigen ^Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Diathyläther extrahiert. Der organische Extrakt wird unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wird in Aethanol aufgenommen und die Lösung mit einer äthanolischen Chlorwasserstofflösung■ netiVr^ElsTert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält so das Sd-X^-Methylpiperäzino-methyl^^bjSbj.ScjSdtetrahydro-dibenzotäjf ]cyclopropa[cd]pentalen-hydrochlorid der Formel ' ■■ ■■·■" ■ ■

das-bei 28O-285⁰" schmilzt. . ■■" , .■ - ■ .

Das Äusgangsmaterial. kann wie folgt hergestellt werden: . " ■ : . ■" ".- ■ "' · . : "

Eine Lösung von 1,25 g Sd-Chlorea.rbonyl-^bjBb^Sc-j.Sdtetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[ed.]pe.ntalen in 25 ml Essigsäureäthylester wird tropfenweise mit, einer Lösung; von 2,4 g 1-Methyl-piperazin in 25 ml Essigsäureäthylester versetzt.. Das Gemisch wird während 2^J/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, der erhaltene Niederschlag wird abCiltriert und die organische Lösung mit Wasser und 5$iger Salzsäure extrahiert..

0.0 8 θ 2 6 / 2 U 8

Der beim Stehen aus den wässrigen Lösungen erhaltene Niederschlag wird mit dem ersten Niederschlag vereinigt und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält so das 8d-(4-Methylpiperazino-carbonyl)-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen, F. 203-206°. ·

Beispiel 8:

^ Eine, Lösung von 1,24 g 8dr-[4-(2-Hydroxyäthyl)-pipera-

zino-carbonyl][-4b,8b,8c,8d-tetrahydror-dibenzo[a.,f]cyclopropa . , [cd]pentalen in.50 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise untqr Kühlen zu einer.,Suspension von 0,3 g Lithlumaluminiumhydräd .... in 10 ml Diäthyläther gegeben; das Gemisch ,wird während .8 ....-. ·- Stunden unter Rückfluss gekocht, Nach dem Abkühlen .werden , _ ... 0,3 ml Wasser, 0,6 ml einer 12$igen wässrigen Natriumhydroxyd lösung und 0,9 ml. V/asser zugegeben; das Gemisch wird filtriert und das Filtrat unter Vermindertem Druck eingedampft. Der Rück-

" stand wird in Diäthyläther aufgenommen und die Lösung mit einer 6-n. Lösung von. Bromwasserstoff in Isopropanol angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird'abfiltriert und aus einem Gemisch von Isopropanol und Aethanol umkristallisiert. Man erhält so das 8d-[4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino-methyl]-4b,8b,8c,8dtetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen-dihydrobromid der Formel

0.0 9 826/2 UB

. 2 HBr

das bei 211-215° schmilzt.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 1,25 g 8d-ChIorcarbonyl-4b,8b,8c,8dtetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen in 25 ml Essigsäur eäthyle st er wird tropfenweise mit einer Lösung von 0,75 g l-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin in 25 ml Essigsäureäthylester versetzt. Das Gemisch wird während 2^2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt; der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Essigsäureäthylester gewaschen und ergibt das 8d-[4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino-carbonyl]-4b,8b,8c,8d-tetrahydrodibenzo[a,f]eyclopropa[cd]pentalen, P-. I56-I58 .

Beispiel 9?

Ein Gemisch von 0,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 15 ml Diäthyläther wird unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 1,4 g 8d-Dimethylamino-carbonylmethyl-4b,8b,8c,8dtetrahydro-dibenzo[a,flcyclopropatcdlpentalen in 50 ml Diäthyläther und 20 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird während 6 Stunden am Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und mit 0,3 ml Wasser, 0,6 ml einer l8$igen wässrigen Natriumhydroxydlösung und 0,,9 ml. Wasser versetzt und filtriert. Das

0.09826/2148

Filtrat wird mit 5/^iger Salzsäure extrahiert; der saure Extrakt wird mit einer konzentrierten wässrigen Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Diäthyläther extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol aufgenommen; die organische Lösung wird mit einer Bromwasserstofflösung in Isopropanol angesäuert und mit Diäthyläther verdünnt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und ergibt das 8d-(2-Dimethylamino-äthyl)-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen-hydrobromid, P. 248-250 .

•Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: ·

Eine gesättigte Lösung von Sd-Chlorcarbonyl-^bjSb^Sc, 8d-tetrahydro-dibenzo[a,flcyclopropaÜcdJpentalen (hergestellt durch Behandeln von 2,5 S der entsprechenden Säure mit 25 ml Thionylchlorid) in Diäthyläther wird zu einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther (hergestellt aus 6,65 g 75$igem N-Nitroso-methylharnstoff; gegeben; das Gemisch wird während l6 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethanol umkristallisiert und ergibt das 8d-Diazomethyl-carbonyl-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzö[a,f]cyclopropa[cd]pentalen, F. 173-175° (mit Zersetzen).

009826/2 U8

Nach dem Filtrieren wird eine gesättigte Lösung von 2,3 g Silberbenzoat in Triäthylamin tropfenweise und unter Kühlen zu einem Gemisch von 1,3 g Sd-Diazomethylcarbonyl-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen, 50 ml Benzol und 0,9 ml Dirnethylamin gegeben. Das Gemisch wird während l6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit Ig Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen und die Lösung mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so das 8d-Dimethylaminecarbonylmethyl-4b,8b,8e,8d-tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa [cdjpentalen, das im Infrarotabsorptionsspektrum eine ausgeprägte Bande bei l64O cm" aufweist.

Beispiel 10:

. - Eine Suspension von 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid in.--5Q;-ml Diäthyläther wird tropfenweise, und unter Rühren mit einer. _:Lö.sung von 2 g 2-Chlor-:8b-dime.thylamino-carbonyl_r4b,8b, 8c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa.[cd]pentalen. in 50 ml Diäthyläther und 50 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird während 6 Stunden am Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und mit. 0,5 ml Wasser, 1 ml einer 12$ic;en wässrigen Natriumhydroxydlösung und 1,5 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird

00 98 2 e / 2 1 4 6 ^s : - υ

filtriert und das Filtrat wird mit 5'^iger Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird mit einer konzentrierten wässrigen Ammoniaklösung basisch gestellt, dann mit Diäthyläther extrahiert; der organische Extrakt wird eingedampft und der Rückstand in Aethanol aufgenommen. Die Lösung wird mit einer äthanolischen Lösung von Bromwasserstoff angesäuert und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Man erhält so das 2-Chlor-8d-dimethylarnino-methyl-4b, 8b, 8c, 8d-tetrahydro-dibenzo[a, f ] cyclopropa [cd]pentalen-hydrobromid der Formel

-Cl

. HBr

das bei 208-211° (mit Zersetzen) schmilzt.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch von 22,5 g 2-Chlor-anthraeen, 10,4 g Propiolsäure-äthylester und 120 ml Xylol wird während 7 Tagen am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 40 ml Methanol aufgenommen und mit 100 ml einer l8$igen wässrigen Natriumhydroxydlösung versetzt, dann während 4 Stunden am Rückfluss gekocht, gekühlt und

0 0 9 8 2 6 / 2 U 6

filtriert. Das FiItrat wird mit Salzsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft und der Rückstand aus, wässrigem Aethanol umkristallisiert. Man erhält so die 2-Chlor-9,10-ätheno^lO-dihydro-anthracen-ll-carbonsäure, F. 2l4-2l8°.

Eine Lösung von 5 g 2-Chlor-9,10-ätheno-9,10-dihydroanthracen-11-carbonsäure in 400 ml Tetrahydrofuran wird während 23 Stunden mit ultraviolettem Licht im Bereich von 253^7 πιμ bestrahlt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und 2,4 g des Rückstandes, welcher das 2-Chlor-8dcarboxy-4b, 8b, 8c, 8d-tetrahydro-dibenzo[a, f ] cyclopropa Fred] pentalen enthält, in 24 ml Thionylchlorid aufgenommen und während l6 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und das Gemisch wiederum unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so das 2-Chlpr-8d-chlorcarbonyl-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen.

Eine Lösung von 2,5 g 2-ChIor-8d-chiorcarbonyl-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen in 10 ml Essigsäureäthylester wird tropfenweise mit 9 ml einer 0,04-molaren Lösung von Dimethylamin in Essigsäureäthylester versetzt. Das Gemisch wird während 2-^2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit Wasser, 5$iger Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und einge-

009826/2146

dampft. Man erhält so das 2-Chlor-8d-dimetihylamino-carbonyl-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo[a.,f]eyelopropa[cd]pentalen, das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.

Beispiel 11;

Eine unter Rückfluss kochende Suspension von 50 g eines galvanischen Zink-Kupfer-Elements in 200 ml Aethanol ^ wird portionenweise und unter Rühren innerhalb einer Stunde mit 5g 9_J10-Dichlor-9a-dimethylamino-methyl-ⁱl-b_;,9j9a,10-tetrahydro-indeno[lj2-a]inden-hydrochlorid versetzt. Nach 5-stündigem Rühren wird das Gemisch filtriert., der Filterrückstand mit Wasser· gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird mit Wasser verdünnt, mit einer konzentrierten wässrigen Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Diäthyläther extrahiert. Der organische Extrakt wird ge-

^ trocknet und eingedampft, der Rückstand wird in Aethanol auf-

genommen und die organische Lösung mit einer äthanolischen Chlorwasserstofflösung angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Aethanol und Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält so das 8d-Dimethylamino-methyl-4b j, 8b, 8c, 8d-tetrahydro-dibenzo[a.,f jcyclopropa [cdlpentalen-hydrochlorid, P. 252-25¹I-⁰J das Produkt ist mit der nach dem Verfahren des Beispiels 3 erhältlichen Verbindung identisch.

DC9826/2U8

■Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: ·

Ein Gemisch von 11,7 S 9,10-Dioxo-¹l-b,9,9a,10-tetrahydro-indeno[l,2-a]inden, 11,5 ml einer 37$igen wässrigen Formaldehydlösung, 12 ml einer 5-n. äthanollsehen Dimethylaminlösung und 25 ml Aethanol wird langsam erhitzt und während 4 Stunden am Rückfluss gekocht, dann eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen,, die Lösung mit 5^iger wässriger Salzsäure extrahiert lind die wässrige Phase mit konzentrierter wässriger Ammoniaklösung "basisch gestellt, dann mit Diäthylather extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft; man erhält so das 9a--Dimethyiamino-niethyl-9,10-dioxo-4b,9i9a, 10-tetrahydro-indeno[l,2-a]inden.

Ein Gemisch von 10 g 9a-Dimethylamino-methyl-9,r0-dioxo-4b_J9,9a,10-tetrahydro-indenO[ij2-a]inden und 100 ml Aefchanol wird portionenweise innerhalb von 30 Minuten unter Rühren mit 1 g Natriumborhydrid versetzt. Nach einer weiteren halben Stunde wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingeeigt, das Konzentrat mit Wasser verdünnt und mit Diäthylather extrahiert. Der organische Extrakt wird mit einer, 6-n..äthanolischen Chlorwasserstoff lösung angesäiiert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, enthaltend das 9a-Dimethylamino-methyl-9,10-dihydroxy-4 1v9j9a,10-tetrahydroindeno[1,2-alinden, wird mit 50 ml Thionylchlorid versetzt

009826/2146

und das Gemisch bei Zimmertemperatur während 24 Stunden gerührt , dann unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so das ^lO-Dichlor^a-dimethylamino hydro-indeno[l.,2-a3inden-hydrochlorid

Beispiel 12:

Eine Lösung von 3*7 g Sd
tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen in 100 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise und unter Rühren zu einer Suspension von 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Diäthyläther gegeben. Das Gemisch wird während 16 Stunden am Rückfluss gekocht., abgekühlt und mit 1 ml Wasser, 2 ml einer, 12^-igen wässrigen Natriumhydroxyd lösung und 3 ml Wasser versetzt, dann filtriert. Das FiI-trat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in der minimalen Menge heissem Aethanol aufgenommen; die" Lösung wird abgekühlt und mit einer äthanolischen Chlorwasserstoff lösung angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Aethanol und Diäthyläther ümkristallisiert. Man erhält so das 8d-Aminomethyl-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cdIpentalen-hydrochlorid der Formel

009826/2146

das über 290 schmilzt.

Das Ausgangsmaterial kann analog dem im Beispiel 5 beschriebenen Verfahren hergestellt werden; das 8d-Carbamoyl-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cd] pentalen schmilzt bei 204-205°.

Beispiel Ϊ3:

Eine Suspension von 0,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml Diäthyläther wird tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 2,3 g 8d-Dimethylcarbamoyl-2-methyl-4b,8b, 8c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen in 50 ml Diäthyläther versetzt. Das Gemisch wird während 8 Stunden am Rückfluss gekocht, dann gekühlt und mit 0,6.ml Wasser, 1,2 ml einer 12^-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung und 1,8 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird filtriert, das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der

009826/2146

Rückstand mit Petroläther·trituiert. Das so erhaltene

dro-dibenzo[a,fjcyclopropaücdlpentalen der Formel

schmilzt bei 95-97°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: Ein Gemisch von 5 g 2-Methyl-anthraeen, 2,6 g Propiolsäureäthylester und 15 ml Xylol wird während 7 Tagen am Rückfluss gekocht, dann gekühlt und filtriert. Das FiItrat wird unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wird in 20 ml Methanol und 20 ml einer l8^-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung aufgenommen. Das Gemisch wird während 4 Stunden am Rückfluss gekocht, dann gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und aus wässrigem Aethanol umkristallisiert. Die so erhältliche 2-Methyl-9,10-ätheno-9,10-dihydro-anthracen-11-carbonsäure schmilzt bei 210-216

009826/2146

Eine Lösung von 1 g 2-Methyl-9,10-ätheno-9/10-dihydroanthracen-11-carbonsäure in 200 ml Tetrahydrofuran wird während 23 Stunden mit ultraviolettem Licht mit einer Hauptwellenlänge von 253.7 ΐημ bestrahlt, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, enthaltend die 2-Methyl-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo-[a,flcyclopropafcdlpentalen-Sd-carbonsäure, wird in 10 ml Thionylchlorid aufgenommen und das Gemisch wird während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, welcher das Sd-Chlorcarbonyl^-methyl-^bjSb^CjSd-tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cdIpentalen enthält, wird in 5 ml einer 5-n. Lösung von,Dimethylamin in Essigsäureäthylester aufgenommen. Das Gemisch wird während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit Wasser/ 5$- iger Salzsäure und wiederum mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft; man erhält so das 8d-Dirne thylcarbamoyl-2-methyl—^b, 8b, 8c, 8d-te trahydro -dibenzo [a,f]cyclopropa[cd]pentalen.

Beispiel l4:

Eine Lösung von 0,5 g 2-Methyl-l,3-dio2Co-2,3,7b, llb-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:4,5]cyclopropa[l,6]pentaleno [l,6a-c]pyrrol in 10 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren

009826/2U6

und Kochen am Rückfluss zu einem Gemisch von 0,2 g Lithiumaluminiumhydrid und 10 ml Diäthyläther gegeben. Das Gemisch wird während 2k Stunden am Rückfluss gekocht, dann gekühlt, mit 0,2 ml'Wasser, 0,4 ml einer 12^-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung und 0,6 ml Wasser behandelt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man. das 2-Methyl-2,3,7b,llb-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:4,5]cyclopropa [l,6]pentaleno[l,6a-c!pyrrol der Formel

erhält, F. 105 . Nimmt man die Verbindung in einer minimalen Menge n-Propanol auf und säuert mit einer Lösung von Bromwasserstoff in n-Propanol an, so erhält man das entsprechende Hydrobromid, F. 255 ·

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 20 g 9,10-Aetheno-9,10-dihydroanthracen-ll,12-dicarbonsäure in 200 ml Aceton wird wäh-

009826/2U6

rend drei Tagen mit einer Mitteldruckquecksilberdampflampe (150 Watt) bestrahlt, wobei das verdampfte Aceton an einer Kaltwasserspirale kondensiert wird. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wird mit etwa 20 ml Acetonitril trituriert, abfiltriert und aus wässrigem Aethanol umkristallisiert. Man erhält so die 4b,8b,8c,8d-Tetrahydro-dibenzo[a,f] cyclopropa[cd]pentalen-8b,8d-dicarbonsäure, P- 250° (mit Zersetzen).

Eine Lösung von 5 g 4b,8b,8e,8d-Tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen-8b,8d-dicarbonsäure in 100 ml Acetonitril wird unter Rühren mit 8 g 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoäthyl)-carbodiimid-metho-p-toluol-sulfonat behandelt; man rührt während 24 Stunden weiter. Das Gemisch wird filtriert, das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Die Lösung wird mit Wasser, einer wässrigen Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Essigsäureäthylester trituriert, abfiltriert und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhält so das 4b,8b,8c,8d-Tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropaCcdlpentalen-SbjSd-dicarbonsäure-anhydrid, F. 185 .

009826/2U6

Eine Lösung von 2 g 4b,8b,8c,8d-Tetrahydro-dibenzo [a, f]cyclopropa[cd]pentalen-8b,8d-dicarbonsäure-anhydrid in 50 ml Acetonitril wird unter Rühren und bei Zimmertemperatur mit 25 ml' einer 4,5-molaren Lösung von Methylamin in Essigsäureäthylester versetzt. Nach 24 Stunden wird der entstandene Niederschlag abfiltriert und in Wasser aufgenommen; die Lösung wird mit Salzsäure angesäuert und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Man P erhält so das 4b,8b,8c,8d-Tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropaEcdlpentalen-SbjSd-dicarbonsäure-mono-N-methylamid. Ein Gemisch von 1 g 4b,8b,8c,8d-Tetrahydro-dibenzo [a,f]cyclopropa[cd]pentalen-8b,8d-dicarbonsäure-mono-N-methylamid, 20 ml Pyridin und 2 g 1-Cyclohexyl^-(2-morpholinoäthyl)-carbodiimid-metho-p-toluol-sulfonat wird während 3 Tagen bei Zimmertemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, das Gemisch wird mit 5^-iger

^ Salzsäure, einer wässrigen Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so das 2-Methyl-l,3-dioxo-2,3,7b,llb-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:4,5]cyclopropa[l,6] pentaleno[l,6a-c]pyrrol, F. 170 .

009826/2U6

Beispie.l 15:

Eine Lösung von 1 g des rohen 10:1-Gemisches der isomeren ^b,8b,8c,8d-Tetrahydro-dibenzo[a,fJcyclopropaCcdlpentalen-SbjSd-dicarbonsäure-mono-NjN-dimethylamide in der minimalen Menge Tetrahydrofuran wird tropfenweise und unter Rühren zu einem Gemisch von 0,6 g Lithiumaluminiumhydrid und 25 ml· Diäthyläther gegeben. Das Gemisch wird während 8 Stunden am Rückfluss gekocht., dann abgekühlt und mit 0,6 ml Wasser, 1,2ml einer 12^-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung und 1,8 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft; man erhält so ein Gemisch, das zur Hauptsache aus dem 8d-Dimethylaminomethy1-8b-hydroxymethyl-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cd] pentalen der Formel

CH₂OH

und daneben aus dem 8b~Dimethylaminoniethyl-8d-hydroxyäthyl-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropaCcd]pentalen

009826/2146

besteht, und mittels Dünnschichtchromatographie an SiIicagel, mobile Phase: 9:1-Gemisch von Chloroform und Methanol, aufgetrennt werden kann; das Hauptprodukt hat

einen R -Wert von 6.0, das Nebenprodukt einen R-cm ^UIU

Wert von 7.0. ■ .

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt

werden: Ein Gemisch von 5 g 4b,8b,8c,8d-Tetrahydro-dibenzo [a,f]cyclopropa[cd]pentalen-8b,8d-dicarbonsäure-anhydrid, 25 ml Acetonitril und 15 ml einer 5-n. Lösung von Dimethylamin in Essigsäureäthylester wird während l6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml einer 1-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung aufgenommen und das Gemisch filtriert. Das Piltrat wird mit Salzsäure angesäuert; der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und-mit Wasser gewaschen. Man erhält so ein etwa 10:l-Gemisch der isomeren 4b,8b,8c, 8d-Tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen-8b,8d-dicarbonsäure-mono-N,N-dimethylamide, P 260°. Das Gemisch kann durch Umkristallisieren aus wässrigem Aethanol umkristallisiert werden; man erhält so als Hauptkomponente das 8b-Carboxy-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa [cd]pentalen-8d-carbonsäure-N,N-dimethylamid, F. 262-265°.

Beispiel l6:

Das 2-Aethyl-2,3,7b,llb-tetrahydro-lH-dibenzo [2,3:4,5]cyclopropa[l,6]pontaleno[l,6a-c]pyrrol der Formel

mit charakteristischen Banden im InfrarotSpektrum bei 3050, 2755, 1355, 1020, 75O, 740 und 700 cm"¹, kann z.B. nach dem im Beispiel 14 beschriebenen Verfahren aus dem entsprechenden 2-Aethyl-l,3-dioxo-2,3i7b,llb-tetrahydrolH-dibenzo[2,3:4,5lcyclopropalljolpentalenotljöa-c!pyrrol durch Behandeln mit einer äquivalenten Menge Lithiumaluminiumhydrid erhalten werden.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-AethyI-l,3-dioxo-2,3,7b,llb-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:4,5]cyclopropa[l,6]pentaleno[l,6a-c]pyrrol kann entweder durch Behandeln von SbiSd-Dicarboxy^biSbißc^d-tetrahydro-dibenzo[a,f]eyclopropa[cdIpentalen mit wässrigem Aethylamin, Eindampfen der Lösung des erhaltenen Bis-äthylammoniumsalzes und Erhitzen des Salzes mit N-Aethyl-pyrrolidin auf etwa 150-200°, oder durch Umsetzen des Anhydrids des 8b,8d-Dicarboxy-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,fIcyclopropa[edI

0 0 9 8 26/214 6

pentalens mit äthanolisehem Aethylamin unter erhöhter Temperatur und Druck erhalten werden.

Beispiel 17:

Kapseln mit je 0,05 g der Wirksubstanz können .wie folgt hergestellt werden:

Zusammensetzung (für 10¹OOO Kapseln):

8d-Methylaminomethyl-4b.,8b.,8c,8d-tetra-

hydro-dibenzo[a,f]eyelopropa[cd]pentalen-

hydroChlorid 500 g

Lactose 2350 g

Talk 150 g

Die pulverförmigen Substanzen werden durch ein Sieb mit 0,6 mm Sieböffnungen getrieben. Das 8d-Methylamine-methyl-4b,Pb, 8c.,8d-tetrahydro-dibenzo[a,i ]eyclopropa[cd]pentalen-hydrochlorid wird in einem geeigneten Mischapparat zuerst mit dem Talk, dann mit der Lactose so lange vermischt bir. man ein homogenes Produkt erhält. Kapseln (Nr. 2) werden mit je 0.,3 g des Gemisches-auf einer geeigneten KapselntTillmasehine abgefüllt.

009828/2U6

BAD ORiQiNAL

Beispiel l8:

Tabletten mit je 0,01 g der Aktivsubstanz können wie folgt hergestellt werden:

Zusammensetzung (für 10¹OOO Tabletten):

8d -Dime thylaminomethyl -4b, "8b, 8c, 8d -tetrahydro -dibenzo[a,f]cyclopropa[cdlpentalen 100 g

Lactose 1157 g

Maisstärke 75 g

Polyäthylenglykol 6000 75 g '

Talkpulver 75 g

Magnesiumstearat . l8 g gereinigtes Wasser q.s.

Die pülverfÖrmigen Bestandteile werden durch ein Sieb mit 0,6 !Tim Sieboffnung getrieben. Das 8d-Dimethylaminomethyl-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cdlpentalen, der Milchzucker, der Talk, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Maisstärke v/erden in einem geeigneten Mischer vermischt. Die andere Hälfte der Maisstärkewird in 40 ml Wasser suspendiert und die Suspension zur siedenden Lösung von Polyäthylenglykol in 150 ml Masser gegeben. Die erhal-

0.09826/2148

BAD ORlQiMAL

tene Paste wird zum Granulieren des Pulvergemisches verwendet, wobei man, wenn notwendig, eine weitere Menge Wasser zusetzt. Das Granulat wird während ΐβ Stunden bei 35 getrocknet,an einem Sieb mit Sieböffnung von 1,2 mm zerkleinert und unter Verwendung von Stempeln mit 6,4 mm Durchmesser (die oberen mit Bruchrille) zu Tabletten verarbeitet.

Beispiel 19 :

Eine Lösung von 1,69 S ^von 8b-Carboxy_T4b,8b,ScjBdtetrahydro-dibenzoCa, f]cyclopropa[cd]pentalen-8d-carbonsäure N,N-dimethylamid in 150 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise und unter Rühren zu einer Suspension von 0,96" g Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml Tetrahydrofuran gegeben.' Das Gemisch wird während 8 Stunden am Rückfluss gekocht, dann abgekühlt, mit 0,9 ml Wasser, 1,8 ml einer l8$-igen, wässrigen Natriumhydroxylösung und 2,7 ml Wasser behandelt und filtriert. Das Piltrat wird eingedampft; der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen und die organische Lösung mit 5^-iger Salzsäure extrahiert. Der wässrige saure Extrakt wird mit einer wässrigen Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Diäthyläther extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft und

009826/2U6

BAD ORIGINAL

der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält so das ed-Dimethylaminomethyl-Sc-hydroxymethyl-4b, 8b,8c,8d-1etrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen, P. ΐ45-ΐ4γ°. Das Produkt ist mit dem nach dem Verfahren des Beispiels 15 erhältlichen Hauptprodukt;

R = 6.0; identisch,
cm

Eine Lösung von 8d-Dirnethylaminomethyl-8chydroxymethyl-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,f]eyeIo-. propa[cd]pentalen in der minimalen Menge'Aceton wird mit Cyclohexylsulfaminsäure neutralisiert; das so erhältliche Sd-Dimethylarninomethyl-Sc-hydroxymethyl^b, 8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,f]eyelopropa[cd]pentalencyclohexylsulfamat schmilzt bei l60-l6l°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: Man lässt eine Lösung von 2 g des 10:1-Gemisches der isomeren 4b,8b,8c,8d-Tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa [cd ]pentalen-8b,8d -dicarbonsäure -mono -N, M-dime thylamide (erhalten nach dem im Beispiel 15 gezeigten Verfahren) in der minimalen Menge heissern Aethanol langsam auf Zimmertemperatur abkühlen. Der erhaltene Niederschlag wird, abfiltriert; er stellt das 8b-Carboxy~4b,8b,8c,8dtetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen-8d-carbonsäure-N,N-dimethylamid dar, P. 254 (mit Zersetzen). Das Produkt ist mit dem entsprechenden nach dem Verfahren des Beispiels 15 erhältlichen identisch; dieses schmilzt bei

009826/2U6

ί% . ^⁹⁵⁷⁹⁴⁷

schnellerem Aufheizen bei 262-265 und zersetzt sich bei dieser Temperatur ebenfalls (wahrscheinlich unter Verlust von Aethanol und/oder Kristallisationswasser).

009826/2U6

Claims (1)

1. Patentansprüche :

   1. Verfahren zur Herstellung von 4b,8b,8c, 8d-Tetrahydro■ dibenzo[a,f]cyclopropa[cdjpentalenverbindungen der Formel

   Ph

   (D

   alk—Am

   R,

   worin jeder der Reste Ph und Ph einen 1,2-Phenylenrest bedeutet, alle für einen Niederalkylenrest steht, Am eine Arninogruppe bedeutet, R Wasserstoff, eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe, einen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest oder eine mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe Am verbundene Niederalkylengruppe bedeutet und jede der Gruppen R„ und R-, Wasserstoff, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder einen aliphatischen Rest darstellt," sowie Acylderivaten, N-Oxyden, quaternären Ammoniumdorivaten oder Salzen von solchen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) in einer Verbindung der Formel

   ^R2 ^Rl

   Ph

   Ph₁ X -

   (II).

   00982 67 2U6

   worin X einen in die Gruppe der Formel -alk.-Am überführbaren Rest darstellt, X in den Rest der Formel -alk-Am überführt, oder b) eine Verbindung der Formel

   (III) alk—Am

   bestrahlt, oder c) eine Verbindung der Formel

   Y Z R₁ 1

   I₁ (IV)

   \ /NiIk-Am

   worin jeder der Reste X und Y eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt, durch Behandeln mit einem Metall rlngschliesst, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung innerhalb des definierten Rahmens in eine andere Verbindung der Erfindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in ein Acylderivat, ein N-Oxyd, eine quaternäre Ammoniumverbindung oder ein Salz davon überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren überführt.

   009826/2148

   2. Verfahren zur Herstellung von 4b,8b,8c,8d-Tetrahydrodibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalenverbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin jeder der Reste Ph₁, Php, alk und Am die im Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen hat, R-, Wasserstoff, eine Niederalkylgruppe oder eine mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe Am verbundene Niederalkylengruppe bedeutet und jede der Gruppen R_p und R^. Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe darstellt, sowie Acylderivaten, N-Oxyden.., quaternären Ammoniumderivaten oder Salzen von solchen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel II gemäss Anspruch 1, worin X einen in die Gruppe der Formel alk-Am überführbaren Rest darstellt, X in den Rest der Formel -alk-Am überführt, oder b) eine Verbindung der Formel III gemäss Anspruch 1 bestrahlt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung innerhalb des definierten Rahmens in eine andere Ver-

   bindung der Erfindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in ein Acylderivat, ein N-Oxyd, eine quaternäre Ammoniumverbindung oder ein Salz davon überführt, und/ oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren überführt.

   3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxy-niederalkyl- oder eine Phosphohlum-niederalkylgruppe, darstellt.

   009826/2146

   4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxy-niederalkyl- oder eine Phosphonium-niederalkylgruppe darstellt.

   5· Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxy-niederalkylgruppe X durch eine starke Säure verestert ist.

   6. Verfahren nach Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet, dass eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxy-niederalkylgruppe X durch eine Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder starke organische Sulfonsäure verestert ist.

   7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxy-niederalkylgruppe X durch eine Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure

   P- oder starke organische Sulfonsäure verestert ist.

   8. Verfahren nach Anspruch 3 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial mit einer Verbindung der Formel H-Am (lla) oder einem Alkalimetallsalz davon umsetzt.

   9· Verfahren nach Anspruch 4 oder J, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsrnaterial mit einer Verbindung der Formel H-Am (lla) umsetzt..

   009826/2146

   10. Verfahren nach Anspruch 3 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem gegebenenfalls N-monosubstituierten Harnstoff umsetzt.

   11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass X eine Metallgruppierung, insbesondere ein Alkalimetallatom oder eine Halogenmagnesiumgruppe darstellt,

   12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, -dass man ein Ausgangsmaterial mit einem reaktionsfähigen Ester eines Amino-niederalkanols der Formel HO-alk-Am (lib) umsetzt.

   13. Verfahren nach Anspruch· 12, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem entsprechenden Amino-niederalkylhalogenid oder Amino-niederalkylsulfonat umsetzt.

   14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X eine (Nitro-, Oximino-, Imino-, Cyan-, Carbamoyl-, Isocyanato- oder veresterte Carboxyamino)-niederalkylgruppe, -niederalkenylgruppe, -niederalkanoylgruppe oder -hydroxyniederalkylgruppe, eine Am-Niederalkenyl-, Am-Niederalkanoyl-, Am-Hydroxy-niederalkyl-, Cyan- oder Carbamoylgruppe darstellt»

   00 98 28/2U6

   15. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass X eine Nitro-niederalkyl-, Nitro-niederalkenyl- oder Nitro-niederalkanoylgruppe, eine (Oximino-, Imino-, Cyan- oder Carbamoyl)-niederalkylgruppe oder -niederalkanoylgruppe, eine Am-Niederalkanoyl-, Am-Hydroxy-niederalkyl-, Cyan- oder Carbamoylgruppe darstellt.

   P l6. Verfahren nach Anspruch l4, dadurch gekennzeichnet, dass man X durch Reduktion in die Am-Niederalkylgruppe umwandelt.

   17. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man X durch Reduktion in die Am-Niederalkylgruppe umwandelt.

   18. Verfahren nach Anspruch 14 oder l6, dadurch gekenn-' zeichnet, dass man entsprechende Nitro-, Nitril-, Amid-, Isocyanat-, Urethan- oder'Alkanoyl-Ausgangsstoffe durch Behandeln mit einfachen oder komplexen Leichtmetallhydriden reduziert.

   19· Verfahren nach Anspruch 15 oder 17, dadurch gekennzeichnet, dass man¹entsprechende Nitril-, Amid- oder Alkanoyl-Ausgangsstoffe durch Behandeln mit einfachen oder komplexen Leichtmetallhydriden reduziert.

   0098 2 6/2U6

   20. Verfahren nach Anspruch l4 oder l6, dadurch gekenn-* zeichnet, dass man entsprechende Nitro-, Oxim-, Imin-, Amino-hydroxy- oder Niederalkenyl-Ausgangsstoffe durch Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln reduziert.

   21. Verfahren nach Anspruch 14 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Nitro-, Oxim-, Imin-, Amino -hydroxy- oder Niederalkenyl-Ausgangsstoffe durch Behandeln mit naszierendem oder katalytisch aktiviertem Wasserstoff reduziert.

   22. Verfahren nach Anspruch 15 oder IJ, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Nitro-, Oxim-, Imino- oder Aminohydroxy-Ausgangsstoffe durch Behandeln mit naszierendem oder katalytisch aktiviertem Wasserstoff reduziert.

   23· Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Isocyanat- oder Urethanverbindungen durch Hydrolyse in Am-Niederalkylverbindungen umwandelt.

   24. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion b) mit ultraviolettem Licht durchführt.

   25· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion b) mit ultraviolettem Licht durchführt.

   009828/2143

   2.6. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass man ultraviolettes Licht mit einem Hauptwellenlängenbereich von unter 3OO ml·¹- verwendet.

   27. Verfahren nach Anspruch 25* dadurch gekennzeichnet, dass man ultraviolettes Licht mit einem Hauptwellenlängenbereich von unter 3OO ΐημ verwendet.

   28. Verfahren nach Anspruch 24 oder 26, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart von photosensitisierenden Mitteln arbeitet.

   29. Verfahren nach Anspruch 25 oder 2.7, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart von photosensitisierenden Mitteln arbeitet.

   \ 30. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Ausgangsmaterial der Formel IV die Gruppen Y und Z Halogenatome darstellen.

   31. Verfahren nach Anspruch 1 oder 'j>0_t dadurch gekonnzeichnet, dass man als Metalle polyvalente Nichtedelmetalle oder Legierungen oder Gemische davon verwendet.

   Q 0 9 8 2 6 / 2 U θ

   32. Verfahren nach Anspruch 29 oder 3Oj dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines offenen oder cyclischen Niederalkanearbonsäure-amids oder -esters, eines Niederalkancarbonsäure-nitrils, eines Alkohols, eines Mono- oder Diäthers,, eines Diniederalkyl-sulfoxyds, eines Mono- oder Diamino- oder Hydroxy-nied.eral.kyl-amins arbeitet. ■

   33· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-32, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene primäre, sekundäre oder tertiäre Aminverbindungen in sekundäre oder tertiäre Amino- bzw. quaternäre Ammoniumverbindungen überführt.

   34· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, 6-9, II-I9 und 21-32, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene primäre, sekundäre oder tertiäre Aminverbindungen in sekundäre oder tertiäre Amino- bzw. quaternäre Ammoniumverbindungen überführt.

   35· Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, "J_x 9* 15/ IY, 19j 22, 25.» 27 und 29, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene primäre, sekundäre oder tertiäre Aminverbindungen in sekundäre oder tertiäre Amino- bzw. quaternäre -Ammoniumverbindungen überführt.

   36. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-35, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen mit primären oder sekundären Aminogruppen aeyljert; odor mit tertiären Ami-

   009826/2146

   nogruppen in die N-Oxyde überführt.

   37· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, 6-9, II-I9, 2I-32, 34 und 35} dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen mit primären oder sekundären Aminogruppen acyliert oder mit tertiären Aminogruppen in die N-Oxyde überführt,

   38. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 7, 9, 15, 17, 19, 22, 25, 27, 29 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen mit primären oder sekundären Aminogruppen acyliert oder mit tertiären Aminogruppen in die N-Oxyde überführt.

   39. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-38, dadurch gekennzeichnet, dass eine auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt gebildete Verbindung als Ausgangsmaterial verwendet wird und die restliche(n) Stufe(n) mit dieser durchgeführt wird(werden), oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe unterbrochen wird. «

   40. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4,6-9, H-19* 21-32, 34, 35j 37 und 38, dadurch gekennzeichnet, dass eine auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt gebildete Verbindung als Ausgangsmaterial verwendet wird und die restliche (n) Stufe(11) mit dieser durchgeführt wird(werden), oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe unterbrochen wird.

   009826/214 6

   kl. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 7> 9> 15* 17, 19, 22, 25, 27, 29, 35 und 38, dadurch gekennzeichnet, dass eine auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt gebildete Verbindung als Ausgangsmaterial verwendet wird und die restliche^) Stufe(n) mit dieser durchgeführt wird(werden), oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe unterbrochen wird.

   42. Verfahren nach einem der Ansprüche l-4l, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form von Salzen oder reaktionsfähigen Derivaten verwendet werden.

   43. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, 6-9, II-I9, 2I-32, 34, 35, 37, 38, 40 und 4l, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe unter den Reaktlonsbedinungen gebildet oder in Form von Salzen oder reaktionsfähigen Derivaten verwendet werden.

   44. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 7 j 9> 15/ 17, 19, 22, 25, 27, 29, 35, 38 und 4l, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form von Salzen oder reaktionsfähigen Derivaten verwendet werden.

   009826/2146

   45. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 7, 9, 15, 17, 19, 22, 25, 27, 29, 35, 38, 41 und 44, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe und Reaktionsbedingungen so wählt, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin jeder der Reste Ph, und Ph R¹ -1,2-Phenyleri bedeutet, alk Niederalkylen darstellt, Am für Amino, Mono- oder Diniederalkyl-amino, monocyelisches Niederalkylenamino, monocycli-.sches Monoaza-, Monooxa- oder Monothia-niederalkylen-amino steht, worin zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoff atome voneinander getrennt sind, und jede der Gruppen R , R und R Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, und R* für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluorrnethyl, Nitro, Amino oder Diniederalkyl-amino steht, sowie ihre N-Oxyde, Niederalkyl-quaternären Ammoniumderivate oder Salze erhält.

   46. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, 6-Q, 11-19, 21-32, 34, 35, 37, 38, 40, 4i; 43 und 44, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe und Reaktionsbedingungen so wählt, dass man Verbindungen der Formel gemäss Anspruch 1, worin jeder der Reste Ph₁ und Ph₃ R^-1,2-Phen3rlen bedeutet, alk Niederalkylen darstellt, Am für Amino, Mono- oder Diniederalkylamino, monocyelisches Niederalkylenamino, monocyclischen Monoaza-, Monooxa- oder Monothia-niederalkylen-amino oder monocyelisches

   0 0 9826/2 U 6 bad original

   N-(Niederalkyl- oder Hydroxy-niederalkyl)-monoaza-niederalkylenamino steht, worin zwei Heteroatome, durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und jede der Gruppen R j, R„ und R-, Viasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, und

   R^! für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Tria

   fluormethyl, Nitro, Amino oder Diniederalkyl-amino steht, sowie ihre N-Oxyde, Niederalkyl-quaternären Ammoniumderivate oder Salze erhält.

   47. Verfahren nach einem der Ansprüche 1- 44, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe und Reaktionsbedingungen so wählt, dass man die im Anspruch 46 gezeigten Verbindungen erhält.

   48. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, Y, 9_} 15., 17, 19, 22, 253 27, 29, 35, 4l und 44, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe und Reaktionsbedingungen so wählt, dass man Verbindungen der Formel

   (Ia)

   009826/21 A6

   BAD

   worin Am¹ Mono- oder Diniederalkyl-amino, oder monocyclisches. Niederalkylenamino bedeutet, jeder der Reste R', R', R.', R"

   X CL J el

   und R"^f Wasserstoff bedeutet und der Rest der Formel -(C EL· )-

   a ^ η 2η'

   die Gruppe der Formel -(CH ) - darstellt, worin η für 1 oder 2 steht, oder Salze davon erhält.

   49. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, 6-9,. II-I9, 21-32, 34, 35* 40, 41, 43 und 44, dadurch gekennzeichnet, dass' man Ausgangsstoffe und Reaktionsbedingungen so wählt, dass man Verbindungen der Formel Ia gemäss Anspruch 48, worin Am* Amino, Mono- oder Diniederalkyl-amino, monocyclisches Niederalkylenamino, monocyclisches Monoaza-, Monooxa-.oder Monothianiederalkylen-amino oder monocyclisches N-(Niederalkyl- oder Hydroxy-niederalkyl)-monoaza-niederalkylen-amino bedeutet, worin zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome durcheinander getrennt sind, jeder der Reste R¹, R* und R' Wasserstoff oder Methyl darstellt, jeder der Reste R" und R"^!

   a a

   für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor oder Nitro steht,und der Rest der Formel -(C H )- die Gruppe der Formel -(CIL·) - darstellt, worin η für 1, 2 oder 3 steht, oder Salze davon erhält.

   009826/2U6

   50. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-35 und 39-44, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe und Reaktionsbedingungen so wählt, dass man Verbindungen der Formel Ia gemäss Anspruch 48, worin Am', R,', "RjL, Rl, R" und R^IM die im

   J-C-^a a

   Anspruch 49 gegebenen Bedeutungen haben und η für 1, 2 oder 3 steht, oder Salze davon erhält.

   51. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, ¹J, 9* 15* 17, 19, 22, 25, 27, 29, 35, 41 und .44, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgängsstoffe und Reaktionsbedingungen so wählt, dass man Verbindungen der Formel Ia gemäss Anspruch 48, worin Am* Dimethylamino oder Pyrrolidino bedeutet, jeder der Reste R' R' R' R" und R"¹ Wasserstoff darstellt und der Rest der Formel -(C H„ )- die Gruppe der Formel -(GH) - darstellt,

   JLi CiLi. ' d. XJL

   worin η für 1 oder 2 steht} oder Salze davon erhält.

   52. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, 6-9, 11-19* 21-32, 34, 35, 40, 4l, 43 und«44, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe und Reaktionsbedinungen so wählt, dass man Verbindungen der Formel Ia gemäss Anspruch 48, worin Am' Amino, Methylarnino, Aethylamino, Dimethylamino, DIäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino, 4-Methyl-piperazino oder 4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino darstellt, jeder der Reste R,¹, Rp, R-, und

   R^UI Wasserstoff und R" Viasserstoff oder Chlor bedeuten und der a a

   009826/2U6

   . Rest der Formel -(C Hp )- die Gruppe der Formel -(CH-) - darstellt, worin η für 1, 2 oder 3 steht, oder Salze davon erhält,

   53· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-35 und 39-44, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe und Reaktionsbedingungen so wählt, dass man Verbindungen der Formel Ia gemäss Anspruch 48, worin Am', R₁ ¹, R', R*, R" und R"^f die im

   JL C-. J) el &

   Anspruch 52 gegebenen Bedeutungen haben und η für 1, 2 oder 3 W' steht, oder Salze davon erhält.

   54. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 7, 9, 15, 17, 19, 22, 25, 27, 29, 35, 4l und 44, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe und Reaktionsbedingungen so wählt, dass man das 8d-Dimethylamino-methyl-4b,8b,8c,8d-tetrahydrodibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen oder Salze davon erhält.

   ^ 55. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, 6-9., 11-19* 21-32, 34, 35, 40, 4l, 43 und«44, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe und Reaktionsbedinungen so wählt, dass man die Verbindungen gemäss Anspruch 54 erhält.

   56. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, 6-9, 11-19* 21-32, 34, 35, 40, 41, 43 und 44, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe und Reaktionsbedinungen so wählt, dass man das 8d-Methylamlno-methy1-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,f]

   009826/2146

   Ύί

   cyclopropaCcdJpentalen oder Salze davon erhält.

   57. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-35 und 39-44, dadurch gekennzelehnet-, dass man Ausgangsstoffe und Reaktionsbedingungen so wählt, dass man die Verbindungen gemäss Anspruch 54 oder 56 erhält.

   58. Das in den Beispielen 1-4 und l6 beschriebene Verfahren.

   59. Das in den Beispielen 5-11 beschriebene Verfahren.

   60. Das in den Beispielen 12-15 und I9 beschriebene Verfahren.

   009826/21 Aß

   61. Die nach dem "Verfahren der Ansprüche 1-60 erhältlichen Verbindungen.

   62. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1-4, 6-9., 11-19, 21-32, 34, 35, 37, 38, 40, 4l, 43-46, 48, 49, 51, 52, 54-56 und 59 erhältlichen Verbindungen.

   63. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 2, 4, 7, 9.» 15, 17, 19, 22, 25, 27, 29, 35, 38, 41, 44, 45, 48, 51, 54 und 58 erhältlichen Verbindungen.

   009826/2146

   64. 4b, 8b, 8c, 8d-Te trahydro .-dibenzo [ a _t f ] eyclopropa [ed]pentalenverbindungen der Formel

   (D

   worin jeder der Reste Ph und Php einen 1,2-Phenylenrest bedeutet, alk für einen Miederalkylenrest steht, Am eine Aminogruppe bedeutet, R₁ Wasserstoff, eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe, einen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest oder eine mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe Am verbundene Niederalkylengruppe bedeutet und jede der Gruppen Rp und R-. Wasserstoff, eine freie, ver- . ätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder einen aliphatischen Rest darstellt.

   65. Acylderivate von Verbindungen gemäss Anspruch 64.

   66. Quaternäre Ammoniumderivate von Verbindungen gemäss Anspruch 64.

   003826/2148

   67· Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 64, worin jeder der Reste Ph₁ Php, alk und Am die im Anspruch 64 gegebenen Bedeutungen hat, R₁ Wasserstoff, eine Niederalkylgruppe oder eine mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe Am verbundene Niederalkylengruppe bedeutet und jede der Gruppen R„ und R Wasserstoff oder eine Nieder alkylgruppe darstellt.

   ^ .68. Acylderivate von Verbindungen gemäss Anspruch Gj.

   69. . Quaternäre Ammoniumderivate von Verbindungen gemäss Anspruch 67.

   70. Verbindungen der Formel gemäss Anspruch 64,

   worin jeder, der Reste Ph₁ und Ph_ R'-1,2-Phenylen bedeutet _A

   J. c. a

   alk Niederalkylen darstellt, Am für Amino, Mono- oder Diniederalkyl-amino, monocyclisches Niederalkylenamino, monocyclisches Monoaza-, Monooxa- oder Monothia-niederalkylen-amino steht, worin zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und jede der Gruppen R ,

   R₀ und R, Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, und R' für d 3 a

   Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl,.Nitro, Amino oder Diniederalkyl-amino steht.

   009826/2146

   71. ' N-Oxyde von Verbindungen gemäss Anspruch 6j oder 70.

   72. '.. Niederalkyi-quaternäre Ammoniumderivate von Verbindungen gemäss Anspruch 70.

   73. Verbindungen der Formel gemäss Anspruch 6h, worin

   jeder der Reste Ph_n und Ph₀ R'-1,2-Phenylen bedeutet., alle

   J. cL a

   Niederalkylen darstellt, Am für Amino, Mono- oder Diniederalkyl-amino, mono eye Ü sehe s Niederalkylenamino·, monocyclisches Monoaza-, Monooxa- oder Monothia-niederalkylen-amino oder monoeyeIisehes N-(Niederalkyl- oder Hydroxy-niederalkyl)-monoaza-niederalkylenamino steht, v/orin zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und- jede der Gruppen R_ > R_p und R Wasserstoff oder

   Niederalkyl bedeutet, und R¹ für Wasserstoff, Niederalkyl,

   a ■

   Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino oder Diniederalkyl-amino steht»

   7^· N-Oxyde von Verbindungen gemäss Anspruch 64 oder

   75· Niederalkyi-quaternäre Amrnoniumderivate von Ver

   bindungen gemäss Anspruch 73·

   009826/2146

   76.

   - surVerbindungen der Formel

   )-Am'

   (Ia)

   worin Am^f Mono- oder Diniederalkyl-amino, oder monocyclisches Niederalkylenamino bedeutet, jeder der Reste R', R', Ri, R"

   J- C- J- &■

   und R"' Wasserstoff bedeutet und der Rest der Formel -(C H₀ ) die Gruppe der Formel -(CH₂) - darstellt, worin η für 1 oder steht.

   77. Verbindungen der Formel Ia gemäss Anspruch 76, worin Am' Amino, Mono- oder Diniederalkyl-amino, monocyclisches Niederalkylenamino, monocyclisches Monoaza-, Monooxa- oder
   Monothianiederalkylen-amino oder monocyclisches N-(Niederalkyl- oder Hydroxy-niederalkyl)-monoaza-niederalkylen-amino bedeutet, worin zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohleristoffatome durcheinander getrennt sind, jeder der Reste R', Ri und R'
   Wasserstoff oder Methyl darstellt, jeder der Reste R" und R"¹ für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor oder Nitro steht, und der Rest der Formel -(C Hp )- die Gruppe der Formel -(CHp) darstellt, worin η für 1, 2 oder 3 steht. ·

   0 0982 6 /21 A6

   78. Verbindungen der Formel Ia gemäss, Anspruch 76, worin Am' Dimethylamino oder Pyrrolidino bedeutet, jeder

   der Reste R', R' Rl, R" und R"' Wasserstoff darstellt und ± d. y a a

   der Rest der Formel -(C H)- die Gruppe der Formel.-(CHp) darstellt, worin η für 1 oder 2 steht.

   79· Verbindungen der Formel Ia gemäss Anspruch 76, worin Am¹ Amino, Methyl ami no, Aethylamino,' Dirnethylamino, "Diäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino, 4-Methyl-piperazino oder 4-(2-Hydroxy-äthyl)-piperazino darstellt, jeder der Reste R', Rl, Rl und R¹" Wasserstoff und R" Wasserstoff

   ± ■ ei j B. ' a

   oder Chlor bedeuten und der Rest der Formel -^c _n ^Hp_n) ~ ^die Gruppe der Formel -(CHg) - darstellt, worin η für 1, 2 oder 3 steht.

   80. Sd-Dimethylaminomethyl-^b,8b,8c,8d-tetrahydro-· dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen .

   benzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen.

   82. 8d-(2-Dimethylaminoäthyl)-^b,8b,8c,8d-tetrahydro dibenzoCa,f]cyclopropa[cdIpentalen.

   008826/214 6

   83. 2-Aethyl-2,3,7b,llb-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3: 4,5JCyClOPrOPa[I,6]pentaleno[l,6a-c]pyrrol.

   84. ed-Methylaminomethyl-^,8b,8c,8d-tetrahydrodibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen.

   85. 8d-(4-Methyl-piperazino^-methyl)-4b_j,8b_:,8c_J,8dtetrahydro-dibenzoCajf]eyelopropa[cd]pentalen.

   86. 8d-[4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazinomethyl]-4b,8b, 8c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,fIcyclopropaCcdIpentalen.

   87. 2-Chlor-8d-dimethylaminomethyl-4b,8b,8c,8d-te^ trahydrο-dibenzo[a,f]eyelopropa[cd]pentalen.

   88. Sd

   [a,f]cyclopropa[cd]pentalen.

   89. Sd

   tetrahydro-dibenzota,f]cyclopropa[cdIpentalen.

   90. 8d-Dimethylaminomethyl-8b-hydroxyraethyl-^{^}^b,8b_ί 8c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[ed]pentalen.

   00 9826/2146

   91. ' '"■- S

   ^i5}cyclopropa[1,6]pentaleno[1,6a!pyrrol

   92. Salze von Verbindungen der Ansprüche 67, 68., 70, 71, 76i 78 «na 8Ö-83.

   93«· Säureadditionssalze von Verbindungen der Ansprüche 67, 70, 71, 76, 78 und 80-83.

   94i Pharmazeutisch verwendbare Salze von Verbindungen der Ansprüche 67,68, 70, Jl, 76, 78. und 8O-83.

   95. Salze von Verbindungen der Ansprüche 64, 65, 73j 74, 77, 79 und 84-87.

   96. Säureaddxtionssalze von Verbindungen der Ansprüche 64,65, 73, 74, 77, 79 und 84-87.

   97.. , Pharmazeutisch verwendbare Salze von Verbindungen der Ansprüche 64, 65, 73, 74, 77, 79 und 84-87.

   98. . Salze von Verbindungen der Ansprüche 88-9I.

   99· Säureadditionssalze von Verbindungen der Ansprüche 88-91.

   009826/2U6

   100. Pharmazeutisch verwendbare Salze von Verbindun gen der Ansprüche §8-91.

   101. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt einer der in den Ansprüche 67-72, J6, 78,

   102. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt einer der in den Ansprüchen 64-66, 73-75» 77> 79, 84-$7 und 97»

   lOJ. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt einer der in den Ansprüchen 88-9I und 100.

   Die in den Beispielen 1-4 und l6 beschriebenen neuen Verbindungen.

   105. pie in den Beispielen 5-11 beschriebenen neuen Verbindungen.

   106. Die in den Beispielen 12-15 und I9 beschriebenen neuen Verbindungen.

   ORIGINAL INSPECTED