DE1949872A1 - Fettsaeureamide,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln oder zur Anreicherung von Nahrungsmitteln - Google Patents

Description

DR. ELISABETH JUNG, DR. VOLKER VOSSIUS₁ DIPL.-ING. GERHARD

Patentanwälte 8 MÖNCHEN 23 · CLEMENSSTRASSE 30 . TELEFON 345067 - TELEGRAMM-ADRESSE: INVENT/MONCHEN ■ TELEX 5-29686

2, Okt. 1969

UoZ₀ i E 74-5 (Pi/Vo/kä)
POS - 18 963

SUMITOMO CHEMICAL COiXLPAiJY, L
Osaka, Japan

" Fettsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung in Arzneimitteln oder zur Anreicherung von Nahrungsmitteln "

Prioritätί 2. Oktober 1968, Japan, Kr. 72 083/68

Die Erfindung betrifft neue Fettsäureamide, die den Cholesterinblutspiegel herabsetzen und daher in Atherosclerosemitteln, sowie zur Anreicherung von Nahrungsmitteln verwendet werden können.

Atherosclerose ist eine Erkrankung des erwachsenen Menschen, für die es bis jetzt keine befriedigenae Heilmethode gibt» Obwohl zahlreiche Paktoren_B z„Be die Blutlipoidvermehrung, als förderlich für die Entstehung von Atherosclerose betrachtet werden, ist ihre iithiologie auch heute noch unbekannte Es wurde daher der gestörte Lipoid-Stoffwechsel untersucht und auf das Auftreten

° eines stark erhöhten Cholesterinblutspiegels geachtete to

_* Aus verschiedenen Versuchen und klinischen Tatbeständen geht cn

-- hervor₉ dass ein Zusammenhang zwischen Atherosclerose und er- _* ...

<° höhtem Cholesterinblutspiegel besteht₀ Es besteht daher ein gros-■^POSTSCHECKKONTO: MÖNCHEN 50175. BANKKONTO; DEUTSCHE BANKA. G. MÖNCHEN, LEOPOLDSTR. 71, KTO. NFi. 60/36794

ORIGINAL INSPECTKD

1349872

" - ■--"■■■' ■ " — 2 —

ser Bedarf an Arzneimitteln, die den Cholesterinblutspiegel senken ₀ ■■■'.'.-"■■ . - ■■■■'■;■.-■ ■·■' ■ ; ■■..;

Bs wurden bereits ssahlreiche Mittel auf diese Wirkung ain klinisch untersucht, doch befriedigte keines von ihnen vollständig· Einige dieser Mittel sind siemlich wirkungsvoll, rufen jedoch schädliche Nebenwirkungen hervor, die nicht vernachlässigbar sind, während andere eine unzureichende Wirkung ausüben* sodass βie in groesen Dosen verabfolgt werden müssen.

Bine Gruppe von Verbindungen, die s,Zt_a praktisch als Ätherosclerosemittel verwendet wird, sind ungesättigte Fettsäuren, insbesondere Linolsäure« Linolsäure zeichnet sich durch ihre Unschädlichkeit gegenüber dem menschlichen Körper aus. Ihre Wirkung ist jedoch nicht sehr hoch, ausserdem unsicher undunbestimmte. Deshalb sind grosse Dosen zur Erzielung einer nennenswerten Krniedrigung deß Cholesterinspiegels erforderlich»

Gegenstand der Erfindung sind neue Fettsäureamide der allgemeinen Formel I

. '-. Ä —-Cp-- MH- - E-» ■ ■. (I)

in äer R einen unversweigten oder verzweigten,, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoff rest mit 15 bis 25 C-Ato men bedeutet und R¹ eine X_al-33iphenylaethylgruppe oder ein^ri 1- Alkyl (C₁-C^ )-l-cy öloalkyl ( C₅-Cy )~methyl-₉ 1-Cy cloalkyl (C₅-C₇ )~ l--Oycloalkyl-(Cc-C»)-siethyl~_f 1-Hieny 1-1-^halo^ea- oder alkyl-(C_i-C.)-phenylj_r-Bietiiyl-_t 1-^HaIο^βη- oder alkyl{Oj_L~G^)-ph@nyl|~ 1» shalogenf oder alkyl(G^-CÜ-phenylf-iaethy 1-, l~ite©iiyl»alkyl (G₁~G,)-l-phenyl-alkylCö₁-C«)-raethyl«, 1-Bienylalkyl(C₁-C,)-1-.

00981571924

{ halogen- oder alkylC^-C^J-phenylalkyliCj-C-)}-methyl-, 1- (Halogen- oder alky UCj-C^-pheny !alkyl (C₁-Cj)) -!-{halogen- oder alkyl( C₁-C. )-phenylalkyl(C₁-Cj)} -methy 1- ₁ Phenoxyalkyl(O₁-O^)-, Pbenylalkenyl( C₂-C₇K, 1-fEalogen« oder alkyl (C ^C₄ )-phenyl}-1-ihalogen- oder alkyl(C₁-C₄)-phenyIaIlCyI(C₁-C₃3 -methyl- oder einen 1-Pfaenyl-l-phenylalkyl(C₁-C,)-niethylrest bedeutete

Pie erfindungegeaäßßen ?etteäureamide können auch die optisch aktiven Isomeren seine

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Fettsäureamide der allgemeinen Formel I, dae dadurch gekennzeichnet ist, dass man entweder

a) eine Fettsäure der allgemeinen Funnel II

RCOOH (II)

in der R obige Bedeutung hat, deren Säurehaiogenid, niederen Alkyleeter oder Glycerid, oder

b) ein Säureanhydrid der allgemeinen Porael IV

0 (IV)

R^MCO

in der R" die gleiche Bedeutung wie R hat oder einen Alkyl- oder Qxyalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, oder 0) ein natürlich vorkommendes öl oder Fett, aas eich von einer Fetteäure der allgemeinen Formel II ableitet _f mit einem Amin der allgemeinen Formel III

R¹ - HH₂ - (III)

in der R^r die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, zur Umsetzung bringt.

0 098 15/1924

BAB QKStNAL

1349872

Beispiele für gesättigte-Fettsäuren-der allgemeinen Formel II sind Palmitin-, Stearin-» Isostearin-, Arachin-, Behen-i lignocerin-, Pentakosan- und Hexakosansäure.

Beispiele für ungesättigte Fettsäuren der allgemeinen Formel II sind PalmitQlein·», Zoomarin-_J Öl-, Petroselin-, Elaidin-, Vaccen-, Gadolein-,-Fruca-, Braseidin-~_f Selaoholein-,

Linol-_S tinolen-, Linoelaidin-, Ricinol-, Eläsoostearin— . Parinar-p /"-Linolen-, Eiicosatetraen~, Bikosahexaen- und Arachidonsäureο

Beispiele für reaktionsfähige Derivate von Fettsäuren der allgemeinen Formel Il sind die Säurehalogenide _s- Säureanhydride _Pge~ mischten Säureanhydride,- niederen Allylester, und Glycerioe der vorgenannten gesättigten'und ungesättigten Fettßäuren₀

Beispiele für natürlich vorkominende öle .-und Fette sind Hanföl, 'Leinöl» Perillabl,' Oiticicaöl, Kayaöl _P Walnußöl, Mohnöl_f Saflor^·

öl_t Wassermelonen8amenöl_f Sojabohnenöl, Soniienbluiaenölf HeIs- ) kleienölf KürbissanienÖl, Kaoliangölf Sesamöl, Maisöl, Rape öl ,-' Baumwollsamenöl, -Olivenöl, .Acajounußöl, Teubakio'l_t Mutterkornöl,..-flizinueöl,- --ürdnuiiölf.. Päliuölj- Palrakernöl,[ Kokbsnuiiöl, Rinuertalgp. Schweinefett, Knochenöl:, Pferdefett, Johannisbrotöl, Chrysali'söl, Haifischtranöl, Tintenfischöl, üardinenol, Ilakrelenöl, Makrelenhechtölf Heringeöli Stückerfischöl, -Dors'-chöl_f Forellenöl-, Meeräschenölf 'fhunfiscnölf Menukeöl, henhadenölf Aalöl-, Plattfiochöl, Walölj Leberöl undRücketandsöl« .

009815/1924

Beispiele für beim Verfahren der Erfindung verwendbare Amine der allgemeinen Formel III sind die Verbindungen der Formeln:

CH

CH₃

C₂H₅. C₂H₅ E

CH

I
NH₂

CH₂-CH₂-CH NH₂

CH I NH₂

CH I NH₂

CH

NH₂

E-

CH NH₂

CH

NH₂

CH₂-CH₂-CH
■1

NH₂

CH₂-CH₂^CH NH₂

CH3 E

CH₂-CH₂-CH NH₂

CHp-CHo-CH

I NH₂

CH₂-CH-CH₂ NH₂

CH₂-CH-CH₂ NH₂

CHp-CHp-CH

! NH₂

CH₂-CH-CH₂ NH₂

CH₅

CH₂-CH-CH₂

CH₅ E

^CH₂-CH-CHp

I
■ NH₂

009815/1924

CH I
NH₂

CH-C₂H₅ NH₂

CH-C₅H₇
NH₂

HI IH CH

f NH₂

'CH NH₂

NH ^CH-CH₅ ^v-^ CH NH₂ NH₂

HI IH) (H *CH

NH₂

NH₂

H λ O)-O-GH₂-NH₂-

CH-CH^

NH₂

>-0 -CH₂ -CH₂ -NH₂ -CH₂-CH₂-CH₂-NH₂ <r»rCH-CH-CH₂

NH₂

-CH=CH-CH₂ ¹NH₂

>-CH₂ · CH=CH · CH₂- NH₂ HCH₂-CH-CH=CH₂ NH₂

^-CH=CH-CH-CH₅ NH₂

.CHp-CH=CH-CH-CH-Z

1 ■

-■■ NH₂ -CH · CH -CH=CH- CH₂ · CH₅ NH₂

009815/1924

Die Reete E in öen vorgenannten allgemeinen Formeln' bedeuten Chlor-, Brom-, Jod-öder Fluoratome.

Nach dem Verfahren der Erfindung erhält man die Fettsäureamide zweckmässig, indem man

a) eine Fettsäure* gegebenenfalls in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittele mit einem Amin umsetzt., oder

b) einen Fettsäureester oder ein Fettaäureglycerid,gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators_t der die Abspaltung des Alkoholrests fördert, mit einem Amin umsetzt_p oder

c) ein Pettsäurebalogenid mit einem Amin umsetzt_f oder

d) ein Fettßäureanhydrid oder ein gemischtes Säureanhydrid mit einem Aßin umsetzte

Die Durchführung aer vorgenannten Umsetzungen wird nachstehend erläutert.

1) Umsetzung der Fettsäure mit einem Aiain Bei dieser Umsetzung können äquimolare Anteile eingesetzt werden« Man kann .jedoch auch mit einem Überschuss einer uer beiden Reaktioneteilnehmer arbeitenο Wenn man ohne Dehydratieierungsmittel arbeitet, v/ird nötigenfalls ein Losun^smrittel, v/ie Toluol oder Xylol, verwendet- Die Umsetaun^ v/ird gewöhnlich ohne Lö-Bungemittel bei Temperaturen von 100 bis 3CO⁰C durchgeführt, wobei das abgespaltene Wasser gegebenenfalls entfernt wirdo Die Umsetzung ist gewöhnlich nacn einigen Stunaen beendete Wenn eine der Ausgangskompcnenten im Überschuss eingesetzt wird* wird dieser abgetrennt und wieder eingesetzt wodurch eine wirtschaftliche synthese des nerzustellenuen Fettsäureaniids gewährleistet wirde i.enn man ndt einem""Dehydratisierungsmittel arbeitet_f kann

0 0 9 8 15/1924

man ebenfalls äquimolare-Anteile-.der beiden Komponenten oder eine im überschuss einsetzen^ und man löst beide Komponenten in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Tetrachlorkohlenstoff» JUe erhaltene Lösung; wird mit Schwefelsäure, ,Kaliumbieulfat, Phenolsulfonsäure, p-Toluoleulfonsäure, p-Toluolsulfonsäurechlorid oder einem saurem oder basischen Ionenaustauscherharze wie Amberlite IRA.400, IR-50 oder IR-120, sowie Amberlyst 15-» 21_P 26 oder 2? als Dehydratisierungsmittel ver-

& setzt«, Anschlieseend kocht man das Gemisch 10 bis 200 Stunden unter Rückfluss; wobei man das bei der Umsetzung abgespaltene Wasser gegebenenfalls mit Hilfe eines V.'asserabscheiders entfernt. Danach entfernt man das uehydratisierun&smittel und trennt das Lösungsmittel und die nicht umgesetzten Verbindungen abc Auf diese Weise wird eine wirtschaftliche Herstellung des.Fettsäureamide gewährleistet. Bei Verwendung eines dieubstituierten Carbodiimide als Dehydratisierunfesniittel kann man die umsetzung bei niedriger Temperatur und innerhalb kurzer Zeit durchführen» Beispiele für geeignete dieubstitüierte Carbodiimide sind Diphenylcarbodiimid,

ί Diisopropylcarbodiimid und Dicyclohexylcarbodiimido Bicyclohexylcarbodiiraid wird bevorzugt verwendete Wenn man ein solches Carbodiimid verwendet, löst man die Fettsäure,das Amin und das disubstituierte Carbodiimid getrennt jeweils in inerten Löeun^s- -" mitteln, wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Petroläther, Ligroin, Kerosin, n-He^an, Cyclohexan,! Benzol, Toluol_f. Xylol, Dichlormethan, Dichloräthan, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff und vermischt anschliessend die drei Lösungen unter gründlichem Rühren bei. Raumtemperatur oder darunter«: JDie Umsetzung ist bei dieser Arbeitsweise nach einigen hinuten im wesentlichen beendete Das Gemisch wird jedoch gewöhnlich einige Stunden bei

009815/1924

Raumtemperatur stehengelassen, wonach die gebildete Harnetoffverbindung abfiltriert wird. Man kann das ?etteäureamid leicht mit hoher Ausbeute erhalten. Die abgetrennte HarnstoffVerbindung wird neuerlich zum entsprechenden disubstituierten Caroodiimid zurückvarwandelt, das wiederverwendbar ist.

2) Umsetzung eines niederen Alkylesters der Fettsäure oder des entsprechenden Glycerids mit dem Amin("Niederer Alkylester" bedeutet hier einen Ester, der im Alkylrest 1 bis 5 O-Atome enthält)

Die Reafctionsteilnehmer werden in äquimolaren Anteilen eingesetzt oder einer wird im Überschuss verwendet. Das Gemisch wird auf iöuparaturen von 100 bis 250⁰C erhitzt und gleichzeitig wird der gebildete Alkohol soweit wie möglich aus dem Gemisch abdestilliert 6 Sie Umsetzung ist nach etwa 50 Stunden oder nach einigen Sagen Deendet„ Gegebenenfalls wird ein Lösungsmittel, wie Soluol oder Xylol, bei der Umsetzung verwendet^ dies ist in den meisten Fällen jedoch fakultativ« Die Reaktionszeit kann verkürzt werden, indem man eine katalytisch wirksame Menge eines alkalischen Kondensationsmittels, wie Lithium-, natrium-* oder Kaliummetall oder Natriummethylatj, Natriumäthylat, Katriumhydroxydj, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat oaer Kaliumcarbonat, oder eines sauren Kondensationsmittels, wie Natriumbisulf at oder Borsäure, verwendete

3) Umsetzung eines Fettsäurehalogenids mit dem Amin

Das Atuin wird in »asser oder in. einem wässrigen Lösungsmittel, wie einem Gemisch von wasaer mit Aceton, üioxan oder Tetrahydrofuran, dispergiertq Die erhaltene Dispersion wird bei Teiaperatu«

009815/1924

■ , - ίο -

ran von O bis 3O⁰C in Gegenwart einer basischen Verbindung, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumbicarbonat, allmählich mit dem Fettöäurehalogenid versetzte Man kann das Amin auch in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Methylethylketon, Methylisobuty!keton, Äther, Pioxan, Tetrahydrofuran, Petroläther, Ligroin, Kerosin, Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart einer Base, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Oder einsm tertiären Amin, wie Trimethylamin, Triethylamin, Dirnethyleriilin, üiäthy!anilin, Pyridin ouer Lutidin lösen und zur Lösung bei Temperaturen von 0 bis 20 c allmählich das Jettsäurehalogenid geben» Anschliessend wird das Heaktionsgemisch nötigenfalls erhitzt» Man erzielt eine extreu hohe Ausbeute des erfinuun^sgemässen Säureamids.

4) Umsetzung eines Anhydrids der Fettsäure mit dem Amin

Bei dieser Umsetzung verwendet man ein Säureanhydrid der allgemeinen Formel IV
HCO,

o (iy)

^R"^co

in der R die vorgenannte Bedeutung hat und E" identisch mit K ist oder einen Alkyl- oder Cxyalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutete . ' - " ■■■'■' -'-V---*■■■— γ " ^;

Bei der Durchführung der Umsetzung versetzt man das Amin oder eine Lösung des Amine in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von C bis 100 C allmählich mit einer Lösung des Säureanhydrids in einem inerten Lösungsmittel und erUitst das Gemisch nötigenfalls., um die Umsetzung vollständig ablaufen zu lassen„

5/19-2.4

Si· sich bei der Umsetzung bildende Fettsäure und nicht umgesetstee Petteäureanhyörid werden gegebenenfalls abgetrennt und wiederverwendetο Bei Verwendung eines gemischten Säureanhydrids aus der Fettsäure und einem niederen jüaeisensäurealkylester, das durch Umsetzung einer Fettsäure der allgemeinen Formel II mit s«B. Chlorameisensäureäthylester erhalten worden ist _s verläuft die Umsetzung bei niedrigen Temperaturen und sehr rasch. Solche gemischten Säureanhydride werden häufig für die Peptid-Synthese verwendet· Man kann sie z.B. nach dem in der Zeitschrift "Journal of American Chemical Society? Band 74 (1952), Seite 676 erläuterten Verfahren herstellen. ·

Ale Lösungsmittel kann man bei der vorgenannten Umsetzung Toluol Xylol, η-Hexan, Cyelohe3tan_f Petroläther, Ligroin, Kerosin, Äther, Sioxan, Tetrahydrofuran, Aceton, fcethyläthylketon, Methylisobutylketon, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff verwendene ,' Sie Umsetzung ist innerhalb 20 bis 120 Minuten beendet; wenn man eine Lösung des gemischten Säureanhydrids in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von -20 bis +20⁰C mit dem Am'in vermischt« Gewöhnlich lässt man das Gemisch ,Jedoch etwa 15 Stunden bei Kaumtemperatur stehen und erhält so leicht das Fettsäureamido

Sie erfindungsgemäesen Fettsäureaaide weisen eine ausgezeichnete Wirkung zur Senkung des Cholesterinblutepiegels auf. Dies geht aus dem nachstehenden Versuch hervor_s der einen Vergleich der Wirkungen bekannter und erfindun&sgeniäBeer Mittel zur Senkung des Cholesterinblutspiegels aeigt*

009815/1924

■■■■■■■ / - - 12 ~ \ ^:

Die Wirksamkeit der Fettsäureamide der Erfindung wurde an Mäueen geprüft, die mit einer speziellen Diät gefüttert wurden, die mit 0,4 $> Cholesterin und 0„2 $> Gallensäuresalzen angereichert war. Die Mäuse wurden mit dieser Diät 10 Tage gefüttert. Am 1I₀ Tag wurde der gesamte Cholesteringehalt in der Leber und im Serum bestimmte Die Gesamtmenge dea Serum- und Lebercholeaterins pro 100 g Körpergewicht jeder Haue wurde berechnet, und die prozen-» tuale Änderung dieees Choleeterinwertes wurde nach folgender Gleichung bestimmt: .

/ Wert der behandelten GruppeN

Prozentuale Änderung « (l -»■ —— . J χ

γ Wert der Kontrollgruppe J

Die prozentuale Änderung des Cholesterinwertee ist in Tabelle I angegebene Sämtliche Verbindungen der Erfindung zeigten eine wesentlich stärkere V/irJcun^, bei der Erniedrigung des Cholesterinspiegele ale die bekannten Verbindungen ß-Sitosterin und Linolsäure_r obwohl sie in geringeren Mengen verwendet wurden₀

0098 15/1924

Tabelle I

-J*

Prozentuale Änderung

Verbindung

Konzentrati on, Gew. -^c/o

.0,4

40

28

C₁₇Hj₁CONHCHCHeCH-CHj 35

C₁₇H-J₁CONHCHCH:

-Cl 73

C₁₇Hj₁CONHCH 78

72

C₁₇Hj₁CONHCH 71

C₁₇Hj₁CONHCHC

-CH-:

C₁₇Hj₁CONHCH₂CH₂O-50

38

70

61

C₁₇HjjCONHCH-(h) CHj

44

Sailor öl -CONHCH; 70

62 ,

■Leinöl.-CONHCH; 44

iSO-C₁₇Hj₅CONHCH: 68

C₁₇H₅₅CONHCH

-Cl

70

62

C₁₇H₅₁GONHCH:

60

-Clfc

65

60

Särdinenöl .-CONHCH'

'CH₂CH₂-

58

50

CHo-O-CH,

Arachidonyl-NHCH

CH₂-0-CH·

3"

52

44

__. Hai s öl. -CONHCH

CH,

55

50

C₁₇H₅₁CONHCH;

-CH₅ -CH, >■ "47.

-Cl -Cl

50

CH₅

C₁₇H₅₁CONHCH

.CH₂-O

"54

48

Cl

Cl 51-

42

-CH--

0Ö981S/1824

1349872

bekannte Kittel zur Senkung <iee Gaoleeterin- spiegels	ß-Siatoaterin	(1	,0	.; (♦ 20 W Anstieg)
Kontrollversuch	Linölsäure	(1		Jt) (+ 10
			0

Die Pettsäureamide der allgemeinen Formel I werden zur Erniedrigung des Choleeterinblutspiegels oral in Dosen von etwa 0,1 bis 10 g/Tag verabreichte

Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der Fettaäureamide der allgemeinen Formel I zur Anreicherung von Nahrungsmitteln«

Beispiele für Nahrungsmittel, die mit den Fettsäurearniden der Erfindung angereienert werden können, sind Molkereiprodukte, wie Butter, Margarine, Käse, Sahne, Eiscreme·,Magermilch, Trockenmilch und Vollmilch, tierische und pflanzliche essbare öle, wie , öle zum Braten, Salatöle, Mayonnaise und Schweineschmalz, FrühstUckskost aus Getreide und ähnliche Nahrungsmittel, Faden- und Suppennudeln_s Brot, Crackers, Bisquits, Y'eizenmehl, Stärke_t Reis, Heismehl, Buchweizenmehl und Niso, d_tho japanische Bohnenpaste, Süsawaren, wie Karamelbonbons, Schokolade und Kaugummi, Fleisch- und Blechwaren, wie Schinken_f Würstchen und Pasteten, sowie andere Nahrungsmittel.

Wegen ihrer niedrigen Toxizität können die Fettsäureamide der Erfindung den Nahraiiiismitteln in einem weiten Mengenbereich einvex*leibt werden_o Der Gehalt an Fettsäureamiden in den nahrungsmitteln soll von der Häufigkeit der Einnahme des Nahrungsmittels abhängenc So könne« s..E_; Saline und ähnliche Produkte, die weni-

0098 15/1924

BAt

■; .. ^: - .-;■ ; _ - i6 - - ■■■·.:..■■■■■;■■

ger häufig verwendet, werden, einen gröeeeren Gehalt an den Fettsäureamiden aufweisen, während z.B. Weizenmehl oder ReiBmehl, die in gröeaeren Mengen verbraucht werden, einen niedrigeren Gehalt an den Fetteäureamiden aufweieeno Im allgemeinen liegt der Bereich zwischen etwa 0,1 und etwa 80 Gew«,-j6 des angereicherten Hahrun&smittela.

Die Fettsäureamide in den angereicherten Nahrungsmitteln werden

in einer Menge von vorzugsweise höchstens etwa 10 g/Tag eingenommen«,

Zur Herstellung der angereicherten Nahrungsmittel mit einem Gehalt an den Fettsäureamiden der allgemeinen Formel I können noch andere üblicheZusätze verwendet werden, wie natürliche oder synthetische Emulgatoren für Nahrungsmittel, z.B. Leoithin, Sorbitan_p Rohrzuckerester, Fe-ttsäuremonoglyceride, Antioxydationsmittel "für-Nahrungsmittel-,--.wie Di-tertn-bu-tyl-p-kresöl-, butyliertes Hydroxyanisol, Tocopherole, Propylgallat und 2,3-Bis-(3 _f4~dihydroxy benzylJ-butan,- Farbe torf e_f Aromastoffe, Würzstof fe ' und Wasser. - -

Zur Anreicherung von ZcB^ Msjgariue werden Fette, wie Hindertalg, Schweineschmalz und gehärtete Öle, wie gehärtetes Maisöl, mit anderen Ölen, wie b'ojabohnenöl, Erdnußöl, Baumwollsamenöl oder Safloröl.in einer Mischvorrichtung in solcher Weise vermischte dass ein Produkt mit geeignetem Schmelzpunkt erhalten wird. Diesem Gemisch wird mindestens ein Fetteäureamid der allgemeinen. Formel I in tier erforderlichen Menge oov/ie ein Farbstoff, eine wässrige Natriumchloridlösungj ein JJmulßator und ein Antioxydationsmittel einverleibt₀ Bae erhai teme Gemisch värd bei einer

0093 1 5/1924

Temperatur, die etwas höher liegt als der Sohmelapunkt des Gemisches, kräftig verrührt und anschliesssnd rasch abgekühlte

Oa die JPettsäureamide der allgemeinen. Formel I in Fetten sehr gut löslich Blna, können sie essbaren ölen üurcn einfaches Einrühren, gegebenenfalls unter geringem Erwärmen» leicht einverleibt werden»

Die Zugabe der Fettsäurearaide der allgemeinen Formel I zu pulver— förmigen Ifahrungsmitteln, wie Weizenmehl und Reismehl, kann in einer Mühle oaer in einer Mischvorrichtung erfolgen» Gegebenenfalls können die Fettsäurearnide in Form einer Lösung in einem inerten organischen lösungsmittel, wie Äthanol oder einem pflanzlichen Öl_? augesetzt werdena

Brot, Suppen- und Fadennudelny Crackers, Bisquits, chinesische Suppennudeln und ähnliche Nanriu%siuittel können in üblicher Weise angereichert werden, indem man die Fettsäureamide der Erfindung mit dem zur Herstellung dieser Produkte verwendeten Mehl, Z₀B₀ V/Gizen- oder Buchweizenmehl, vormischt₀

Angereicherter Heis kann durch Überziehen von Reis mit den Fettsäureamiden tier Erfindung und Vermischen des auf diese Weise erhaltenen Produktes mit unbehandeltem Heis oder durch Vermischen eines Granulats aus den Fettsäureamiden der Erfindung mit Z₀Be Weizenmehl, Celluloseacetat, Gummiarabicum und Reispulver mit unbehandeltem KeIs hergestellt werden.

Da die Fettsäureamide der Erfindung geruch- und geschmacklos sind, ist der GesehmacK der angereicherten Nahrungsmittel unverändert» Ferner haben die Fettaäureamiüe der Erfindung den Vorteil, dass

0098 15/1924

ihr Zersetzungspunkt sehr hoch liegt, und ,sie sich bei den Üblichen Koch- und Backtemperaturen daher nicht zersetzenο

Die Beispiele erläutern die Erfindung,,, _.. ,

Beispiel 1 . ' '^;L

EIn Gemisch aus 28 g Linolsäure und 28 g Benzhydrylamin wird in einem Destillierkolben unter Rühren im Stickstoffstrom 50 Stunden auf 15O⁰C erhitzt, und gleichzeitig wird das gebildete Wasser abdestilliert,, Das Urasetzunijsprodukt wird in Äther gelöst und dij?., erhaltene Lösung wird mit kalter Salzsäure, Wasser, wässriger Hatriumbicarbonatlösun^ und erneut mit Wasser gevmscheni, Anschlieseend wird die ÄtherlÖsung über !natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird vollständig abdestilliert₀ Man erhält 27 g (60 $> der Theorie) Linol säure benzhydrylamid (h« *= 1,578C)₀

^; V ■ ■ ■ " ⁼ '■"'■': ' " G ' H H ^: """■ . "■". beroi 83*54; 9„73; ' 3,0δϊ -

gef.s 83,78; 9_?71j 3,14.

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 20 g p_lp^f«-Dimethylbenzhydrylamin~hydrochlorid_i 8 g Natriumhydroxyd, 30 ml Wasser und 100 ml Dioxan wird innerhalb einer Stunde unter Rühren bei einer Temperatur von O⁰C tropfenweise mit 24 g LinolsäureChlorid versetzte Das Gemisch wird anschliessend etwa 24 Stunden stehengelassen und dann'mit Äther extrahiert» Die Ätxierlösung wird mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösun^ und nochmals mit Wasser gewaschen una dann über Natriumsulfat getrocknet_o SchliesBlich wird das Lösungsmittel abdestillierto Man urhält 2Ö*g (60 $> der Theorie) Linolsäure-

OQ

ρ,ρ'-dimethylbenahydrylamid (h£^? .« l_e5284)o

	•	C	65;	H	H
ber.	t	83,	43;	10,02;	2,96;
gef.	83,	9,73;	2,83.

Analog Beispiel 2 werden die nachstehenden Verbindungen von Beispiel 3» 4 und 5 erhalten.

Beispiel 3

Aus 9,8 g Linoleäurechlorid und 7 g !»ibenzylmethylamin werden 7 g Iiinolsäuredibenzylmethylamid hergestellt, Die Ausbeute beträgt 80 % der Theorie«. Pp.: 49 bis 51⁰C.

	G	H	2	N
ber„:	83,65;	10,02;	2	t96;
gef.i	e3,45;	9,86;	,85.

Beispiel 4

Aus 7 g linolsäurechlorid und 5 g 1-Styryläthylamin werden 8_P8 g Linoleäure-l-Btyryläthylamid hergestellte Die Ausbeute beträgt 85 1» der Theorie_c

CH H

ber.ι 82_t06; 10,06; 3,42;

gef„: 82_t26; 10,28; 3,62.

Beispiel 5

Aus 29 g Linolsäurechlorid und 13,T g 2«Phenoxyäthylamin werden 34,7 g Linolßäure~2~phenoxyäthylaittid hergestellte Die Ausbeute beträft 80 f> der Theorie-, nj² j* 1,5040,

C HN

ber.: 78_r14; 10_P34; 3,51; gef.: 78,02; 10,12; 3_f4Oc

0098 15/1924

Beispiel 6

Eine Lösung von 2,2 g Triäthylamin und 3,6 g Ben&hydrylatain in 150 ml Äther wird bei Temperaturen von 20 bis 25°C tropfenweise unter Rühren mit 7 g LinolBäurechlorid versetzte Das erhaltene Gemisch wird 4 Stunden bei Baumtemperatur gerührt„ etwa 15 Stun~ den stehengelassen und anschliessend 2 Stunden unter Rückfluss gekochte Nach dem Abkühlen wäscht man das erhaltene Gemisch mit gekühlter verdünnter Salzsäure, Wasser_c wässriger Natriumcarbonatlb'sung und nochmals mit Wasser_r und trocknet es dann über Natriumsulfat ο Schlieselich wird das Lösungsmittel vollständig abdestillierte Man ernält 8,63 g ( 99 1° der Theorie) Linolsäurebenabydrylamid (n^⁶ * 1,578O)₀

3,05

Beispiel 7

Ein Gemisch aus 2,2 g Linolensäure_t l_f8 g Benzhyurylamin und Of-I- g p-Toluolsulfonsäure in 50 ml Xylol wird 35 Stunuen unter Rückfluss gekocht, unü gleichzeitig wird daß gebildete Wasser abdestilliert„ Nach beendeter Umßetzung wird das Gemisch mit 30 ml Äther versetzt^ anschliussend mit gekühlter verdünnter Salzsäure,; Wasser, wässriger Jjatriuaicarbonatlosuiig und nochmals mit Wasser gewaschen und sohliessiich über Natriumsulfat getrocknet₀ Dann wird das Lösungsmittel vollständig abdestilliert.» Man erhält 3jO2 g (8.6 # der Theorie) Linolensäurebsnshyarylamid,

	G	9	H
ber, s	83f54;	9	r73;
gef c:	83,78;	f63;

0 0 9 8 15/1-92/;

	:	83	C	•am	21 ~	H	N
	S	84	,92}		,32?	3,16?
bero			,12?	9	p44?	3,08.
gefo		9

Beispiel 8

Sine Lösung von 2,8 g Linolsäure in 50 ml Diäthyläther wird bei O⁰C unter Rühren mit 2,2 g p-Chlorbenzhydrylamin und einer Lösung von 2,4g Dicyclohexylcarbodiimid in 25 ml Äther vermischt₀ Das erhaltene Gemisch wird 20 Minuten bei 0 C gerührt und bei Raumtemperatur etwa 15 Stunden stehengelassen. Dann wird es mit 0_?5 ml Eisessig versetzt, 1 stunde stenengelassen und filtriert. Das Hltrat wird gekühlt und mit verdünnter Salzsäure, Wasser, wässriger Natriumcarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, und anschliessend über Natriumsulfat getrocknet. Schliesslich wird das Lösungsmittel vollständig abdestillierto Man erhält 2j?6 g ( 62 £ der Theorie) Linolsäurerp-chlorbensshydrylamid (njf « l,5781)c

C H N

ber.: 77,55; &»82; 2,92?

gefof 77*68? 8,99? 3,05o

Beispiel ft

Ein Gemisch aus 13 g Methyloleat und 8g l-Cyclohexyläthyiamin wird 40 Stunden bei 170⁰C erhitzt, und gleichzeitig wird das gebildete Methanol abdestillierto Dann wird das Gemisch abgekühlt, mit 100 ml Benzol versetzt, in gekühltem Zustand mit verdünnter Salzsäure, wässriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und anschliessend Über Natriumsulfat getrocknetο Schliesslich wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 20,92 g (85 # der Theorie

000816/1924

\ .■'■; "* " : 1949072

..■·■■■'■'"■■".-. : ' '. _t ;■■- -22 - _ ■

Sheorie) ölsäure-l-eyelohexyläthylaaiid (Fp»s 198 Ma 2O9°QV 0_s05 Torr)«

G HM

beroi 79*95?

gef.8

Beispiel 10

Ein Gemisch aus 20 g SafXoröl und 18 g Benzhydrylamin wird 60 Stunden im Stieicetoffstrom auf 150⁰G erhitzt. Kaeh dem Abkühlen ^ wird das Gemisch mit 150 ml Äther versetzt, in. gekühltem Zustand mit verdünnter Salzsäure_f Wasser» wässriger Katriumcarbonatlösung und nochmals mit Nasser gewasöheii vsiu dann über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel vollständig ab~ destilliert=, Man erhält 31 g einer halbfesten Masse« Aus der IR-Analyse geht hervor, dass das Produkt Absorptionsbanden bei 3210 QüT¹ (HH-Gruppe) und bei 1630 ca (GOK-Sruppe) aufweist? woraus hervorgeht ρ dass es ein jrettsäureatnid ist»

BeJg₁P₁JeI 11
" Ein Gemisch von 20 g Leinöl und 19 g Dicyolohexylamin wird 75 Stunden Im Stickstoff strom auf 140 C erhitat- Anschlies send werden analog Beispiel 10 20 g einer halbfesten Masse erhalten_o Die IR-Analyse ergibt Absorptlonsbanden bei 3210 cm^ (HH-Gruppe) und 1630 cm~ (GOH-Grupps), woraus hervorgeht, dass das Produkt ein ffettsäureaiaid isto

Beispiel 12

Ein öemisch aus 15 g Hethylisostsarat, 17 g Bensshydrylamin uad. . Op5 g Natriumäthylat in 50 ml Solaol wird 15 Stunden, unter Rückfluss gekocht ο Mach dem Abkühlen wird das ReaktloKsgemisoli in

OQM 157 1S2 4

gekühltem Zustand mit verdünnter Salzsäure, Viaeeer» wässriger Natriumcarbonatlösung und nochmals alt Wasser gewaschen, und anschliessend über Natriumsulfat getrocknet· Schlieeelioh wird dae Lösungsmittel vollständig abdestilliert* Man erhält 34,29 g (Ausbeutet 82 i» der Theorie) Isostearinsäurebenzhydrylamid in Form einer halbfesten Hasse·

CHN

beroi 82,79s 10,54; 5,12?

gefoi 82,99; 10_f64; 5,03.

Beispiel 13

Sie Temperatur eines Gemischeβ aus 14 g ölsäureanhydrid und' 20 g p-öhlorbenzhydrylamin wird unter Rühren allmählich erhöht und das Gemisch wird sohliesslich 3 Stunden bei 120⁰G gerührte Die erhaltene Rasse wird in 100 ml Benzol gelöstj die Benaollösung wird in gekühltem Zustand mit wässriger Hatriumearbonatlösung ' und mit Wasser gewaschen und anschliessenü über Natriumsulfat getrocknet* Schliesslich wird das Lösungsmittel abdestilliert« Das erxialtene Produkt wird dann unter Verwendung eines mit einer Kiesel^elkolonne ausgerüsteten Chromatography mit einem Gemlech aus Benzol und Chloroform als Lösun^Bmittel gereinigt. Das Lösungsmittel wird dann vollständig abdestilliert. Man erhält 32_f27 g (73 ^CA der Theorie) Ölsäure-p-chlorbenzhydrylamid in Form einer halbfesten

CHH
beroi 77,22; 9.20; 2_F91; gei,: 77,38;

00 98

■. > 24 -■.-. ':.'■

Beispiel 14

Eine Lösung von 14 g Linolsäure und 5_P1 β Triäthylamin in 100 ml Toluol wird bei ~7°C unter Rühren tropfenweise mit*5*6 g Chloraiüeisensäureäthyleeter versetzte Dann wird das Gemisch 30 Minuten bei'-7 C gerührt und anschliessend bei Temperaturen von -5 biü -7°C tropfenweise mit einer Lösung von 8*_f5 g Dicyelohexyl-Diethylamin in 50 ml Toluol versetzte Das Gemisch wird dann 20 Minuten bei den angegebenen Temperaturen und anschlieseend etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wird das erhaltene Gemisch in gekühltem Zustand mit verdünnter Salzsäure_s Wasser, wässriger Hatriumcarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen' und schlieeslich über natriumsulfat getrocknet und einge-· dampft ο Man erhält 13»64 g Linolsäuredicyclohexylraethylamid Cn^²'-» 1,5030) «■■■.■'-■■ . '

bexO*:*

	C	11	H	■N .
81	(69;	11	,72;	3 r 07;
81	f88;	,65;	3,20,

* Analog Beispiel 1 werden nachstehende Säureamide erhalten?

0 098 1 5/ 192

' co;

■ρ
rf:

■ CD

·

<t-T
O)

VO
O

KN

. CU

ι ··

!«i

κν

CO

!J?

ο ο

r-4

(Df
I

CO

tt>,

00 ΐ-Ι

KN

VO O

KN

H KN

on

ON

CO

O-

ΚΛ CO

co

VO

ο?

co
co

•N

ΙΛ

KN
CO

KN
CO

CO CO

■Η OJ

H CO

KN KN

CO

KN

CO

O CVJ

O O

KN

CVl

O 1

KN H

KN CO

OJ

KN CO

KN CU

co

CVJ

in co

co

CVI

VO" O

KN

•r-l· CQ:

cd¹ ω;

!HIfQ I !dia) I

3N

H .co
icti ,ω

•ι ■;

H.ca ^!

•cd so; I

WH i

H co

!Si

(D '

!>■

Ü O

H O

, I H

ί Ql -r<

VO

CO

ON

CVl

0Ö981B/1-92A

1349872

Claims (1)

1. Patentansprüche

   (X₀ Pettsäureamide der allgemeinen Formel I

   R-CO-HH-R¹ (I)

   in. der R einen unverzweigten oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierten aliphatischen Kohlenwasεerstoffrest mit 15 bis 25 C-Atomen bedeutet und R¹ eine 1,1-Mphenylme thy !gruppe oder einen 1-Alkyl(C-j-O^.)~l"-cycloalkyl(Cj-C^)-methyl-, !-Cycloalkyl(C₅-C₇) l~cycloalkyl-(G^-C₇)~methyl-_i l-Phenyl-l-^halo&en- oder alkyl« (C₁-C,)-phenyl'-methyl-,. l~tHalogen- oder alkyl (On-C. J-phenyl/.--1-jhalogen- oder alkyl(C^-C*)-phenylj -methyl-, l~Phenyl-alkyl (C₁-C, )-l-phenyl-alkyl( Cj^-CjJ-mothyl-, 1- FhenylalkylCc^C^ )-l·- {halogen- oder alkyl(G₁-C^ )-phenylalkyl( C₁-G, )\ -methyl--, 1-[Halogen- oder alkyl(C₁-C^ )-phenylalkyl(C₁-C^)] -1-ihalogen- oder alkyl(C₁-C. )-phenylalkyl(C₁-C^)J -methyl-, Phenoxyalkyl (C₁-C-)-, Phenylalkenyl(C₂-C₇)-» 1-iHalogen- oder alkyl{C₁-C^)-phenylj-1-Jhalogen- oder alkyl (C₁-C₄ )-phenylalkyl( C₁-C^ )j « . methyl- oder einen l-Phenyl-l-phenylalkyl(C₁«C,)--methylre8f. bedeutet»

   2 s Iiinolßäurebenzhyurylainido

   3 s Linolensäuredibenaylmetliylamido

   4« Verfahren zur Herstellung· von JPettsäureamiden nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder
   a) eine Fettsäure der allgemeinen Formel II

   RCOGH . (II)

   0098 15/1924

   ■■- '. . . ' ■■.;■.■"■ ·.■■■■■■ -28 - r

   in der H die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, deren Säurehai ogenid, niederen Allylester oder Glycerid, oder b) ein Säureannydrid der allgemeinen Formel IV

   (IV)

   in der R" die gleiche Bedeutung wie R hat oder einen Alkyl- oder Qxyalkylrest mit 1 biß 4 C-Atomen bedeutet, oaer o) ein natürlich vorkommendes öl oder fett, das eich von einer Fettsäure der allgemeinen Formel II ableitet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III

   R¹ - NH₂ (III)

   in der R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung iiat, zur Um setzung bringt.

   5» Verfahren nach Anspruch 4* dad u r c h ge k e η η -zeich net» dass man die Umsetzung der Fettsäure mit dem Amin in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels durchführt_o

   6 ο Verfahren nach Anspruch 5, da d u 'r c h g e K e η η -* ζ eic h η e t, dass cian als ^ehydratisierungsmittel ein disubetituiertes Carbodiimid verwendete

   7ο Verfahren nach Anspruch 4_t d a d u r c h g e k e η η -ζ ei c h η e t_t dass man die Umsetzung des Säurehaiogenids der Fettsäure mit dein Amin in Gegenwart eines basischen Kondensat ioneniittels durchführte

   0098 15/1924

   !$49872

   Ο» Verfahren nach Anspruch 4» d a d- u r^e-h fe β It © nt -U ~ zeichnet, dass man die Umsetzung des niederen AlfcyleBirers oder Grlycerids der Fettsäure mit dem Arain in Gegenwart elites¹ basischen oder sauren Kondensationsmittels durchführt,

   9 ο Verwendung der JFettsäureamide nach Anspruch 1 bis 3 in Äraneimitteln» · ·>

   Verwendung der J^ettsäureamiae nach Anspruch Γ bis 5 oder ent entsjjrechender Semische zur Anreicherung von

   00 98 15/1924