DE19548367A1 - Immunologisch wirksame Mistelextraktzubereitungen - Google Patents
Immunologisch wirksame MistelextraktzubereitungenInfo
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf Arzneimittelzubereitungen für die parenterale Verab
reichung von Mistellektin und sie umfaßt in weiterer Ausgestaltung pharmazeutische
Zubereitungen aus Mistelextrakten mit einem immunologisch aktiven Gehalt an
Mistellektin, die sich durch bei möglichst geringen Nebenwirkungen und durch stabili
sierende Zusätze eine hohe Laufzeitstabilität auszeichnen.
Die Mistel (Viscum album) ist als Arzneipflanze seit langem bekannt. Mistelextrakte
finden in Präparaten zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen und Arthrosen
Verwendung. Wäßrige Mistelzubereitungen sind als Injektionslösungen in der Pallia
tivtherapie bei malignen Tumoren in Gebrauch. Die krebshemmenden Eigenschaften
von Mistelextrakten sind vielfach untersucht und beschrieben worden. Als wirksame
Inhaltsstoffe wurden die Mistellektine erkannt. [Hajto, T., Hostanska, K., Gabius, W-J.,
Cancer Res. 49 (1989), 4803-4808, (1); Beuth, J., Ko, H.L., Tungal, L., Geisel, J., Pul
verer, G., Arzneim.-Forsch. 43 (1993), 166-169, (2)].
Mistellektine haben sowohl zytotoxische wie auch immunmodulierende Eigen
schaften, so daß sie bei geeigneter Dosierung in der Lage sind, verschiedene Para
meter des Immunsystems positiv zu beeinflussen. Sie gehören zur Substanzklasse
der Glykoproteine und bestehen aus einer leichteren Untereinheit (A-Kette) mit ribo
someninaktivierenden Eigenschaften (RIP) und einer schwereren Untereinheit
(B-Kette), die sich durch spezifische zuckerbindende Aktivität auszeichnet. Die Unterein
heiten sind über Disulfid-Brücken miteinander verknüpft (Luther, P., Becker, H., Die
Mistel, Berlin, Springer-Verlag 1987, 58-119, (4)).
Die hohe Toxizität von Mistelextrakten und ihren Inhaltsstoffen verlangt für die thera
peutische Anwendung eine exakte Dosierung, um die Verträglichkeit von Mistelprä
paraten sicherzustellen und um zu verhindern, daß durch Überdosierung immunsup
primierende Effekte ausgelöst werden. Die optimale Dosierung wird bisher mit 1 ng
Mistellektin/kg Körpergewicht angegeben [Hajto et al., (1,3); Beuth et al. (2)].
Basierend auf dem derzeit wissenschaftlichen Erkenntnisstand sind parenterale Arz
neimittel, die wäßrige Mistelzubereitungen enthalten, entweder nicht auf einen be
stimmten Mistellektingehalt eingestellt oder enthalten einen Mistellektingehalt von 50
ng/ml bis 350 ng/ml (EP 0 602 686 A2) oder gar darüber, z. B. Iscador Q 5 mg spezial
mit 375 ng/ml.
Die wesentlichen Inhaltsstoffe von Mistelextrakten, die Mistellektine, sind Proteine.
Als solche sind sie in wäßrigen Lösungen, welche die Grundlage für die Anwendung
als parenterales Arzneimittel sind, nur kurzfristig stabil. Gelöste Proteine sind in viel
facher Weise der Möglichkeit chemischer und physikalischer Veränderungen ausge
setzt [Franks, F. (1993), (5,6); Wang, V-CJ., Hanson, MA. (1988), (7)]. Daher ist es
unerläßlich, daß Proteine, die als Wirkstoffe von Arzneimitteln in wäßrigen Lösungen
zum Einsatz kommen, stabilisiert werden.
Die EP 0 602 686 A2 beschreibt die Möglichkeit, wäßrige Mistellektin-Lösungen mit
einem eingestellten Gehalt an Mistellektin zu stabilisieren. Mit den dort erwähnten
Stabilisatoren gelingt es zwar, eine begrenzte Stabilität der Lösung bezüglich der Ad
sorption an Oberflächen zu gewährleisten, dies gelingt jedoch nur für einen Zeitraum
der zu kurz ist, um die Ansprüche für ein sicheres Arzneimittel zu erfüllen, wie sie z. B.
in den Arzneimittelprüfrichtlinien [Bundesanzeiger 1989; 41, 243a, (8)] niedergelegt
sind. So wird die Stabilität über eine ausreichende Laufzeit weder bei Lagerungstem
peraturen von 25°C noch bei Kühlung (4-8°C) erreicht (Abb. 1). Damit entsprechen
nach EP 0 602 686 A2 hergestellte Arzneimittel nur für zu geringe Laufzeiten den
allgemeinen Anforderungen zur Arzneimittelsicherheit, wo reproduzierbare Wirkstoff
applikation während der Laufzeit des Arzneimittels gefordert wird.
Der vorliegenden Erfindung liegt daher die weitere Aufgabe zugrunde, ein
pharmazeutisches Mittel zur positiven Beeinflussung von immunologischen Para
metern in der Tumortherapie oder bei Infektionskrankheiten bereitzustellen, das einen
optimal wirksamen und sicher applizierbaren Gehalt an Wirkstoffen aus Mistelex
trakten enthält, wobei die wirksamen Inhaltsstoffe reproduzierbar im Arzneimittel
eingestellt und während der Laufzeit des Arzneimittels stabil sind.
Diese Aufgabe wird gelöst, indem man eine pharmazeutische Zubereitung aus
Mistelextrakten herstellt, die einen wäßrigen Auszug aus Mistelzweigen enthält, auf
einen immunologisch aktiven Gehalt an Mistellektin eingestellt ist und durch stabili
sierende Zusätze von 0,1 mg/ml eine hohe Laufzeitstabilität besitzt.
Erfindungsgemäß enthält die Zubereitung aus Mistelextrakten eine Lösung mit einem
Gehalt von 5 bis 50 ng/ml, vorzugsweise 20-30 ng/ml an immunologisch aktivem,
galaktosidbindendem Mistellektin in entsprechender Menge und sie erhält durch Zu
gabe von Stabilisatoren im Konzentrationsbereich von 0,001 bis 0,1 mg/ml, vorzugs
weise 0,01 mg/ml die erforderliche Stabilität hinsichtlich Oberflächenbindung und
Lagerstabilität.
Die Mistellektin-Zubereitungen können in einer anderen Ausführungsform auch als
Lyophilisat bereitgestellt werden.
Überraschenderweise wurde erfindungsgemäß festgestellt, daß im Bereich deutlich
geringerer Dosierungen von 15 bis 375 pg/kg Körpergewicht ein Wirkungsoptimum
besteht, daß insbesondere nach wiederholter Verabreichung über längere Zeit zutage
tritt. Diese geringen Dosierungen verringern erheblich die üblichen Nebenwirkungen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen sind auch gekennzeichnet durch
eine Dosiseinheit von 15 bis 375 pg/kg Körpergewicht geeigneten Gehalt an biolo
gisch aktivem Mistellektin.
Bevorzugt wird als Dosiseinheit ein analytisch kontrollierter Gehalt an galaktosid
spezifischem Mistellektin für die Verabreichung von 25 bis 200 pg/kg Körpergewicht,
insbesondere 75 pg/kg Körpergewicht.
Mit den erfindungsgemäßen Zubereitungen ist es erstmals möglich, reproduzierbar
parenterale Arzneimittel herzustellen, die während der gesamten Laufzeit eine
sichere Applikation zulassen, auch in Form handelsüblicher Einmalspritzen, wo sonst
die Proteinadsorption an den lipophilen Kunststoffoberflächen sehr problematisch ist.
Diese finden Verwendung zur Verbesserung von Immunparametern bei Menschen
und Säugetieren, zur Tumortherapie sowie bei viralen Erkrankungen.
Für klinische Tests wurde ausgehend von einem wäßrigen Auszug aus unverholzten
Mistelzweigen mit Blättern eine Injektionslösung mit 30 ng galaktosidbindendem
Mistellektin pro ml - bestimmt als Mistellektin I - hergestellt. Die Anwendungszeit bei
Krebspatienten betrug 4 Wochen bei zweimaliger Applikation pro Woche. Dabei
wurde überraschend festgestellt, daß bereits bei einer Dosis von 75 pg/kg Körperge
wicht die stärksten positiven Veränderungen von Immunparametern im Serum von
Krebspatienten zu beobachten sind. Diese Befunde sind neu, denn nach dem Stand
der Technik mußte man davon ausgehen, daß erst wesentlich höhere Dosierungen,
und zwar 1 ng/kg Körpergewicht, eine positive Veränderung von Immunparametern
hervorrufen. Vergleichende Tests ergaben, daß sowohl höhere als auch tiefere Dosie
rungen (15 pg/kg bzw. 375 pg/kg) geringere Veränderungen der Immunparameter
CD 3 + HLA-DR + und LGL (large granular lymphocytes)-Zellzahl (Abb. 2 und Abb. 3)
hervorrufen.
Als Stabilisatoren für wäßrige Mistellektinzubereitungen werden Alkanole wie Polyole
und Kohlenhydrate, hydrophile Polymere wie Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol,
nichtionische Tenside wie Polyalkylenglykole (Poloxamere), Polyoxyethylenfettsäure
ester (Polysorbate) und Proteine wie Albumin, speziell Humanserumalbumin, verwen
det.
Stabilisierende Zusätze für Mistellektinpräparationen sind aus der EP 0 602 686 A2
bekannt, sie werden dort im Konzentrationsbereich von 0,1 mg/ml bis 10 mg/ml, vor
zugsweise 5 mg/ml, der Lösung eingesetzt. Für die Analytik der erfindungsgemäßen
Lösungen wird auf die EP 06 02 686 A2 voll Bezug genommen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Konzentrationen von 0,01 mg/ml und
geringer der genannten Stabilisatoren bezüglich der stabilisierenden Wirkung sich
äquivalent verhalten. Dies läßt sich beispielhaft für die literaturbekannten Stabili
satoren Polyvidon (PVP) und Albumin zeigen. Diese Stabilisatoren erhöhen die
Proteinstabilität hinsichtlich der Oberflächenbindung an lipophile Oberflächen (Abb.
4). Darüber hinaus wird auch für die Lagerstabilität eine vergleichbare Qualität er
reicht, wenn geringere Konzentrationen der Hilfsstoffe (z. B. Polyvidon) zum Einsatz
gelangen (Abb. 5).
Weiterhin wurde überraschend festgestellt, daß auch nichtionische Tenside wie Poly
alkylenglykole (Blockpolymerisate aus Ethylenoxid und Propylenoxid, z. B. Pluronic)
und Polyoxyethylenfettsäureester (z. B. Tween 20) in denselben Konzentrations
bereichen ebenfalls stabilisierend wirken.
Mistelextraktzubereitungen werden als Dauertherapie angewendet. Die Reduzierung
von Hilfsstoffen zur Stabilisierung trägt wesentlich zur Arzneimittelsicherheit bei, da
z. B. Polymere wie Polyvidon und Polyalkylenglykole auf der Basis von Ethylen- und
Propylenoxid nach parenteraler Applikation bei Nierenfunktionsstörungen verlang
samt ausgeschieden werden. Außerdem besteht die Gefahr, daß diese Stoffe akku
mulieren. Diese Gefahr wird durch die Erniedrigung der Konzentration auf bei
spielsweise 0,01 mg/ml wesentlich reduziert.
In den erfindungsgemäßen Zubereitungen werden chelatbildende Zusätze wie Nitrilo
alkancarbonsäuren und deren Derivate eingesetzt, um die Lagerstabilität der Injek
tionslösungen zu erhöhen. Durch den Einsatz dieser Verbindungen, insbesondere als
Alkalimetallsalze, zusätzlich zu den oben genannten Stabilisatoren, wird überraschen
derweise eine drastisch verlängerte Stabilitätszeit für die Lagerung der Mistelextrakt
zubereitungen erzielt. Der Einfluß von chelatbildenden Zusätzen, die in parenteralen
Arzneiformen bisher hauptsächlich zur Komplexierung von Metallen eingesetzt
wurden (Wang, Hanson), auf Zubereitungen aus Mistelextrakten ist dem derzeitigen
Stand der Technik nach unbekannt.
Geeignete Verbindungen sind NTA (Nitriloessigsäure und deren Salze), EDTA
(Edetinsäure und deren Salze), CDTA (1,2-Diaminocyclohexan-N, N′-tetraessigsäure
und deren Salze), N-(2-Hydroxyethyl)-Ethyldiamin-N,N,N′-triessigsäure und deren
Salze, TTHA (Triethylentetraminhexaessigsäure und deren Salze). Es können eine
oder mehrere der Einzelverbindungen zur Anwendung kommen.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird als Nitriloalkancarbonsäurederivat
Edetinsäure, insbesondere als Di-Natriumsalz eingesetzt. Vorzugsweise wird Di-Na
triumedetat in einem Konzentrationsbereich von 0,001 mg/ml bis 0,1 mg/ml, insbe
sondere 0,01 mg/ml verwendet.
Die Überlegenheit der Kombination verschiedener Stabilisatorsubstanzen gegenüber
einer Verbindung hinsichtlich der Lagerstabilität einer Mistelzubereitung wird anhand
der Abnahme des Mistellektingehalts beispielhaft für Polyvidon bzw. Polyvidon mit
Di-Natriumedetat deutlich (Abb. 7).
Der Zusatz von Stabilisatoren wie Polyvidon und Di-Natriumedetat beeinflußt die
Aktivität von Mistelextraktzubereitungen nachweislich nicht. So weisen Mistelzube
reitungen mit gleichem Mistellektingehalt sowohl mit Zusatz von PVP und Di-Natrium
edetat wie auch ohne Zusatzstoffe die gleiche Aktivität im MOLT-4-Zytotoxizitätstest
und bei der Freisetzung von Zytokinen von humanen Blutzellen auf. Die Zusatzstoffe
selbst zeigen keine Aktivität in diesen Tests. Damit ist sichergestellt, daß die
Zusatzstoffe die pharmakologische Wirkung der Mistelextraktzubereitungen nicht
beeinflussen.
Die nachfolgenden Beispiele für Rezepturen stabiler Zubereitungen erläutern die
Erfindung ohne sie zu beschränken.
Wäßriger Auszug (1:1,1-1,5) aus unverholzten Mistelzweigen mit Blättern, entsprechend 30 ng/ml aktives Mistellektin|0,2-0,7 g | |
Natriummonohydrogenphosphat-12-hydrat | 20,13 g |
Natriumdihydrogenphosphat-2-hydrat | 1,88 g |
Natriumchlorid | 37,50 g |
Polyvidon K17PF | 0,05 g |
Di-Natriumedetat | 0,05 g |
Wasser | 4965 g |
Wäßriger Auszug (1:1,1-1,5) aus unverholzten Mistelzweigen mit Blättern, entsprechend 30 ng/ml aktives Mistellektin|0,2-0,7 g | |
Natriummonohydrogenphosphat-12-hydrat | 20,13 g |
Natriumdihydrogenphosphat-2-hydrat | 1,88 g |
Natriumchlorid | 37,50 g |
Pluronic®F68 | 0,05 g |
Di-Natriumedetat | 0,05 g |
Wasser | 4965 g |
Wäßriger Auszug (1:1,1-1,5) aus unverholzten Mistelzweigen mit Blättern, entsprechend 30 ng/ml aktives Mistellektin|0,2-0,7 g | |
Natriummonohydrogenphosphat-12-hydrat | 20,13 g |
Natriumdihydrogenphosphat-2-hydrat | 1,88 g |
Natriumchlorid | 37,50 g |
Tween®20 | 0,05 g |
Di-Natriumedetat | 0,05 g |
Wasser | 4965 g |
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Claims (10)
1. Arzneimittelzubereitung für die parenterale Verabreichung von Mistellektin als
wäßriger Auszug aus Mistellektin, dadurch gekennzeichnet, daß sie als
Lösung einen Gehalt von 5 bis 50 ng/ml vorzugsweise 20 bis 30 ng/ml an
immunologisch aktiven galaktosidbindendem Mistellektin enthält.
2. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie
die Form eines wäßrigen, immunologisch aktiven galactosidbindenden
Mistellektin enthaltenden Extrakts mit einem Gehalt an Stabilisatoren von
0,1 mg/ml aufweist.
3. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie
einen stabilisierenden Tensidgehalt um 0,01 mg/ml aufweist.
4. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 2 und 3 dadurch gekennzeichnet, daß
sie Alkanole, insbesondere Polyole und Kohlenhydrate, hydrophile Polymere,
insbesondere Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, nicht-ionische Tenside
insbesondere Polyalkylenglykole und Polyoxyethylenfettsäureester und/oder
Proteine, insbesondere Albumin, speziell Humanserumalbumin, als
Stabilisatoren enthält.
5. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß sie einen zusätzlichen Gehalt an Chelatbildnern von
0,1-0,001 mg/ml, insbesondere von etwa 0,01 mg/ml aufweist.
6. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie
einen Gehalt an Alkalimetallsalz von Nitriloalkancarbonsäuren als Chelat
bildner aufweist.
7. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß als
Nitriloalkancarbonsäurederivat Edetinsäure, vorzugsweise als Di-Natriumsalz,
eingesetzt wird.
8. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche in
lyophisierter Form.
9. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche in
Form einer Dosiseinheit, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Gehalt an
biologisch aktivem galaktosidbindenden Mistellektin für die Applikation von
15-375 pg/kg Körpergewicht aufweist.
10. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 8 in Form einer Dosiseinheit, dadurch
gekennzeichnet, daß sie einen Lektingehalt für die Applikation von 25-200
pg/ml, insbesondere um 75 pg/kg Körpergewicht aufweist.
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