DE1950013C - Verfahren zur Herstellung von Gona-1,3,5(10),8,14-pentaen-17-ol-17-acetaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Gona-1,3,5(10),8,14-pentaen-17-ol-17-acetatenInfo
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Description
worin R ein niederer Alkylrest ist, dadurch
gekennzeichnet, daß das entsprechende 17-Hydroxy-8(14)-secosteroid der allgemeinen
Formel II
,OH
CH,O
worin R ein niederer Alkylrest ist. Diese Verbindungen sind pharmakologisch wirksam und als Zwischenprodukte
zur Herstellung von Steroidverbindungen mit pharmakologischer Wirksamkeit brauchbar.
Verbindungen der Formel I sind Gegenstand der USA.-Patentschrift 3 202 686, in welcher weiterhin
ausgeführt ist, daß sie hormonale Wirkungen bei pharmakologischen Standarduntersuchungen bei Tie-
ren, einschließlich den östrogen- und Lipoidspiegel
verändernde Wirkungen haben. Weiterhin sind die Verbindungen der Formel I als Zwischenprodukte
zur Herstellung von Verbindungen, welche nach pharmakologischen Standarduntersuchungen bei Tie-
ren hormonale Wirkungen aufweisen, brauchbar. Beispielsweise kann 13-Methyl-17/i-hydroxy-3-methoxy
gona-1,3,5( 10),8,14-pentaenacetat, eine V erbindung
der formel I. worin R eine Methylgruppe ist, selektiv
reduziert, hydrolysiert, erneut selektiv reduziert und
demethyliert werden unter Bildung von östradiol, einer Verbindung, deren klinische Wirksamkeit für die
Ersatztherapie bei Ostrogenmangel allgemein bekannt und gehandhabt wird.
Es wurde bisher vorgeschlagen, die Verbindungen der Formel I nach einem Zweistufenverfahren herzustellen,
wobei man zuerst ein 8,14-Secogona-1.3,5(10),
9(ll)-tetraen-17i-ol-14-on der allgemeinen Formel II
OH
(H)
35
in der R die vorstehende Bedeutung besitzt, mit Essigsäureanhydrid und wässeriger Perchlorsäure
bei einer Temperatur von etwa 15 bis etwa 400C
in einem im wesentlichen nicht polaren, inerten organischen Lösungsmittel behandelt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren bei einer Temperatur
von etwa 20 bis etwa 25° C während einer Dauer von etwa 3 bis 15 Minuten durchgeführt wird.
3. Verfahren nach einem e'er Ansprüche 1 und 2,
dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Äthylacetat verwendet.
CH3O
worin R die otwn angegebene Bedeutung hat, mit
Essigsäureanhydrid und Pyridin in Benzol umsetzt, wodurch nach 48stündigem Stehen das entsprechende
8,i4-Seco-17£-olacetat der allgemeinen Formel III
OCOCH3
Die Erfindung betrifft ein neuartiges Ringschlußverfahren zur Herstellung von Gona-1,3,5(10),8,l 4-pentaen-17-ol-17-acetaten
der allgemeinen Formel I
CH3O
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, gebildet CO · CH3 wird und dann das Reaktionsgemisch bis zur Neutra-60
lität wäscht, dann die Verbindung der allgemeinen Formel III mit Benzol und p-ToIuolsulfonsäure cyclisiert,
wodurch man schließlich die Verbindung der allgemeinen Formel I nach zwei Stufen nach einem
über 2 Tage dauernden Arbeitsverfahren erhält. Es (I) 65 wäre von wesentlichem Vorteil, dieses Verfahren abzukürzen,
und ein sich selbst anbietendes Mittel wäre, die Verbindung der allgemeinen Formel II in einer
Stufe zu acctylieren und zu cyclisiercn. Jedoch wurde
bisher ein solcher Vorschlag von den Fachleuten im allgemeinen pessimistisch beurteilt, weil die bisher
verwendeten Bedingungen zur Cyclisierung der Secosteroide unter Verwendung eines sauren Dehydratisierungsverfahrens
im allgemeinen mit den Bedingungen unverträglich sind, welche als die besten zur
Einführung der 17-Acetylgruppe (Essigsäureanhydrid und eine Base, z. B. Pyridin) angesehen wurden. Es
wurde nunmehr überraschenderweise gefunden, daß es jedoch möglich ist. einen solchen Ringschluß und die
gleichzeitige Acetylierung zu bewirken, und zwar bei einer sehr kurzen Reaktionszeit und unter Ausschalten
einer gesonderten Verfahrensstufe. An Stelle der Rückflußbedingungen und einem Gesamtzeitablauf von
über 2 Tagen liefert das vorliegende Verfahren die gewünschte Verbindung bei mäßigen Reaktionstemperaturen
und nach einer nur sehr kurzen Reaktionszeit, d. h. in eti>
-, 3 bis etwa !5 Minuten.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Gona-1.3.5( 10),8,14-pentaen-17-ol-17-acetaten der
allgemeinen Formel I
OCO-CH3
CH3O
worin R die vorsUhende Bedeutung hat, ist dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende 17-Hydroxy-8(14)-secosteroid
der allgemeinen Formel II mit Essigsäureanhydrid und wässeriger Perchlorsäure bei
einer Temperatur von etwa 15 bis etwa 400C in einem
im wesentlichen nicht polaren, inerten organischen Lösungsmittel behandelt. Als Lösungsmittel dient insbesondere
Äthylacetat.
Die im allgemeinen bevorzugten niederen Alkylgruppen
sind Methyl- oder Äthylgruppen.
Die Bezeichnung »im wesentlichen nicht polares, inertes organisches Lösungsmittel« sieht, wie sie hier
und in den Ansprüchen verwendet wird, eine Gruppe von Verdünnungsmitteln für die Reaktion vor, wobei
Lösungsmittel ausgeschlossen ».erden, die mit dem Essigsäureanhydrid reagieren würden. Beispielsweise
wurden Wasser und Alkohole nicht brauchbar sein; das einzige Wasser, das geduldet werden kann, ist das,
welches in der wässerigen Perchlorsäure von Natur aus vorhanden ist. Typische brauchbare Lösungsmittel
sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, z. B. Hexan, Heptan, Cyclohexan, Benzol, To'uol, Xylol
u.a., chlorierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid,
Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff u. ä., Äther, z. B. Diäthyläther, Diisopropyläther u. ä., Ketone,
z. B. Aceton, Methylisopropylketon u. ä., und Ester, wobei die (niederen) Alkyl-(niederen)-alkanoate,
wie Methylacetat, Äthylacetat, Äthyl-n-propionat, i-Propylacetat, η - Hexylacetat, Äthyl-n-hexanoat,
n-Hexyl-n-hexanoat u. ä. besonders bevorzugt. Die Wellenlinie bei C-17 in der Formel zeigt an, daß nach
dem vorliegenden Verfahren Epimere entweder mit κ- oder //-Konfiguration bei C-17 gebildet werden,
wobei die gleiche Konfiguration wie bei dem Ausgangsmaterial vorliegt.
Die"17-Hydroxy-8(14)-secosteroide der allgemeinen
Formel II, die in den vorliegenden Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendet werden, werden dadurch
hergestellt, daß man das geeignete 1-Vinyl-l-hydroxytetralin
mit dem entsprechenden 2-Alkylcyclopentan-1,3-dion
unter Bildung des entsprechenden 14,17-Diketo-8(14)-secosteroids
(wie in der britischen Patentschrift 1041273 beschrieben) kondensiert und die
17-Ketogruppe selektiv reduziert. Ein mikrobiologisches
Verfahren kann verwendet werden, wenn das 17/?-Hydroxyepimere gewünscht wird; die Reduktion
mit Lithiumaluminiumtri(niederem)-alkcxydrid ist zweckmäßig, wenn das 17a-Hydroxyepimere gewünscht
wird. Bedingungen zur Verwendung des aiikrobiologischen Verfahrens sind dem Fachmann
bekannt. Die Fermentation der Seenverbindungen mit Saccharomyces uvarum ist von H. G i b i a n,
H. Kieslich, H.-J. Koch, H. Kosmol.
C. Rufer, E. Schroder und R. V ο s s i η g
in Tetrahedron Letters Nr. 21, S. 2321 bis 2330 (1966), und C.Rufer, H. Kosmol, E. Schroder,
K. K i e s 1 i c h und H. G i b i a π in Liebegs Ann. Chem., 702, 141 bis 148 (1967), beschrieben. Im Hinblick
auf die Verwendung von Lithiumaluminiumtri-(niederem )-alkoxyhydrid zur Bildung von 17«-epimeren
Verbindungen der allgemeinen Formel II wurde gefunden, da3 Tetrahydrofuran für die Reduktion ein
brauchbares Lösungsmittel ist und daß die Reduktion bei etwa 25° C sogar beim Stehenlassen abläuft. Vorzugsweise
jedoch wird die Reduktion bei einer Temperatur unter 1000C durchgeführt, wobei eine solche
von etwa 70° C besonders brauchbar ist, um jede Neigung zur Bildung von NebenproduKten zu verringern.
Brauchbare Reduktionsmittel sind Lithiumalummiumtri(niedere)-alkoxyhydride,
worin die AIkoxygruppc von 1 bis etwa 6 Koh! jnstoffatome entrilt.
Besonders geeignet und bevorzugt ist Lithiumaluminiumtri-tert.-butoxyhydrid.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens
sind Reaktionszeit und -temperatur nicht besonders kritisch, obgleich die besten Ergebnisse im
H:nblick auf die Reinheit und Ausbeute cies Produkts bei Reaktionstemperaturen von vorzugsweise etwa 20
bis 25°C, während Reaktionszeiten von etwa 3 bis etwa 15 Minuten, erhalten werden. In den meisten
Fällen sind Reaktionszeiten von etwa 5 Minuten völlig zufriedenstellend Nach einer Ausführungsform
des Verfahrens wird 1 Gewichtsteil 17-Hydroxy-8il4)-secosteroid
in etwa 60 Volumteilen Äthylacetat zu etwa 100 Volumteilen eines Reagens zugegeben,
welches aus etwa 1 M Essigsäureanhydrid und etwa 0,001 Perchlorsäure (aus 72%iger wässeriger HCIO4)
besteht und auf das Volumen mit Äthylacetat gebracht wird. Das Gemisch wird bei etwa 25°C 5 Minuten
stehengelassen. Das Produkt (I) kann aus dem Reaktionsgemisch nach herkömmlichen Verfahren gewonnen
werden. Ein solches bestellt darin, das Reaktionsgemisch mit einer verdünnten Base, z. B. 5%igem
wässerigem Natriuniüicarbonat, zu waschen, die organische
Lösungsmittelschicht abzutrennen und zur Trockne zu verdampfen, wodurch man das Produkt
der Form (I) als Rückstand erhält. Dieses kann, -venn
gewünscht, durch Umkristallisieren aus einem (niederen) Alkanol, z. B. Methanol, gereinigt werden.
In dem Produkt einer Gesamtsynthese, die keine geeignete Trennungsstufe aufweist, werden die nach
dem erfindungsgemßen Verfahren hergestellten Verbindungen als Racemate vorhanden sein. Die Pro-
dukte können natürlich ebenso in der Form der optisch aktiven Enantiomeren erhalten werden, wenn
man die geeigneten getrennten Ausgangsmaterialien in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet.
Wenn man einen Vorschlag, der bei Fieser& Fieser, »Steroids«, S. 336 (1959) angegeben ist, verwendet, sind
die als d-Formen bezeichneten Verbindungen die Enantiomeren, die hinsichtlich der Konfiguration am
Kohlenstoffatom 13 dem natürlichen Hormon östron entsprechen. Die entsprechenden Enantioinorphen
werden demzufolge als I-Formen und die Racemate als dl-Formen bezeichnet. Aus Einfacbheitsgründen
sind in den Formelzeichnungen der Beschreibung und in den Ansprüchen die <*· -Enantiomeren abgebildet, es
ist aber darauf hinzuweisen, daß diese Formelzeichnungen als generisch anzusehen sind, wobei sie
die d- und 1-Enantiomeren und Gemische der beiden beinhalten. Vorzugsweise sind die Produkte des erfindungsgemäßen
Verfahrens d-Enantiomere.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
d-13-Methyl-l 7/f-hydroxy-3-methoxy-gona-1,3.5(
10),8,l 4-pentaen-acetat
13 - Methyl -11,1 - hydroxy - 3 - methoxy - 8,14 - secogona-l,3.5(lO),9(ll)-tetraen-l4-on
(0,500 g) in Äthylacetat (30 ml! wird zu einem Äthylacetatreagens (50 ml) zugegeben, das I M Essigsäureanhydrid und
10"3 Perchlorsäure (aus 72%iger wässeriger HClO4)
ist. Man iäßt das Reaktionsgemisch bei etwa 25" C 5 Minuten stehen, wäscht dann mit wässerigem Natriumbicarbonat
und trocknet und verdampft das Lösungsmittel zur Trockne. Der kristalline Rückstand
wird aus Methanol umkristallisiert unter Bildung der in der Überschrift bezeichneten Verbindung (0,425 g),
Schmelzpunkt 85 bis 87SC; /LB,'5,88, 6,25 μ; /.£""
310πΐμ U 3Ο1Ο5): [«] Γ = -166° [C = 1, CHCl3);
-172" (C = 1, Dioxan).
d-13-Äthyl-l 7/i-hyiIroxy-3-methoxygona-1,3,5(
10),8,14-pentaen-acetat
13-Äthyl-l 7/f-hydroxy-3-methoxy-8,14-secogona-1,3.5(10)
,'.ll-tetraen-14-cn (1,10g) wird in 100 ml
Reagens gelöst, das aus den nachfolgenden Anteilen hergestellt wurde: 40 ml Äthylacetat mit einem Gehair
von 0,05 ml 72%iger Perchlorsäure und 4,8 ml Essigsäureanhydrid, wobei zu einem Gesamtvolumen
von 50 ml mit Äthylacetat aufgefüllt wurde. Die Lösung läßt man dann bei etwa 25° C 5 Minuten
stehen, wäscht dann mit Wasser, wässeriger NaHCO3. trocknet und verdampft. Der Rückstand wird zweimal
aus Äthanol umkristallisiert unter Bildung der in der Überschrift bezeichneten Verbindung. 0.350 g.
Schmelzpunkt 71 bis 730C, [«]i5 = -179= (C = 1.
Dioxan; /.™r5,82, 6.25, 6,32, 8,0 μ; λ ^"309 m μ
29400).
d-13-Äthyl-17/i-hydroxy-3-methoxygona-1,3.5(
10),8,14-pentaen-acetat
13-Äthyl-n/i-hydroxy-S-methoxy-S.H-secogonal,3,5(10),9(U)-totraen-14-OTi
(1,10 g) wird %vie im Beispiel 2 behandelt, jedoch wirr1 bei der Einengung der
gewaschenen, organischen Schicht das im Überschuß vorhandene Essigsäureanhydrid durch Sieden mit
Methanol/Pyridin zerstört und die sich ergebende Essigsäure mit Toluol azeotrop entfernt. L-er trockene
Rü :kstand wird aus Methanol umkristallisiert unter Bildung des in der Überschrift bezeichneten Produkts
(0,750 g), Schmelzpu ikt 70 bis 71c C. [.,] = - 169
(C = 1, Dioxan).
Beispiel 4
3°
3°
B-PropyW-methoxy-n/f-hydroxygona-
1.3,5(10),8.14-pentaen-acetat
13-Propyl-3-methoxy-17/i-hydroxy-8(14-secogonal,3,5(10),9(ll)-tetraen-14-on
wird mit Essigsäureanhydrid und Perchlorsäure in Äthylacetat nach dem
Verfahren von Beispiel 1 behandelt, und das bezeichnete Produkt, Schmelzpunkt 95 bis 96° C, wird erhalten.
Das Verfahren von Beispiel 1 wird bei 15 bzw. bei
40° C wiederholt. Es werden im wesentlichen dieselben
Ergebnisse erhalten.
Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt,
Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt,
wobei man eine Reaktionszeit von 3 bzw. von 15 Minuten verwendet, bevor man mit wässerigem Natriumbicarbonat
wäscht. Es werden im wesentlichen die gleichen Ergebnisse erhalten.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von Gonal,3,5(10).8,14-pentaen-17-ol-17-acetaten
der allgemeinen Formel I
.O -CO -CH,
CH3O
(D
Family
ID=
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