DE1945821A1 - Pyridoindol-Derivate - Google Patents

Pyridoindol-Derivate

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DE1945821A1
DE1945821A1 DE19691945821 DE1945821A DE1945821A1 DE 1945821 A1 DE1945821 A1 DE 1945821A1 DE 19691945821 DE19691945821 DE 19691945821 DE 1945821 A DE1945821 A DE 1945821A DE 1945821 A1 DE1945821 A1 DE 1945821A1
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ethyl
acid addition
methyl
addition salts
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DE19691945821
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Leo Berger
Corraz Alfred John
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

1345621
Dr. Ing. A von der Werft Dr. Franz Lederer
PATENTANWÄLTE
' 0. SEH. 1969 RAN 4016/15
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Pyridoindol-Derivate
Die Erfindung betrifft neue Pyridoindolderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenverbindungen, die in diesem Verfahren verwendbar sind. Die erfindungsgemässen
Verbindungen sind durch die folgende Formel charakterisiert»
009812/1923
Mn/U.8.69
in der R, Wasserstoff, Methyl, Aethyl, Benzoyl oder Phenyl-niederes Alkyl; R0, R,, R1. und R_ Wasserstoff,
2 3 4 5
Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxycarbonyl, Carboxy, niederes Alkoxy, Hydroxymethyl oder Trifluormethylj und Rr Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten·
Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I, sowie auch Hydrate dieser Säureadditionssalze.
Der Begriff "niederes Alkyl" bezeichnet geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Aethyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, usw., insbesondere Methyl. Der Begriff "Halogen" bezeichnet alle vier Halogenatome, d.h. Brom, Chlor, Fluor und Jod; Brom und Chlor sind bevorzugt«, Der Begriff "niederes Alkoxy" bezeichnet eine niedere Alkyloxygruppe , worin der niedere Alkylrest die obige Bedeutung hat, wie z.B. Methoxy, Aethoxy, Propoxy, Butoxy usw., insbesondere Methoxy.
Als Beispiele für die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können genannt werden:
7-Chlor-l, 3,4,5- tetrahydro^-methyl-S- [ 2- (4-pyridy 1) äthyll-2H-pyrido[4,3-b]indol
li3,4,5-Tetrahydro-2,8,9-trimethyl-5-[2-(4-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol
009812/1923
_ 3 - 1345821
1,3,4,5-Tetrahydro-2,7,8-trimethy1-5-[2-(4-pyridyl)äthyl]· 2H-pyrido[4,3-b]indol
1,3,4,5-Tetrahydro-2,7-dimethyl-5-[2-(4-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol
1,3,4,5-Te trahydro-8-methoxy-2-me thy 1-5-[2-^ (4-pyridyl)-äthyl]-2H-pyrido[i <,3-b]indol
ν,-Chlor-l, 3,4,5-tetrahydro-2-methy 1-5-[2-(4-pyridyl)-äthylJ-2H-pyrido[4,3-b]indol
1,3,4,5-Te trahydro^-methyl^- [ 2- (4-pyridyl) äthyl ] -2H-pyrido[4,3-b]indol
1,3,4,5-Tetrahydro-2,8-dimethy1-5-[2-(4-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido{4,3-b]indol
8-Trifluormethyl-l,3,4,5-tetrahydro-2-methyl-5-[2-(4-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol
1,3,4,5-Tetrahydro-2,6-dimethy1-5-[2-(4-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol
1,3,4,5-Tetrahydro-2~methyl-5-[2-(4-pyridyl)äthyl]-2H-pyridoE4,3-b]indol-8-carbonsä\are-äthylester
1,3,4,5-Tetrahydro-2-methyl-5-[2-(4-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol-8-carbonsäure
1,3,4,5-Tetrahydro-8-hydroxymethyl-2-methyl-5-[2-(4-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol
8-Chlor-1,3,4,5-tetrahydrO-5-C 2-(4-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol
■ 2-Benzoyl-8-ohlor-l,3,4,5-tetrahydro-5-[2-(4-pyridyl)-
äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol
009812/1923
1945921
8-Chlor-lf3,4,5-tetrahydro-2-(2-phenäthyl)*6-[2-{4-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol·
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
p——C H
VI
in der R', R', R1' und R' Wasserstoff, Halogen, niederes *■ J 4 5
Alkyl, niederes Alkoxycarbonyl, niederes Alkoxy oder Tri fluorine thy 1 bedeuten und R,- die oben gegebene
Bedeutung hat,
mit einem Piperidon der allgemeinen Formel
VII
in der R, die oben gegebene Bedeutung hat,
kondensiert, ervfünschtenfalls eine vorhandene nieder-Alkoxycarbony lgruppe in die Carboxygruppe überführt, erwünschtenfalls eine vorhandene niedere Alkoxycarbonylgruppe oder Carboxyl-
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gruppe in die Hydroxymethylgruppe überführt, erwünschtenfalls eine erhaltene Base in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt und erwünschtenfalls ein erhaltenes
Säureadditionssalz in das entsprechende Hydrat überführt.
Diejeniger Verbindungen der Formel I, worin R^, Rx
R. und Rp. eine andere Bedeutung als Carboxy oder Hydroxymethyl haben, können gemäss dem folgenden Reaktionsschema I hergestellt werden:
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Schema I
H=CH.
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worin R,, R', R', R^ R' und R,- die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Im erflndungsgemässen Verfahren werden die Endprodukte der Formel I durch Kondensation eines N-Amino-N-arylaminoäthylpyridins der Formel VI mit einem Piperidon der Formel VII hergestellt Die Piperidone der Formel VII sind bekannte Verbindungen, oder Analoge zu bekannten Verbindungen, und sind nach an sich bekannten Methoden erhältlich. Die Kondensation wird zweckmässig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B. Benzol usw., durchgeführt. Das Verhältnis der Reaktionsteilnehmer in der Kondensation ist nicht kritisch, obwohl man für praktische Zwecke das Piperidon in Ueberschuss verwendet. Die Kondensation wird zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt, bevorzugt zwischen etwa Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, obwohl höhere oder niedere Temperaturen ebenfalls angewendet werden können. Der bevorzugte Temperaturbereich liegt zwischen etwa 20 C und etwa 150 C.
Die N-Amino-N-arylaminoäthylpyridin-Verblndüngen der Formel VI, worin mindestens einer der Reste R', R', RU oder R' eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, sind ebenfalls neue Verbindungen. Sie können durch Reduktion der entsprechenden N-Nitrosamine der Formel V hergestellt werden. Die Reduktion kann durch die für die Reduktion von Nitrosoverbindungen zu Aminen üblichen Methoden durchgeführt werden, vorzugsweise durch
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BADOFHQfNAL
Verwendung eines milden Reduktionsmittels, wie z.B. Zink. Die Reduktion wird zweckmässigerweise in Gegenwart einer wässrigen Säure bei einer Temperatur unter Zimmertemperatur, vorzugsweise zwischen etwa 0 und 20 C,durchgeführt.
Die N-Nitrosamine der Formel V, worin mindestens einer der Reste R', R', R1! und R' eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, sind ebenfalls neue Verbindungen. Sie können durch Nitrosierung der entsprechenden Arylaminoäthylpyridinderivate der Formel IV hergestellt werden. Die Nitrosierung wird zweckmässig durch Behandeln einer Verbindung der Formel IV mit salpetriger Säure durchgeführt. Die salpetrige Säure kann zweckmässig in situ aus Salzsäure und Natriumnitrit hergestellt werden. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten, organischen Lösungsmittels, wie z.B. eines niederen Alkanols und vorzugsweise bei niederer Temperatur, d.h. zwischen
ο ο
etwa 25 C und etwa 0 C, durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel JV, worin mindestens einer der Reste R', R', RU und R' eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, sind ebenfalls neue Verbindungen. Sie können durch Addition eines Anilinderivates der Formel II zu einem Vinylpyridin der Formel III hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel II und III sind bekannte Verbindungen oder Analoge zu bekannten Verbindungen und sind nach an sich bekannten Methoden erhältlich. Die Additionsreaktion wird zweckmässig unter wasser-
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freien Bedingungen in Gegenwart von Säuren, wie z.B. Essigsäure usw., oder in Gegenwart von Natrium durchgeführt. Die Additionsreaktion kann in Abwesenheit oder in Gegenwart von Lösungsmittel durchgeführt werden; als Lösungsmittel kommen wasserfreie, inerte, organische Lösungsmittel in Betracht. Die Reaktion wird zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt,z.B.
ο η
zwischen etwa Zimmertemperatur, d.h. etwa 20? und etwa 100 C
',, obwohl höhere oder niedere Temperaturen verwendet werden können.
Verbindungen der Formel I, worin einer oder mehrere der ResteR2, R,, R1, und R1- Hydroxymethyl bedeuten, können durch Behandeln der entsprechenden Verbindungen der Formel Ia, worin einer oder mehrere der Reste R', R-J, R^! und R' niederes Alkoxycarbonyl oder Carboxy darstellen, mit einem Reduktionsmittel, wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid usw.,hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I, worin einer oder mehrerer der Reste R , R , Rj. und R Carboxy bedeuten, können durch Behandeln der entsprechenden Verbindungen der Formel Ia, worin einer oder mehrere der Reste R1, Rl* R1! und R' niederes Alkoxy-
2 3 4 5
carbonyl darstellen, mit einem Hydrolysierungsmittel, wie z.B. Natriumhydroxid usw.,hergestellt werden.
Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemässen Verbindungen 009812/1923 ..
ORlQiNAL INSPSCTED
sind Verbindungen der allgemeinen Formel
Ib
in der FL Wasserstoff, Methyl, Aethyl, Benzoyl oder Fhenyl-niederes Alkyl, FL und FL Wasserstoff', Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxycarbonyl, Carboxy, niederes Alkoxy, Hydroxymethyl oder Tr i fluorine thy 1 und
R/- Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuteil, ο ·
pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze dieser Verbindungen und Hydrate dieser Säureadditionssalze· Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel Ib,worin FL Wasserstoff, oder Methyl, R und Rj. Chlor, Brom oder Methyl» und R> Wasserstoff darstellen* Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel Ib, worin R1 Wasserstoff oder Methyl, R-z ' Chlor, Brom oder Methyl und U^ und Rg Wasserstoff darstellen ,
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I bilden pharmazeutisch vertragliche S kureaddi ti unssalze^
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SAD
-U-
sowohl mit pharmazeutisch verträglichen organischen wie auch ■anorganischen Säuren. Geeignete organische Säuren sind z.B. Maleinsäure, Fumarsäure, Ascorbinsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure und dergleichen. Geeignete Anorganische Säuren sind z.B. die Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Salzsäure und Bromwasserstoffsäure; Schwefelsäure, SuIfaminsäure, Phosphorsäure und dergleichen. Die Säureadditionssalze werden in an sich bekannter Weise von den entsprechenden Säuren hergestellt.
Die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I können in die entsprechenden Hydrate übergeführt werden. Diese Hydrate können nach an sich bekannten Methoden, 2,B, durch Behandeln mit Wasser, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze und die Hydrate dieser Säureadditionssalze können in für die orale oder parenterale Applikation geeignete Dosierungsformen formuliert werden, wobei konventionelle inerte pharmazeutische Hilfstoffe verwendet werden können. Solche Dosierungsformen sind z.B. Tabletten, Suspensionen, Lösungen, harte oder weiche Kapseln, usw. Die verwendeten pharmazeutischen Träger sind die für den Fachmann üblichen, z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, vegetabilische OeIe, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, usw. Die Präparate können auch Hiifsstoffe wie Konservierungs-,
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BAD ORlQtNAU
Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgierungsmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Buffer enthalten.
Die Verbindungen der Formel I, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze und die Hydrate dieses Säureadditionssalze zeichnen sich durch analgetische Wirksamkeit aus und sind deshalb als analgetische Mittel verwendbar. Besonders stark ist die analgetische Wirkung von 8-ChlOr-l,3#^*5-tetrahydro-2-methyl-5-[2-(4-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indoldihydrochlorid-dihydrat.
Die analgetische Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wird an warmblütigen Tieren mit Hilfe von Standardmethoden gezeigt. Z.B. wird die Testsubstanz in variablen Mengen Gruppen von 7 Mäusen subcutan oder oral verabreicht. Eine unbehandelte Gruppe dient als Kontrolle. 15 Minuten nach der Injektion der Testsubstanz wird 2-Phenyl-l,4-benzochinon (2 mg/kg) allen Gruppen introperitoneal verabreicht· 10 Minuten nach Verabreichung des 2-Phenyl-l,4-benzochinons wird die Anzahl "Writhing"-Bewegungen pro Tier während einer 5 Minuten-Periode gezählt. Die prozentuale Reduktion der "Writhing"-Bewegungungen wird aus dem Vergleich mit einer behandelten Kontrollgruppe berechnet. Der ED5o-Wert wird mit Hilfe der Methodik von Litchfield Jr. und Wilcoxon (J. Pharm. & Exp. Therap., $6, No. 2, Juni 191J9)berechnet.
Die Verbindung 8-Chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2-methyl-5-[2-(4-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol-dihydrochlorid-
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»AD
dihydrat zeigt im obigen Test einen SD50-Wert von 37,7 nach oraler Verabreichung. Die Verbindung zeigt einen LD5O-Wert von 220 mg/kg p.o.
Die analgetische Wirkung kann auch an der Reaktion des Mäuseschwanzes nachgewiesen werden. Mäuse werden in Behältern mit herausragenden Schwänzen plaziert. Die Behälter werden mit Löchern zur Ventilation, sowie einem kleinen Ausschnitt zur Durchführung von subcutanen Injektionen versehen. Eine Lichtquelle wird mit Hilfe eines parabolischen Reflektors genau auf den Schwanz fokusiert. Ein Verschlussystem,um die Lichtstrahlen zu unterbrechen,und eine Stoppuhr, um die Reaktionszeit zu messen, werden gleichzeitig durch einen Fusschalter bedient. Die Hitzeintensität wird elektrisch so angepasst, dass unbehandelte Mäuse in 4 Sekunden reagieren. Die Heaktion äussert sich in einem plötzlichen, typischen Zucken des Schwanzes. Kontroüversuche werden in zwei Gruppen zu je 5 Mäusen durchgeführt. Nach Verabreichung der Testverbindung werden doppelte Bestimmungen nach 15, 30, 45, 60, 90 und 120 Minuten durchgeführt (oder bis eine frische Reaktionszeit erreicht wird). Der ED5O-Wert (mg/kg) wird als diejenige Dosis definiert, die eine 50#ige Erhöhung der Reaktionszeit bei maximalem analgetischen Effekt verursacht.
8-Chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2-methy1-5-C2-(4-pyridyl)-äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol-dihydrochlorid-dihydrat zeigt einen ED5O-Wert von 47 (nach oraler Applikation) bzw. 24 (nach sub-
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cutaner Applikation).
Die erfindungagemässen Verbindungen zeigen eine Wirkung, die qualitativ ähnlich derjenigen von Propoxyphen (ein bekanntes Anaigeticum) ist.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung. Alle Temperaturen sind In Grad Celsius angegeben.
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»AD
Beispiel 1
15 S 4-[2-(N-amino-3-chlorphenylamino)äthyl]pyridin, 80 ml Benzol und 17 g l-Methylpiperidon-4 werden unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. Durch 7-stündiges Kochen unter Rückflussbedingungen entfernt man mit Hilfe eines Dean-Stark-Wasserabscheiders 1,1 ml Wasser vom Reaktionsgemisch. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Rühren mit 80 ml 6,In äthanolischer Salzsäure in 5-ml-portionen versetzt. Nach beendigter Zugabe wird das Reaktionsgemisch unter Rückflussbedingungen 4 Stunden gerührt, auf Zimmertempertur gekühlt und auf 300 g Eis gegossen. 6n Natriumhydroxid wird bis auf pH 10 hinzugegeben, und das alkalische Gemisch wird dreimal mit 3OO ml Aether extrahiert. Die Aetherlösung wird viermal mit 200 ml Aether gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Abdampfen zur Trockene erhält man nach dem Kristallisieren aus Aceton 9,8 g 7-Chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2-methyl-5-[2-(4-pyridyl)·
äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol vom Schmelzpunkt 121-122°.
UV λ iBopropanol ^1. _ ε = 39^00. max '
Analyse:
Berechnet für C H ClN (Molekulargewicht 325,83):
C, 70,04; H, 6,19; N, 12,91;
Gefunden: C, 70,02; H, 6,38; N, 12,95.
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- Io —
Die Base (9,0 g) wird in Aethanol aufgelöst. Ein leichter Ueberschuss an äthanolischer Salzsäure wird hinzugefügt, gefolgt von mehreren Volumen Aether. Nach dem Filtrieren und Trocknen erhält man 9,7 g des Hydrochloride, das1 bei 260-262° schmilzt.
Das Salz wird aus Aethanol umkristallisiert und anschliessend in einem mit Wasserdampf gesättigten Behälter befeuchtet. Nach dem Trocknen erhält man 6,5 S 7-Chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2-methyl-5-[2-(4-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol dihydrochlorid-monohydratjdas bei 254-256 schmilzt.
Analyse:
Berechnet für C H20ClN '2HCl H3O (Molekulargewicht 416,78) c, 54,75; H, 5,80; N, 10,08,
Gefunden: C, 54,98; H, 6,07; N, 10,33.
Das als Ausgangsverbindung verwendete 4-[2-(N-amino-3-chlorphenylamino)äthyl]pyrldin kann wie folgt hergestellt werden;
Ein Gemisch von J)O g m-Chloranilin, 100 ml Methanol, 25 g 4-Vinylpyridin und 14 g Eisessig wird unter Rühren auf Rückfluss tempera tür erhitzt. Nach 8-stündigem Kochen bei Rückfluss temperatur wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 3n Natriumhydroxid alkalisch gestellt. Das alkalische Gemisch wird 7 Stunden der Dampfdistillation unterworfen. Der Rückstand wird nach dem Erkalten durch Zugabe von 200 g Eis dreimal mit 200 ml Aether
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extrahiert. Die Aetherlösung wird viermal mit 100 ml Aether gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Abdampfen des Aethers erhält man 69,1 g 4-[2-(3-chlorphenylamino)äthyl]pyridin als ein hellgelbes OeI.
Eine Lösung von 69 g 4-[2-(3-chlorphenylamino)äthyl]-pyridin, 3IO ml In Salzsäure und 300 ml Aethanol wird unter Rühren mit einer Lösung von 22 g Natriumnitrit in 100 ml Wasser tropfenweise versetzt. Die Temperatur wird dabei durch Eiskühlung zwischen 4 und 8 gehalten. Nach beendigter Zugabe wird das Gemisch 2 Stunden bei etwa 0° gerührt und anschliessend filtriert und getrocknet. Man erhält 47,4 g 4-[2-(3-Chlor-N-nitrosophenylamino)äthyl3pyridin,das bei 93-94° schmilzt.
Im Laufe von 90 Minuten wird ein heftig gerührtes Gemisch von 20 g 4-[2-(3-Chlor-N-nitrosophenylamino)äthyl]pyridin, 80 ml Essigsäure und 20 ml Wasser mit 25 g Zinkstaub in kleinen Portionen versetzt. Die Reaktionstemperatur wird dabei mit Hilfe eines Eis-Salz-Bades bei 0-5° gehalten. Nach beendigter
Zugabe wird das Gemisch 2 Stunden bei etwa 0 , und anschliessend 1 Stunde bei 25-40° gerührt. Nach Zugabe von 200 ml Wasser wird das Gemisch filtriert. Der Filterkuchen wird viermal mit 50 ml Wasser gewaschen.
Die kombinierten Filtrate und Waschflüssigkeiten werden mit 300 g Eis versetzt und mit 6n Natriumhydroxid
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stark alkalisch gestellt* Das alkalische Gemisch wird dreimal mit 200 ml Aether extrahiert und der Aetherextrakt fünfmal mit 100 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird der Aetherextrakt filtriert. Nach dem Abdampfen des Aethers erhält man 15,9 g 4-[2-(N-amino-3-chlorphenylamino)äthyllpyridin.
Beispiel 2
Eine Lösung von 30 g 4-[2-(N-amino-3,4-dimethylphenylamino)äthyl]pyridin, 150 ml Benzol und 30 g l-Methylpiperidon-4 wird unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt« Durch 8-stündiges Kochen unter Rückflussbedingungen entfernt man mit Hilfe eines Dean-Stark-Wasserabscheiders 1,7 ml Wasser vom Reaktionsgegemisch. Das Reaktionsgemisch wird nun unter vermindertem Druck in einem Wasserbad konzentriert.Der Rückstand wird unter Rühren mit 150 ml 6,8n äthanolischer Salzsäure in kleinen Portionen versetzt. Nach beendigter Zugabe wird das Reaktionsgemisch unter Rückflussbedingungen 2 Stunden erhitzt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und auf 400 g Eis gegossen. 6n Natriumhydroxid wird bis auf einen pH-Wert von 10 hinzugegeben. Das alkalische Gemisch wird dreimal mit 300 ml Aether ausgezogen und der Aetherauszug* fünfmal mit 100 ml V/asser gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat entsteht ein schwerer Niederschlag.Dieser wird abfiltrieit und zwischen Chloroform und Wasser verteilt.Diie Chloroform-Phase wird abgetrennt, mehrere Male mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. ,.:-? 009812/1923
Nach dem Filtrieren und Abdampfen des Chloroforms wird der Rückstand aus Aceton kristallisiert. Man erhält 3,6 g 1,3,4,5-Tetrahydro-2,8,9-trimethyl-5-[2-(4-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido-[4,3-b]indol,das bei 128-129° schmilzt,ΛiSopropano1 231 ma.
werden
3,3 g dieser Verbindung wimri in Methanol gelöst und mit einem leichten Ueberschuss an äthanolischer Salzsäure versetzt, gefolgt von mehreren Volumen Aethylacetat. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert und getrocknet. Man erhält 2,7 g l,3,4,5-Tetrahydro-2,8,9-trimethyl-5-[2-(4-pyridyl)äthyll-2H-pyrido[4,3-b]indol dihydrochlorid-monohydrat, das bei 204-205° schmilzt.
Analyse:
Berechnet für C21H N .2HCl-H2O (Molekulargewicht 410,38): C, 61,46; H, 7,12;
Gefunden: C, 6l,48; H, 7,14.
Die oben über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknete und filtrierte Aetherlösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Man erhält 15*9 S rohes 1,3*4,5-Tetrahydro-2,7,8-trimethyl-5-[2-(4-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]-indol, woraus man nach dem Kristallisieren aus Hexan 11,5 g eines bei 106-114 schmelzenden Produkts gewinnt. Nach dem Umkristallisieren aus Aethylacetat erhält man 7,1 g eines bei II8-II9 (unkorrigiert) schmelzenden Produkts. UV λ max 231 mju.
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Analyse
Berechnet für C21H N (Molekulargewicht 319,43):
C, 78,96; H, 7,89; N, 13,16 ; Gefunden: C, 78,97; H, 8.15; N, 13,00 .
6,9 g der so erhaltenen Base wird in Methanol gelöst und mit einem leichten Ueberschuss an äthanolischer Salzsäure, gefolgt von mehreren Volumen Aethylacetat versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert und getrocknet. Man erhält 7*7 g des Hydrochlorids, das bei 252-253° schmilzt. Das Salz wird in einem mit Wasserdampf gesättigten Behälter befeuchtet und wieder getrocknet. Man erhält 7,5 g l,3,4,5-Tetrahydro-2,7,8-trimethyl-5-[2-(4-pyridyl)äthyl],2H-pyrido[4,3-b]indol-dihydrochlorid-monohydrat, das bei 246-247° schmilzt.
Analyse:
Berechnet für C21H25N3*2HCl-H3O (Molekulargewicht 410,38): C, 61,46; H, 7,12; N, 10,24;
Gefunden: C, 6l,66; H, 7,O8; N, 10,29.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 4-[2-(N-amino-3,4-dimethylphenylamino)äthyl]pyridin kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 30,3 g 3,4-Dimethylanilin, 26,2 g 4-Vinylpyridin und 100 ml Methanol wird unter Rühren auf Rückfluss temperatur erhitzt. Nach 7 stündigem Kochen unter Rück-
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flussbedingungen wird der pH-Wert mit Hilfe von 6h Natriumhydroxid auf 10 eingestellt,und das Gemisch wird 7 Stunden der Dampfdestillation unterworfen. Der Rückstand wird nach Zugabe von Eis dreimal mit Aether ausgezogen. Der Aetherauszug wird viermal mit 200 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und Abdampfen des Aethers unter vermindertem Druck in einem Wasserbad erhält man ^2,5 g 4-[2-(3,4-dimethylphenylamino)äthyl]pyridin,das bei 62-68° schmilzt.
Eine Lösung von 42,5 g 4-[2-(3,4-dimethylphenylamino)-äthyl]pyridin, 200 ml Aethanol und 200 ml In Salzsäure wird im Laufe einer Stunde unter Rühren mit einer Lösung von 14,5 g Natriumnitrit in 150 ml Wasser tropfenweise versetzt. Die Reaktionstemperatur wird dabei mit Hilfe eines Sisbades bei etwa 10° gehalten. Nach beendigter Zugabe lässt man unter Rühren die Temperatur auf Zimmmertemperatur ancteigen. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 12 Stunden stehengelassen. Nach dem Filtrieren und Trocknen in der Luft erhält man 45,5 8 4-[2-(3,4-dimethyl-N-nitrosophenylaraino)-äthyllpyridin als hellgelben Niederschlag vom Schmelzpunkt 71-74°.
Ein heftig gerührtes Gemisch von 45,5 ß 4-[2-(3,4-dimethyl-N-nitrosophenylamino)äthyl]pyridin, 220 ml Essigsäure und 55 ml Wasser wird im Laufe von 90 Minuten tilt 55 g Zinkstaub in kleinen Portion versetzt. Die Reaktionstemperatur
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wird dabejinit einem Eis-Salz-Bad zwischen O und 5° gehalten. Nach
beendigter Zugabe wird das Gemisch 2 Stunden bei O 5° und
anschliessend 1 Stunde bei 40° gerührt. Nach Zugabe von 500 ml Wasser wird das Gemisch filtriert. Der Filterkuchen wird viermal mit 50 ml Wasser gewaschen. Die kombinierten Filtrate und Waschflüssigkeiten werden nach Zugabe von 500 g Eis mit Hilfe von 6n Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 10 einge stellt. Das alkalische Gemisch wird dreimal mit 200 ml Aether ausgezogen und der Aetherauszug viermal mit 100 ml Wasser gewaschen. Die Aetherlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und, eingedampft. Man erhält 38,1 g 4-[2-(N-amino-3,4-dimethylphenylamino)äthyl]pyridin.
Beispiel 3
Ein Gemisch von I5 g 1f-[2-(N-amino-3-methylphenylamino)-äthyllpyridin, 12 g l-Methylpiperidon-4 und 50 ml Benzol wird unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. Durch l8-stündiges Kochen unter Rückflussbedingungen entfernt man mit Hilfe eines Dean-Stark-Wasserabscheiders 0,8 ml Wasser vom Reaktionsgemisch. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Rühren mit 50 ml 6,8n äthanolischer Salzsäure portionenweise versetzt. Nach beendigter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rückflussbedingungen erhitzt, auf Eis gegossen und mit 6n Natriumhydroxid alkalisch gestellt. Das alkalische Gemisch wird mit Aether ausgezogen und der
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Aetherauszug wird mit Wasser gewaschen. Die Aetherlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 11,1 g l^^^-Tetraliydro-^^-dimethyl-5-[2-(4-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol, das bei 206-210°/ 0,07 nun siedet; Λ isopropanol ^9-230 m £35,200. 10,2 g dieser Verbindung werden in Aethanol mit einem leichten Ueberschuss an äthanolischer Salzsäure versetzt, gefolgt von mehreren Volumen Aether. Man erhält 12,4 g des Hydrochlorids, das nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Aethylacetat 7*1 S eines Produktes vom Schmelzpunkt 248-250° liefert.
Analyse:
Berechnet für CL H N ·2Η01·0,5 CH OH (Molekulargewicht
394.35):
c, 62,43; H, 6.9Ο; N, 10.66.; Gefunden C, 62,39; H, 7,21; N, 11,13·
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 4-[2-(N-amino-3-methylphenylamino)äthyl3pyridin kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 30 g m-Toluidin, 100 ml Methanol, 30 g 4-Vinylpyridin und 14 g Eisessig wird unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach 7-stündigem Kochen unter Rückflussbedingungen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Hilfe von 6n Natriumhydroxid auf pH 10 eingestellt. Das
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BAD OFTfGfNAL
Gemisch wird 7 Stunden der Dampfdestillation unterworfen, auf Zimmertemperatur gekühlt und viermal mit 200 ml Aether ausgezogen. Der Aetherauszug wird viermal mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und Abdampfen des Aethers erhält man 51,2 g 4-[2-(3-Methylphenylamino)äthyl]pyridin als viskose Flüssigkeit.
Eine Lösung von 51*2 g 4-[2-(3-Methylphenylamino)äthyl]-pyridin, 250 ml In Salzsäure und 200 ml Aethanol wird unter Rühren und Kühlen (5°, Eisbad) im Laufe von 90 Minuten mit einer Lösung von l8 g Natriumnitrit in l8o ml Wasser tropfenweise versetzt. Während der Zugabe wird die Temperatur mit Hilfe eines Eisbads bei etwa 10 gehalten. Nach beendigter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 90 Minuten bei 0-5 gerührt, anschliessend 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann dreimal mit 200 ml Aether extrahiert. Die Aetherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Man erhält 51,8 g 4-[2-(N-nitroso-3-methylphenylamino)äthyl]pyridin.
Ein kaltes Gemisch von 52 g 4-[2-(N-nitroso-3-methylphenylamino)äthyl]pyridin, 208 ml Eisessig und 52 ml Wasser wird unter Rühren im Laufe von 2 Stunden mit 60 g Zinkstaub in kleinen Portionen versetzt. Während der Zugabe wird die Temperatur bei etwa 5° mit Hilfe eines Eis-Salz-Bads gehalten. Anschliessend wird das Gemisch 1 Stunde bei 3-10°
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und anschliessend qo Minuten bei 30-38° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach Zugabe von 600 ml Wasser filtriert. Der Filterkuchen wird viermal mit 50 ml Wasser gewaschen. Die kombinierten Filtrate und Waschflüssigkeiten werden nach Zugabe von 400 g Eis mit Hilfe von 6n Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von mehr als 10 gestellt. Das alkalische Gemisch wird mit Aether extrahiert und der Aetherextrakt wird mit Wasser gewaschen. Die AetherlÖsung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 38*7 g 4-[2-(N-amino-3-methylphenylamino)äthyl]pyridin als eine viskose Flüssigkeit.
Beispiel 4
Ein Gemisch von 10 g 4-[2t-(N-amino-4-methoxyphenylamino)-äthyl]pyridin, 6,0 g l-Methyl-piperidon-4 und 50 ml Benzol wird unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. Durch 6-stündiges K©chen unter Rückflussbedingungen entfernt man,mit Hilfe eines Dean-Stark-WasserabscheiderSjOjT ml Wasser vom Reaktionsgemisch . Das Reaktionsgemisch wird anschliess-end unter ver- · mindertem Druck im Wasserbad konzentriert. Der Rückstand wird unter Rühren mit 60 ml 7n äthanolischer Salzsäure in 5-ml-Portionen versetzt. Nach 'beendigter Zugabe wird das Reaktionsgemisch eine zusätzliche halbe Stunde unter Rückfl-uisbedingungen erhitzt und gerührt und anschliessend abgekühlt und auf 200 p] Eis gegossen.Das Gemisch wird mit 6n Natriumhydroxid
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stark alkalisch gestellt und zweimal mit 200 ml Aether gewaschen. Der Aetherauszug wird viermal mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und Abdampfen des Aethers wird der Rückstand aus Aethylacetat kristallisiert. Man erhält 3»2 g 1,3,4,5-Tetrahydro-8-methoxy-2-methyl-5-[2-(4-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol, das bei 87-88° schmilzt; λ ieopropanol 22g 3jl g dleser
IHcLX. '
werden
Verbindung wiP* in 20 ml Aethanol gelöst und mit einem leichten Ueberschuss (2,2MoIe) 'Ja äthanolischer Salzsäure, gefolgt von 3 Volumen,Aether, versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert und getrocknet; man erhält 4,3 g 1,3»4,5-Tetrahydro-8-methoxy-2-methyl-5-[2-(4-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol dihydrochlorld, das bei 179-I83 schmilzt. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Aethylacetat und Methanol erhält man J>,k g eines bei 183-184 schmelzenden Produkts.
Analyse:
Berechnet für C H NO.2HCl (Molekulargewicht 394,33): C, 60,91; H, 6,39; N, 10,66;.
Gefunden: C, 60,71; H, 6,57; N, 10,51.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-[2-(N-amino-4-methoxyphenylamino)äthyl]pyridin kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 50 g p-Ariisidin, 42 g_ 4-Vinylpyridln,
200 ml Methanol und 23 g Eisessig wird unter Rühren auf flück-
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flusstemperatur erhitzt. Nach 11 stündigem Kochen bei Rückflusstemperatur wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck und bei einer Temperatur unter 6o konzentriert. Der Rückstand wird zwischen 500 ml Aether und 200 ml Wasser verteilt. Die wässerige Phase wird verworfen und die Aetherphase mit 500 ml In Natriumhydroxid ausgezogen, viermal mit 200 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und Eindampfen der Aetherlösung wird der Rückstand unter stark vermindertem Druck destilliert. Man erhält 65,0 g 4-[2-(4-Methoxyphenylamino)äthyl]pyridin,das bei 172-176°/O,45 mm siedet.
Eine Lösung von 7J>S6 g 4-[2-{^-Methoxyphenylamino)äthyl]-pyridin in 330 ml In Salzsäure und 3OO ml -■> ethanol wird unter Rühren mit einer Lösung von 25 g Natriumnitrit in 100 ml Walser tropfenweise versetzt. Während der Zugabe wird die Temperatur mit Hilfe eines Eiswasserbads bei 5-10 gehalten. Nach beendigter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 90 Minuten bei einer Temperatur von etwa 10 gerührt und dann langsam unter Rühren auf Zimmertemperatur gebracht. Der gebildete schwere Niederschlag wird abfiltriert und an der Luft getrocknet. Man erhält 69,7 g ^-[2-(N-nitroso-4-methoxyphenylamino)äthyl]pyridin, das bei 72-73° schmilzt.
Ein heftig gerührtes Gemisch von 69 g 4-[2-(N-nitroso-4-methoxyphenylamino)äthyl]pyridin in 28O ml Eisessig und 80 ml
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Wasser wird im Laufe von 90 Minuten mit 130 g Zinkstaub in kleinen Portionen versetzt. Während der Zugabe wird die Reaktionstemperatur bei 0-5° mit Hilfe eines Sis-Salz-Bads gehalten. Nach beendigter Zugabe wird das Gemisch 2 Stunden bei 0-5° und anschliessend 1 Stunde bei 40 gerührt. Nach Zugabe von 500 ml Wasser wird das Gemisch filtriert. Der Filterkuchen wird viermal mit 100 ml Wasser gewaschen. Die kombinierten Filtrate und Wasehflüssigkeiten werden nach Zugabe von 500 g Eis mit Hilfe von 6n Natriumhydroxid stark alkalisch gestellt. Das alkalische Gemisch wird dreimal mit 300 ml Aether ausgezogen und die Aether lösung wird fünfmal mit 200 ml Wasser gewaschen. Die Aetherlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und der Aether wird abgedampft. Man erhält 32,1 g k-[2-{N-amino-4~methoxyphenyiamino)äthy1lpyridin.
Beispiel 5
Ein Gemisch von 10 g 4-[2-{N-amino-4-chlorphenylamino)-äthyllpyridin., 6 g l-Methyl-piperidon-4 und 75 ml Benzol wird unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. Durch l8-stündiges Kochen unter Rüefcflussbedingungen entfernt man mit Hilfe eines Dean-Stark-Wasserabscheiders 0,5 ml Wasser vom Reaktionsgemiach Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Rühren mit 50 ml 5,5n äthanolischer Salzsäure in 5~ 111I- Portionen versetzt. Nach beendigter Zugabe wird das Reaktionsgemisch eine zusätzliche
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halbe Stunde unter Rückflussbedingungen, gekocht und gerührt, und anschliessend abgekühlt und auf 200 g Eis gegossen» Das Gemisch wird mit Hilfe von 6n Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von mehr als 10 eingestellt,und das alkalische Gemisch wird dreimal mit 200 ml Aether ausgezogen. Der Aetherauszug wird dreimal mit 200 ml Wasser gewaschen, wobei sich allmählich ein Niederschlag bildet. Man lässt dann das Gemisch 4 Stunden in einem Eisbad stehen und der unlösliche Teil wird filtriert. Der Filterkuchen wird viermal mit 50 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 4,5 δ 8-ChIOr-I^,4,5-tetrahydro-2-methyl-5-[2-(4-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol, das bei l63-l64° schmilzt. Ein kleiner Teil hiervon wird aus einer Mischung von Methylenchlorid und Aether umkristallisiert. Der Schmelzpunkt
bleibt bei 163-164°. U.V. A130P110Pa1101 234 mu.
max '
Analyse:
Berechnet für C H20ClN, (Molekulargewicht 325,5):
C, 70,03; H, 6,19; N, 12,90; Gefunden: C, 70,20; H, 6,14; N, 12,6l.
4,2 g dieser Verbindung *mm in 20 ml warmem Aethanol aufgelöst und mit einem leichten Ueberschuss (2,2 Mole) 5*5n" äthanolischer Salzsäure, gefolgt von mehreren Volumen Aether, versetzt. Nach Filtrieren und Trocknen erhält man 4,7 g des Hydrochlorids, das nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Aethylacetat und Methanol 3,4 g eines Produkts vom Schmelzpunkt 187-I89 liefert. Eine Probe dieses Salzes wird
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In einem mit Wasserdampf gesättigten Behälter befeuchtet und wieder getrocknet. Man erhält 8-Chlor-l,3i^»5"tetrahydro-2-methyl-5-[2-(4-pyrldyl)äthyll-2H-pyrido[4,3-b]indol-dihydrochloriddihydrat,das bei 202-204° (Zers.) schmilzt.
Analyse:
Berechnet für C „H^CIN,'2HCl^H2O (Molekulargewicht
434,79):
C, 52,48; H, 6,03; N, 9,66; Gefunden: C, 52,55; H, 6,13; N, 9,53·
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 4-[2-(N-amino-4—chlorphenylamino ]äthyl]pyridin kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 30 g p-Chloranilin, 25 g 4-Vinylpyridin, 14 g Eisessig und 100 ml Methanol wird unter Rückflussbedingungen gerührt. Nach 8-stündigem Kochen unter Rückflussbedingungen wird das Methanol unter vermindertem Druck vom Reaktionsgemisch abdestilliert; und der Rückstand wird in einer Mischung von 300 ml Wasser und 100 g Eis suspendiert. Das3 so erhaltene Gemisch wird mit Hilfe von 6n Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von etwa 11 eingestellt,und das alkalische Gemisch wird dreimal mit 200 ml Aether ausgezogen. Der Aetherauszug wird fünfmal mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Abdampfen des Aethers unter vermindertem Druck wird der Rückstand unter stark vermindertem ^, 009812/1923
Druck destilliert. Man erhält 39,9 g 4-[2-{4-Chlorphenylamino)-äthyl]pyridin, das bei 174-185° / 0,03 mm siedet; Schmelzpunkt 76-77°.
Analyse:
Berechnet für C^H^Cll^ (Molekulargewicht 232,71):
C, 67,09; H, 5,63; N, 12,(A* Gefunden: C, 66,83; H, 5,79; N, 11,98.
werden 36,25 g dieser Verbindung wMt in Methanol aufgelöst
und mit einem leichten Ueberschuss (2,2 Mole) äthanolischer Salzsäure, gefolgt von mehreren Volumen Aethylacetat ,versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 34,1 g 4-[2-(4«ChlorphenyIvinino)äthyl]pyridin-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 155-157 · Analyse:
Berechnet für C Ηχ ClN2*2HCl (Molekulargewicht 305,6-■ "■ c, 51,08; H, 4,95; N, 9,17 ;
Gefunden: C, 50,80; H, 4,72; N, 9,05 .
Eine Lösung von 26,6 g 4-[2-(4-Chlorphenylamino)äthyl]-pyridin-dihydrochlorid, 100 ml Wasser und 100 ml Aethanol wird unter Rühren mit einer Lösung von 12,0 g Natriuiaqpaaw in 60 ml Wasser im Laufe einer Stunde tropfenweise versetzt. Während der Zugabe wird die Temperatur mit einem Eisbad bei etwa 10° gehalten. Nach beendigter Zugabe lässt man unter weiterem Rühren die Temperatur des Reaktionsgemisches langsam
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(3 Stunden) auf Raumtemperatur ansteigen. Nach Filtrieren und Trocknen erhält man 21,2 g 4-[2-(4-Chlor-N-nitrosophenylamino)-äthyl]pyridin, das bei 118-120° schmilzt.
Eine Lösung von 21 g 4-[2-(4-Chlor-N-nitrosophenylamino)-äthyl]pyridin in 80 ml Eisessig und 20 ml Wasser wird unter Rühren im Laufe von 90 Minuten mit 25 g Zinkstaub portionenweise versetzt. Während der Zugabe wird die Temperatur mit Hilfe eines Eis-Salz-Bads zwischen 0 und + 5° gehalten. Nach beendigter Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei 10 und anschliessend 1 Stunde bei 40° gerührt. Nach Zugabe von 200 ml Wasser wird das Gemisch filtriert. Der Filterkuchen wird mehrmals mit Wasser gewaschen. Die Filtrate und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt. Das Gemisch wird nach Zugabe von 400 ml Eis mit Hilfe von 6n Natriumhydroxid stark alkalisch gestellt. Das alkalische Gemisch wird dreimal mit 300 ml Aether ausgezogen und der Aetherauszug wird viermal mit 200 ml Wasser gewaschen. Die Aetherlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Abdampfen des Aethers erhält man 16,4 g 4-[2-(N-amino-4-chlorphenylamino)äthyl]pyridin.
Beispiel 6
Eine Lösung von 20 g 4-[2-(N-amino-phenylamino)-äthyl]pyridin, 100 ml Benzol und 20 g l-Methyl-piperidon-4 werden unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt.
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Durch l6-stündiges Kochen unter Rückflussbedingungen entfernt man mit Hilfe eines Dean-Stark-Wasserabscheiders 1,5 ml Wasser vom Reaktionsgemisch. Die Lösung wird unter vermindertem Druck auf einem Wasserbad zu einem Sirup konzentriert. Der Rückstand wird unter Rühren mit 70 ml 6,In äthanolischer Salzsäure in 10-ml-Portionen versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend unter Rückflussbedingungen und unter Rühren 3a Minuten . erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Gemisch auf 300 g Eis gegossen und der pH-Wert wird mit 6n Natriumhydroxid auf mehr als 10 eingestellt. Das alkalische Gemisch wird dreimal mit 200 ml Aether"aufgezogen. Der Aetherauszug wird viermal mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Abdampfen des Aethers wird der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 10,1 g l,3,4,5-Tetrahydro-2-methyl-5-[2-(4-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol,das bei 199-212°/ 0,25 mm siedet. Das Destillat wird in Methanol gelöst und mit einem leichten Ueberschuss an äthanolischer Salzsäure, gefolgt von mehreren Volumen Aethylacetat,versetzt. Der entstandene Niederschlag wird filtriert und getrocknet. Man erhält 5,8 g l,3,4,5-Tetrahydro-2-methyl-5-[2-(4-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol-dihydrochlorid das bei 243-244° schmilzt. Nach Umkristallisieren dieses Salzes aus einer Mischung von Aethylacetat und Methanol erhält man ein Produkt vom Schmelz-
pimkt 247-248°; λ isopropanol ^20 m- £ 35ΛΟΟ.
max '
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Analyse:
Berechnet für C Η2]Ν «2HC1 (Molekulargewicht 364.31):
C, 62,64; H, 6,36; H, 11,54 ;
Gefunden; C, 62,67; H, 6,57; H, 11,52.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 4-[2-(N-aminophenylamino)äthyl]pyridin kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 46,5 g Anilin, 60 g 4-Vinylpyridin, 250 ml Methanol und 30 ml Eis wird 8 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck in einem Wasserbad konzentriert, und der Rückstand wird zwischen 600 ml Aether und 200 ml 2j6ige Natriumcarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 100 ml 2#iger Natriumcarbonat lösung und anschliessend dreimal mit 200 ml Wasser gewaschen· Die Aether lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Man erhält 62,1 g 4-[2-(phenylamino)äthyl]-pyridin,das bei 155-l62°/O,O3 mm siedet. Ein kleiner Teil hiervon wird aus Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt 62-64°
Eine auf 10° (Eisbad) abgekühlte Lösung von 6l g 4-[2-
(phenylamino)äthyl]pyridin, 3OO ml In Salzsäure und 275 Aethanol wird unter Rühren mit einer wässrigen , 22 g Natriumnitrit enthaltenen Lösung tropfenweise versetzt. Nach beendigter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei 5-10° gerührt.
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Die zweite Phase kristallisiert nicht nach 12 stündigem Stehen; sie wird durch dreimaliges Extrahieren mit 200 ml Aether
aus" dem Reaktionsgemisch gewonnen. Der Aetherauszug wird viermal mit 700 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Eindampfen erhält man 68,1 g 4-[2-(N-nitrosophenylamino)äthyl]pyridin als ein hellgelbes OeI.
Eine Lösung von 68,1 g 4-[2-(N-nitrosophenylamino)äthyl]-pyridin, 270 ml Essigsäure und 68 ml Wasser wird unter Rühren mit 75 6 Zinkstaub in kleinen Portionen versetzt. Während der Zugabe wird die Temperatur bei 5-10° mit Hilfe eines Eis-Salz-Bads gehalten. Nach beendigter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei etwa 0° und anschliessend 90 Minuten
ο
bei 35-50 gerührt. Nach Zugabe von 300 ml Wasser wird das Gemisch filtriert. Der Filterkuchen wird dreimal mit 50 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten werden mit 200 g Eis versetzt und mit Hilfe von 6n Natriumhydroxid auf einen pH-Wert yon Il eingestellt. Das alkalische Gemisch wird dreimal mit 200 ml Aether ausgezogen. Die Aetherlösung
wird viermal mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem=
Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Eindampfen erhält man 53,2 g 4-[2-(N-aminophehylamino)äthyl]pyridin.
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Beispiel 7
Eine Lösung von 7*8 g 4-[2-(N-amino-4-methylphenylamino)äthyl]pyridin, 10 g l-Methylpiperidon-4 und 50 ml Benzol wird unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. Durch 6-stündiges Kochen unter Rückflussbedingungen entfernt man mit Hilfe eines Dean-Stark-Wasserabscheiders 0,4 ml Wasser vom Reaktionsgemisch. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck in einem Wasserbad zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird unter Rühren mit 50 ml 6,In äthanolische'Salzsäure in kleinen Portionen versetzt. Nach beendigter Zugabe wird das . Reaktionsgemisch eine zusätzliche halbe Stunde unter Rückflussbedingungen erhitzt, anschliessend abgekühlt und auf 200 g Eis gegossen. Nach Einstellung des pH-Wertes auf mehr als 10 mit Hilfe von Natriumhydroxid wird das alkalische Gemisch dreimal mit 100 ml Aether ausgezogen. Die Aetherlösung wird dreimal mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Eindampfen zur Trockene unter vermindertem Druck erhält man einen Rückstand,der nach Kristallisieren aus Hexan 4,8 g l,3,4,5-Tetrahydro-2,8-dimethyl-5-[2-(4-pyridyl)-äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol vom Schmelzpunkt 111,5-113,0° liefert.
Analyse:
Berechnet für CHN (Molekulargewicht 305,40) :
C, 78,65; H, 7,59; N, 13,76;
Gefunden: C, 78,98; H, 7,25; N, 13,97.
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werden 4,4 g dieser Verbindung wfcwt in Aethanol aufgelöst und
mit einem leichten Ueberschuss an äthanolischer Salzsäure, gefolgt von mehreren Volumen Aether,versetzt. Der Niederschlag wird filtriert und getrocknet. Man erhält 4,7 g 1,3,4,5-Tetrahydro-2,8-dimethyl-5-[2-(4-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indoldihydrochlorid. Nach dem Befeuchten dieses Salzes in einem mit Wasserdampf gesättigten Behälter und anschliessendem Trocknen
ο erhält man 4,6 g desselben Produkts vom Schmelzpunkt 231-232 ;
λ ^propano1 223-4 »μ, e 30,700.
Analyse:
Berechnet für C2QH N «2HC1 (Molekulargewicht 378,33):
C, 63,49; H, 6,66; N, 11,11; Gefunden: C, 63,47; H, 6,8θ; N, 11,00.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 4-[2-(N-amiro-4-methylphenylamino)äthyl]pyridin kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 22 g p-Toluidin , 200 ml Methanol, 21 g 4-Vinylpyridin und 28 g Eisessig wird unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach 7-stündigem Kochen unter Rückflussbedingungen wird das Reaktionsgemisch mit 6n Natriumhydroxid alkalisch gestellt und 7 Stunden der Dampfdestillation unterworfen. Der Rückstand wird mit Eis versetzt und dreimal mit 200 ml Aether ausgezogen. Der Aetherauszug wird dreimal mit 200 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat
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getrocknet. Nach Filtrieren und Eindampfen wird der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 8,0 g 4-[2-(4- Methylphenylamino)äthyl]pyridin, das bei 159-l6l°/0,65 nun siedet.
Ein auf 10° abgekühltes Gemisch von 8 g 4-[2-(4-MethyI-phenylamino)äthyl]pyridin, 45 ml In Salzsäure und 30 ml Aethanol wird unter Rühren mit einer wässrigen,: 3,4 g Natriumnitrit enthaltenden Lösung tropfenweise versetzt. Ansehliessend wird das Reaktionsgemisch 90 Minuten bei 5-10° (Eisbad) gerührt. Es wird sodann weitere 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und ansehliessend filtriert. Nach dem Trocknen erhält man 8,2 g 4-[2-(4-Methyl-N-nitrosophenylamino)äthyl]pyridin,das bei 65-67 schmilzt.
Ein Gemisch von 8,2 g 4-[2-(4-methyl-N-nitrosophenylamino)äthyl]pyridin, 32 ml Eisessig und 8 ml Wasser wird im Laufe von 90 Minuten *nit 14 g Zinkstaub in kleinen Portionen versetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird dabei bei 5-10° gehalten. Nach beendigter Zugabe wird das Reaktionsgeraisch 2 Stunden bei 5-10° und ansehliessend 1 Stunde bei 40-45° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach Zugabe von 300 ml Wasser filtriert. Der Filterkuchen wird viermal mit 50 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten werden nach Zugabe von 200 g Eis mit Hilfe von 6n Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 10 eingestellt. Das alkalische Gemisch wird dreimal mit 100 ml Aether extrahiert, und die Aether lösung
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wird dreimal mit 100 ml Wasser gewaschen. Naeh dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und anschliessendem Filtrieren und Eindampfen zur Trockene unter vermindertem Druck erhält man 7 > fy 4-[2-(N-amino-4 -methylphenylamino j) äthyl ] pyridin.
Beispiel 8
Eine Lösung von 10,2 g 4-[2-(N-ramino-4-trifluormethylphenylamino)äthyl]pyridin, 70 ml Benzol und 10 g 1-Methylpiperidon-4 wird unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. Durch 5-stündiges Kochen unter Rückflussbedingungen entfernt man mit Hilfe eines Dean-Stark-Wasserabseheiders 0.6 ml Wasser. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit 60 ml 7*6n äthanolischer Salzsäure versetzt. Nach beendigter Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde unter Rückflussbedingungen erhitzt und gerührt, auf Eis gegossen und mit 6n Natriumhydroxid alkalisch gestellt. Das alkalische Gemisch wird mit Aether extrahiert,und der Aetherextrakt wird mit Wasser gewaschen. Die Aetherlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 3,9 g 8-Trifluormethyl-l,3,4,5-tetrahydro-2-methyl-5-C2-(4-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol, das bei l66-l68° schmilzt. Nach Umkristallisieren aus Aethylacetat erhält man ein Produkt, das bei 168,5-169,5° schmilzt;λisopropanol 232 £ 42,6OO.
ui£LX J
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Analyse:
Berechnet für C QH F N (Molekulargewicht 359,38):
C, 66,84; H, 5,61; N, 11,69; Gefunden: C, 66,56; H, 5/55: N, ll,60.
3,4 g dieser Verbindung *äSäP19i Aethanol aufgelöst und mit einem Ueberschuss an äthanolischer Salzsäure versetzt, gefolgt von mehreren Volumen Aether; man erhält 3*7 S 8-Trifluormethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-methy1-5-[2-(4-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol-hydrochlorid-hemihydrat, das bei 206-207 schmilzt.
Analyse:
Berechnet für C2QH F N ·2ΗΟ1·0,5 H2O (Molekulargewicht
441,32): C, 54,43; H, 5,25; N, 9,52;
Gefunden: C, 54,12; H, 4,92; N, 9,28.
Das als Ausgangsverbindung verwendete 4-[2-(N-amino-4-trifluormethylphenylamino)äthyl]pyridin kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von l6,l g p-Aminobenzotrifluorid, 50 ral Methanol, 6g Eisessig und 11 g 4-Vinylpyridin wird unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach 18-stündigem Kochen unter Rückflussbedingungen wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand zwischen
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Aether und verdünnter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die Aetherlösung wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die Aetherlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 17,5 g 4-[2-(4-Trifluör methylphenylamino) äthyl] pyridin das bei 62-68° schmilzt. Nach dem Umkristallisieren aus Hexan erhält man ein bei 70-71,5° schmelzendes Produkt.
Analyse:
Berechnet für C ^H P N, (Molekulargewicht 266,26): C, 63,15; H, 4,92; N, 10,52;
Gefunden: C, 63,22; H, 4,88; N, 10,56.
Ein Gemisch von 12,5 8 4-[2-(4-Trifluormethylphenyl-
amino)äthyl]pyridin, 50 ml 1 Salzsäure und 50 ml Aethanol wird
bei Zimmertemperatur gerührt,bis die festen
Bestandteile vollständig gelöst sind. Die Lösung wird in einem Eisbad auf 5 abgekühlt und unter Rühren mit einer Lösung von 3,5 g Natriumnitrit in 40 ml Wasser im Laufe von 90 Minuten -tropfenweise versetzt. Die Temperatur wird dabei bei etwa 5° gehalten. Nach beendigter Zugabe wird das Gemisch 4 Stunden bei 0° gerührt und anschliessend filtriert und in der Luft getrocknet. Man erhält 12,4 g 4-[2-(N-nitroso-4-trifluörmethylphenylamino)äthyl3pyridin als einen hellgelben Peststoff.
Ein Gemisch von 12,4 g4-[2-(N-nitroso-4-trifluormethyl-
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phenylamino)äthyl]pyridin, 50 ml Eisessig und 10 ml Wasser wird unter Rühren im Laufe von 90 Minuten mit 20 g Zinkstaub in kleinen Portionen, versetzt. Die Temperatur wird dabei zwischen und 10° mit Hilfe eines Eisbads gehalten. Nach beendigter Zugabe wird das Gemisch im Laufe von 4 Stunden auf Zimmertemperatur gebracht. Nach Zugabe von 100 ml Wasser wird das Gemisch filtriert. Der Filterkuchen wird dreimal mit 50 ml 50$iSer Essigsäure gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten werden nach Zugabe von 300 g Eis mit einem Ueberschuss an 6n Natriumhydroxid versetzt. Das alkalische Gemisch wird mit Aether extrahiert,und der Aetherextrakt wird mit Wasser gewaschen. Die Aetherlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 10,2 g 4-[2-(N-amino-4-trifluormethylphenylamino)äthyl]pyridin,das bei 86-88 schmilzt.
Beispiel 9
Eine Lösung von 20 g 4-[2-(N-amino-2-methyl?vhenylamino)äthyl]pyridin, 100 ml Benzol und I3 g l-Methylpiperidon-4 wird unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt.Durch 5-stündiges Kochen unter Rückflussbedingungen entfernt man mit Hilfe eines Dean-Stark-Wasserabseheiders 1,7 ml V/asser vom Reaktionsgemisch, Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Rühren mit 80 ml 7*8n äthanolischer Salzsäure in kleinen Portionen versetzt. Nach beendigter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter
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Rückflussbedinjjen gerührt, auf Zimmertemperatur gekühlt und auf 20Og Eis gegossen. Nach Zugabe eines Ueberschusses an 6n Natriumhydroxid wird das Reaktionsgemisch mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Nach Verreiben des Rückstandes mit Aethylacetat erhält man 5*6 g 1,3, 4,5-Tetrahydro-2,e-dimethyl-5-[2-(4-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido [4,3-b]indol,das bei 142,5-144° schmilzt. Nach dem Umkristallisieren aus Aethylacetat erhält man 4,1 g Produkt vom Schmelz-
Punkt 144-145°.λ isopropano1 288 mu, £ 4o,8oo.
rnstx ■
Analyse:
Berechnet für c 2oH2^N;S (MolekularSewicht 305,40):
c, 78,65,· H, 7.-c9; N, 13,76; Gefunden: C, 78,40; H, 7,74; N, 13,46-
werden 4,0 g dieser Verbindung wioal in Aethanol aufgelöst und
mit einem Ueberschuss an äthanolischer Salzsäure, gefolgt von mehreren Volumen Äether versetzt. Der entstandene Niederschlag wird filtriert und getrocknet. Man erhält 4,3 g 1,3,4,5-Tetrahydro-2,6-dimethyl-5-[2-(4-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indoldihydrochlorid-hemihydrat, das bei 183-I85 schmilzt. Analyse:
Berechnet für C2()H ^N -2HClO,5 H2O (Molekulargewicht
387,35): ' C, 62,01; H, 6,77i N, 10,84 ;
Gefunden: C, 61,83; H, 7,06; N, 10,60 .
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Das als Ausgangsverbindung verwendete 4-[2-(N-amino-2-methylphenylamino)äthyl]pyridin kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 22 g o-Toluidin, 200 ml Methanol, 21 g 4-Vinylpyridin und 28 g Eisessig wird unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach 7 stündigem Kochen unter Rückflussbedingungen wird das Reaktionsgemisch mit 6n Natriumhydroxid alkalisch gestellt. Das alkalische Gemisch wird der Dampfdestillätion 7 Stunden unterworfen. Der Rückstand wird nach dem Erkalten mit Aether ausgezogen. Der Aetherauszug wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Eindampfen erhält man 28,7 g 4-[2-(2-methylphenylamino)äthyl]pyridin.
Eine Lösung von 27 g 4-[2-(2-methylphenylamino)äthyl]-pyridin, l40 ml In Salzsäure und 100 ml Aethanol werden unter Rühren im Laufe von 90 Minuten mit einer Lösung von 10 g Natriumnitrit in 50 ml Wasser tropfenweise versetzt. Die ■ Temperatur während der Zugabe wird bei etwa 5° mit Hilfe eines Eisbades gehalten. Nach beendigter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 5-10° gerührt. Nach 12 stündigem Stehen bei Zimmertemperatur bildet sich eine zweite Phase, welche man mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet* Nach dem Filtrieren und Eindampfen erhält man 23 g 4-[2-(N-
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nitroso-2-methylphenylamino)äthyl]pyridin als eine gelbe Flüssigkeit.
Ein kaltes Gemisch von 24 g 4-[2-(N-nitroso-2-methylphenylamino) äthyl] pyridin, 8o ml Eisessig und 24 ml Wasser wird unter Rühren im Laufe von 90 Minuten mit 30 g Zinkstaub in kleinen Portionen versetzt. Während der Zugabe wird die Temperatur bei etwa 5 mit Hilfe eines Eis-Salz-Bads gehalten. Nach beendigter Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei 3-10 und anschliessend 90 Minuten bei 35-40 gerührt. Das Gemisch wird nach Zugabe von 200 ml Wasser filtriert. Der Filterkuchen wird viermal mit 50 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten werden nach Zugabe von 300 g Eis, mit Hilfe von 6n Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 11 eingestellt. Das alkalische Gemisch wird dreimal mit 200 ml Aether ausgezogen,und der Aetherauszug wird mit Wasser gewaschen. Die Aetherlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 20,7 g 4-[2-(N-amino-2-methylphenylamino)äthyl3pyridin als eine viskose Flüssigkeit.
Beispiel 10
Ein Gemisch von 7,0 g Aethyl-4-[2-^fi-Emino{4-pyridyl)-äthyl7-amino]benzoat, 50 ml Benzol und 4 g l-Methylpiperidon-4 wird unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt.
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Durch 20-stündiges Kochen unter Rückflussbedingungen entfernt man mit Hilfe eines Dean-Stark-Wasserabscheiders 0,3 ml Wasser vom Reaktionsgemisch. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Rühren mit 30 ml 7,5n äthanolischer Salzsäure in 5- ml -Portionen versetzt. Nach beendigter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückflussbedingungen gerührt,auf Zimmertemperatur abgekühlt und auf 300 g Eis gegossen. Das Geraisch wird mit Hilfe von festem Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von 9 eingestellt und anschliessend dreimal mit 200 ml Aether ausgezogen. Der Aetherauszug wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Nach Kristallisieren aus Aethylacetat erhält man 3*2 g l,3,4,5-Tetrahydro-2-methyl-5-[2-(4-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido]4,3-b]indol-8-earbonsäure-
äthylester, der bei 120-121,5° schmilzt, χ 130P1^P*11101 249 mu, £ 56,000.
Analyse:
Berechnet für CHMO (Molekulargewicht 363,44):
c, 72,70; H, 6,93; N, 11,56; Gefunden: C, 72,42; H, 7,00; M, 11,45 ·
3,1 g dieser Base wird in Aethanol aufgelöst und mit einem Ueberschuss an äthanolischer Salzsäure, gefolgt von mehreren Volumen Aether, versetzt. Man erhält 3,2 g 1,3j4,5-Te trahydro-2-methyl-5- [ 2- (4-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido[4 , 3-b] indol-8-carbonsäure-äthylester-dihydrochlorid-hemihydrat, das bei
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170-172 schmilzt. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Aethanol und Aethylacetät bleibt der Schmelzpunkt bei 170-1720.
Analyse:
Berechnet für C22H Ν,*2Η01·0,5 H2O (Molekulargewicht
445,40):
C, 59,33l H, 6,34; N, 9,43; Gefunden: C, 59,71; H, 6,48; N, 9,82 .
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte Aethyl-4-[2- ^i5-amino{4-pyridyl )äthyl7-araino] benzoat kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 21 g 4-Vinylpyridin, 200 ml Methanol, 33 g Aethyl-p-aminobenzoat und 28 g Eisessig wird auf Rückfluss temperatur erhitzt. Nach 8-stündigera Kochen unter Rückflussbedingungen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und anschliessend mit wässriger Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Das Gemisch wird 5 Stunden der Dampfdestillation unterworfen. Der abgekühlte Rückstand wird mit Aether ausgezogen. Der Aetherauszug wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, Nach Filtrieren und Eindampfen wird der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 27,2 g Aethyl-4-[2-(4-pyridyl)äthylamino]benzoat,das bei I89-220 /0,03 mm siedet. Das Destillat wird in Aethanol aufgelöst und mit äthanolischer Salzsäure,
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.,8- 1945621
gefolgt von mehreren Volumen Aether, versetzt. Der entstandene Niederschlag wird filtriert und getrocknet. Man erhält 27,6 g Aethy1-4-[2-(4-pyridyl)äthylamino]benzoat-hydrochlorid,das bei 148-150° schmilzt. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Aethylacetat und Methanol erhält man 21,2 g eines bei I5O-I5I schmelzendes Produkt.
Analyse:
Berechnet für C^H^N^^HCl (Molekulargewicht 343.25): C, 55,98; H, 5,87; N, 8,16;
Gefunden: C, 56,18; H, 6,06; N, 8,12 .
Ein, mit Hilfe eines Eisbads, auf 5° abgekühltes Gemisch von 10 g Aethyl-4-[2-(4-pyridyl)äthylamino]benzoat, 35 ml In Salzsäure und 35 ml Aethanol wird unter Rühren mit einer Lösung von 5,5 St Natriumnitrit in 50 ml Wasser tropfenweise versetzt. Nach beendigter Zugabe wird das Gemisch unter Rühren im Laufe von 3 Stunden von 6° auf 25 gebracht. Nach Filtrieren und Luft-r trocknen des erhaltenen Niederschlags erhält man 9,9 g Aethyl-4-[2-^N-nitroso{4-pyridyl)äthyl/aminojbenzoat das bei 120-122° schmilzte
Ein Gemisch von 9,9 g lAethyl-4-[2-/N-nitroso(4-pyridyl)äthyl/ amino]benzoat, 40 ml Eisessig und 10 ml Wasser wird unter Rühren im Laufe von 90 Minuten mit 15 g Zinkstaub versetzt. Die Temperatur wird dabei mit Hilfe eines 'Eis-Salz-Bads bei -2 bis +5Ο gehalten. Nach beendigter Zugabe wird das Gemisch unter Rühren
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im Laufe von 3 Stunden von 5° auf 20 gebracht und anschliessend 1 Stunde bei 45 weitergerührt. Nach Zugabe von 200 ml Wasser wird das Gemisch filtriert. Der Filterkuchen wird mehrmals mit Wasser gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten werden mit Eis und anschliessend mit einem Ueberschuss an 6n Natriumhydroxid versetzt. Das alkalische Gemisch wird mit Aether ausgezogen und der Aetherauszug mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 7,0 g Aethyl-4-[2-/N-amino(4-pyridyl)äthyl7 amino]benzoat als ein viskoses OeI.
Beispiel 11
Ein Gemisch von 5 g l,3*4,5-Tetrahydro-2-methyl-5-[2-(4-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol-8-carbonsäureäthylester, 25 ml Aethanol und 25 ml 6n Natriumhydroxid wird unter Rühren auf Rückflusstemperatur gebracht. Nach 3 stündigem Kochen unter Rückflussbedingungen wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird in 250 ml Wasser aufgelöst. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat mit Sn Salzsäure angesäuert. Die Lösung wird nochmals zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit dreimal 300 ml kochendem Aethanol ausgelaugt. Nach Filtrieren der vereinigten Extrakte wird das Filtrat auf 100 ml konzentriert. Nach Zugabe von 100 ml Aethylacetat erhält man 4,3 g eines Niederschlags. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung von
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Aethanol und Aethylacetat erhält man 2,2 g eines bei 210-212°
schmelzenden Produkts; Λ ^0P110P81101 241 mu, £ 41,000. Nach
max r'
l8-stündigem Trocknen unter stark vermindertem Druck bei 135° erhält man ein bei 237-238 schmelzendes Produkt. Das Produkt besteht aus l,3,4,5-Tetrahydro-2-methyl-5-[2-(4-pyridyl)-äthy1]-2H-pyrido[4,3-b]indol-8-c arbonsäure-dihydrochlorid.
Analyse:
Berechnet für C H N 0 -2HC1 (Molekulargewicht 4θ8,33): c, 58,86; H, 5,67; N, 10,29;
Gefunden: C, 58,53; H, 5,77; N, 9,92.
Beispiel 12
In einer Atmosphäre trockenen Stickstoffs werden 6g pulveri siertes 1,3,4,5-Te trahydro-2-methyl-5-[2-(4-pyridy1) äthyl ] ■ 2H-pyrido[4,3-b]indol-8-carbonsäure-äthylester vorsichtig mit einem gerührten, gekühlten Gemisch von 5 g Lithiumaluminiumhydrid und 200 ml trockenem Aether vereinigt. Nach beendigter Zugabe wird das Reaktionsgemisch unter RückflussbsDüngungen 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad abgekühlt und anschliessend tropfenweise mit 40 ml Wasser versetzt. Sodann wird das Gemisch 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend filtriert. Der Filterkuchen wird in 200 ml Chloroform dispergiert, heftig gerührt und filtriert. Die letzte Stufe wird noch zweimal wiederholt , und die erhaltene Chloroformlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
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Nach Filtrieren und Abdampfen des Chloroforms erhält man 3,1 g 1,3,4,5-Tetrahydro-8-hydroxymethyl-2-methyl-5-[2-(4-pyridyl)äthyl]-2H-pyridoU,3-b]indol, das bei 154-155° (unkorrigiert) schmilzt.
λ isopropanol e
max r
Analyse:
Berechnet für CHNO (Molekulargewicht 321,40):
C, 74,74; H, 7,21; N, 13,07; Gefunden: C, 74,79; H, 7,38; N, 13,29.
Beispiel 13
Ein Gemisch von 4,6 g 2-Benzoyl-8-chlor-l,3,4,5-tetrehydro-5-[2-(4-pyridyl)äthyl]-2H-pyriao[4,3-b]indol, 50 ml Aethanol und 50 ml 6n Natriumhydroxid wird unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach 6 stündigem Kochen unter Rückflussbedingungen wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf I/3 des Volumens konzentriert,und der Rückstand wird zwischen Wasser und Aether verteilt. Die Aetherlösung wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat, Filtrieren und Eindampfen erhält man einen Rückstand, der nach dem Verreiben mit Aethylacetat l,8g8-Chlor-l,3,4,5-tetrahydro-5-[2-(4-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol liefert. Nach Umkristallisieren aus Aethylacetat erhält man 1,4 g eines bei 152,5-153,5 schmelzenden
Produkts^ isopropanol ^4-235 ^£.36,500
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Analyse:
Berechnet für CjftH-^ClN, (Molekulargewicht 311,80):
c, 69,33; H, 5,82; N, 13,48; Gefunden: C, 69,39; H, 5,75; N, 13,68.
Diese Verbindung wird in Aethanol gelöst und mit einem Ueberschuss an äthanolischer Salzsäure versetzt. Der gebildete Niederschlag wird filtriert und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält 8-Chlor-l,3,4,5-tetrahydro-5-[2-(4-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol-dihydrochlorid-hemihydrat,das bei 258-2600 schmilzt.
Analyse:
Berechnet für Ο^Η^ΟΙΝ,^ΗΟΙ-Ο,δ H2O (Molekulargewicht
393,74): G, 54,91; H, 5,38; N, 10,67 ;
Gefunden: C, 55,04; H, 5,40; N, 10,33 .
Beispiel 14
Ein Gemisch von 9,1 g4"-C2«(N-amino-4-chlorphenylamino)äthyl]· pyridin, lf>0 ml 0,25η äthanolischer Salzsäure und 7 g 1-Benzoylpiperidon-4 wird unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach 8 stündigem Kochen unter Rückflussbedingungen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und auf 200 g Eis gegossen* Der pH-Wert wird mit Hilfe von 6n Natriumhydroxid auf 11 eingestellt, wonach das Gemisch mit Aether ausgezogen wird. Der Aetharauszug
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wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Eindampfen erhält man 9,7 g 2-Benzoyl-8-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-5-[2-(4-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol. Nach Kristallisieren aus einer Mischung von Aethylacetat und Hexan erhält man 5,6 g eines bei 129-131 schmelzenden Produkts.
Analyse:
Berechnet für C H^CIN 0 (Molekulargewicht 415,90): C, 72,19; H, 5,33; N, 10,10 ;
Gefunden: C, 72,45; H, 5,40; N, 10,13 ·
Diese Verbindung wird in Aethanol gelöst und mit einem Ueberschuss an äthanolischer Salzsäure versetzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Aethylacetat und Aethanol kristallisiert. Man erhält 2-Benzoyl-8-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-5-[2-(4-pyridyl)· äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol-hydrochlorid,das bei 237-238° schmilzt, λ ls°Pr°Panol ^3 e ^000.
Analyse:
Berechnet für CO_H„_C1N O-HCl (Molekulargewicht 452,38): 25 22 3
Ci 66,37; H, 5,12; N, 9,29 ; Gefunden: C, 66,02; H, 5,04; N, 9,03 .
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Beispiel 15
Eine Lösung von 12,5*4-[2-(N-amino-4-chlorphenylamino)-äthyllpyridin, 70 ml Benzol und 10 g l-(2-Phenäthyl)plperidon-4 wird unter ,Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. Durch 7-stündiges Kochen unter Rücfcflussbedlnr;u>igen entfernt man mit Hilfe eines Dean-Stark-V/asserabscheiders 0,7 ml Wasser vom Reaktionsgemisch.Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft.Der Rückstand wird unter Rühren mit 50 ml 7>5n äthanolischar· Salzsäure portionenweise versetzt. Nach beendigter Zugabe wird das Reaktionsgemisch unter Rühren eine zusätzliche halbe Stunde unter Rückflussbedingungen erhitzt und anschliessend auf Eis gegossen. Nach Einstellen des pH-Werts auf 11 mit Hilfe von on Natriumhydroxidlösung wird das alkalische Gemisch mit Aether ausgezogen. Der Aetherauszug wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Aethanol gelöst und mit einem Ueberschuss an äthanolischerSalzsäure versetzt. Nach 24-stündiger Aufbewahrung in der Kälte wird der entstandene Niederschlag filtriert und getrocknet. Man erhält 17,5g 3-Chlor-l,3;4,5-tetrahydro-2-(2-phenäthyl)-5-[2-(4-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indoldihydrochlorid-monohydrat,das bei I85-I87 schmilzt. Nach dem Umkristallisieren dieses Salzes aus Aethanol erhält man 11,4 g eines bei 187-I880 schmelzenden Produkts, λ isopropanol 22g
E 41,100. "
009812/1923 . bäd
Analyse:
Berechnet für C ,H ,ClN -2HCl-H2O (Molekulargewicht 506,9):
c, 6i,6o{ H, 5,97; N, 8,30; Gefunden: C, 6l,75;H, 6,08; N, 8,44.
Ein kleiner Teil des Salzes wird in die freie Base übergeführt und aus Hexan kristallisiert, Schmelzpunkt 97-98°. Analyse: Berechnet für C ,-H ,-ClN (Molekulargewicht 415,95):
C, 75,07; H, 6,30; N, IQ,10;. Gefunden: C, 75,13; H, 6,6O; N, 10,37.
Beispiel Rezeptur für Tablette
Gesamtgewicht Pro Tablette
8-Chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2-methy1-5-
[2-(4-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido-
[4,3-b]indol-dihydrochlorid-dihydrat		 10,0 mg
Lactose 129,0 mg
Maisstärke 50,0 mg
Vorgelatinierte Maisstärke 8,0 mg
CaIciumstearat 3,0 mg
200,0 mg
8-Chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2-methy1-5-[2-(4-pyridyl)athyl] 2H-pyrido[4,3-b]indol-dihydrochlorid-dihydrat, Lactose, Mais-
009812/1923
stärke und vorgelatinierte Maisstärke werden in einer geeigneten Mischapparatur gemischt. Das Gemisch wird durch eine Zerkleinerungsmaschine geschickt, dann in den Mischer zurückgegeben und mit Wasser zu einer dicken Paste angeteigt. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb passiert; die feuchten Körner werden dann
ο !
bei 45 getrocknet. Das getrocknete Granulat wird in den Mischer zurückgegeben, mit Calciumstearat versetzt und gut gemischt. Das Granulat wird dann zu Tabletten mit einem Einzelgewicht von 200 mg gepresst, wobei übliche, konkave Stempel mit einem Durchmesser von 8 mm verwendet werden.
Rezeptur für Kapseln Pro Kapseln
8-Chlor-l,3,ilJ5-tetrahydro-2-methyl-5-[2-(4-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido-[if,3-b]indol-dihydrochlorid~dihydrat 25,5
Lactose . 159» 5
Maisstärke 30*0mg
Gesamtgewicht 220,0 mg
2H-pyridoI4,3-b1indol-dIhydrσchlorid-dihydrat, Lactose und Maisstärke werden in einem geeigneten Mischer gemischt. Das Geniisch wird durch eine Zerkleinerungsmaschine geführt, an-* sehliessend in die Misehapparatur zurückgegeben und mit dem
009812/1323
: ■' ":''.' ■' BAD
Talk versetzt. Das Gemisch wird mit Hilfe einer entsprechenden Maschine in Hartgelatinekapseln eingefüllt.
Rezeptur für Supposltorien
Für 1,3 g Suppositorien
8-Chlor-1,3,4,5- te trahydr o-2-methy1-5-[2-(4-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido-[4,3-b]indol-dihydrochlorid-dihydrat 0,025 g
Hydriertes Kokosnussöl 1,230 g
Carnaubawax 0,045 g
Das Kokosnussöl und der Carnaubawax werden in einem geeigneten, mit Glas ausgekleideten Behälter geschmolzen, gut gemischt und auf 45° gekühlt. 8-Chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2-methyl-5_[2-(4-pyrldyl)äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol-dihydrochloriddihydrat, das zuvor in Form eines feinen Pulvers übergeführt wurde, wird eingerührt bis es vollständig und gleichmässig dispergiert ist. Das Gemisch wird in Formen für Suppositorien abgefüllt, wobei die einzelnen Suppositorien ein Gewicht von 1,3 g haben. Die Suppositorien werden gekühlt und aus der Form entfernt. Sie werden einzeln in WaxDaDier eingepackt.
009812/1923
■■**.
Rezeptur für parenterale Verabreichung Pro Ampulle
^^^yy^ [2-(4-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido-[i|,3-bHndol-dihydrochlorld-dihydrat 5,0 mg
Propylenglykol 0,4 ml
Benzylalkohol (frei von Benzaldehyd) 0,015 nil
Aethanol 95% 0,10 ml·
Natriumbenzoat 48,8 mg
Benzoesäure 1,2 mg
Wasser für Injektionszwecke q.s. ad. 1,0 ml
50 g 8-Chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2-methyl-5-[2-(4-pyridyl)· äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol-dihydrochlorid-dihydrat werden in 150 ml Benzylalkohol gelöst und mit 4000 ml Propylenglykol und 1000 ml Aethanol versetzt. In dieser Lösung werden 12 g Benzoesäure aufgelöst, und die erhaltene Lösung, wird mit einer Lösung von 488 g Natriumbenzoat in 3OOO ml Wasser für Injektionszwecke versetzt. Das totale Volumen wird durch Zugabe von Wasser für Injektionszwecke auf 10 000 ml eingestellt. Die Lösung wird durch eine poröse Filterkerze filtriert, anschliessend in Ampullen eingefüllt und mit Stickstoff begast. Die Ampullen
2 ' * werden versiegelt und bei 0,7 kg/cm 30 Minuten autoklaviert.
BAD 0098T2/1923

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von Pyridoindolderivaten
    der allgemeinen Formel
    in der R Wasserstoff, Methyl, Aethyl/ Benzoyl oder Phenyl-niederes Alkyl; E0, R7, R1, und Rp. Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxycarbonyl, Carboxy, niederes Alkoxy, Hydroxymethyl oder Trifluorroethyl; und R,- Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen dieser Verbindungen und von Hydraten dieser Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    CH
    VI
    009812/192
    BAD
    - 6ο - ■
    in der R', R*. R1! und R' Wasserstoff, Halogen, niederes 2345
    Alkyl, niederes Alkoxycarbonyl, niederes Alkoxy oder Tri fluorine thy I bedeuten und R, die oben gegebene
    .·■■■·- ο
    Bedeutung hat,
    mit einem Piperidon der allgemeinen Formel
    VII
    in der R, die oben gegebene Bedeutung hat,
    kondensiert, erwünschtenfalls eine vorhandene nieder-Alkoxycarbonylgruppe in die Carboxygruppe überführt, erwünschtenfalls eine vorhandene niedere Alkoxycarbönylgruppe oder Carboxylgruppe in die Hydroxymethylgruppe überführt, erwünschtenfalls eine erhaltene Base in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt und erwünschtenfalls ein erhaltenes Säureadditionssalz in das entsprechende Hydrat überführt«
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel VI verwendet, in der R' und R*. Wasserstoff darstellen.
    3* Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel VI
    009812/1923 \
    - 6i -
    verwendet, in der R' , R' und R,- Wasserstoff darstellen.
    d. ρ O
    4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterialien Verbindungen der Formeln VI und VII verwendeten denen R Wasserstoff oder Methyl und R', R'
    1 2-5
    und R^- Wasserstoff bedeuten.
    5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterialien Verbindungen der Formeln VI und VII verwendet, in denen R Wasserstoff oder Methyl, R', R' und R^ Wasserstoff und R' und RU Chlor, Brom oder Methyl bedeuten.
    6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterialien Verbindungen der Formeln VI und VII verwendet, in denen R1 Wasserstoff oder Methyl, R', R2!, Rl und R,- Wasserstoff und R' Chlor, Brom oder Methyl bedeuten.
    7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-[2-(N-amino-4-chlorphenylamino)äthyl]pyridin und l-Methyl-piperidon-4 als Ausgangsmaterialien verwendet.
    8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation in einem inerten, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen etwa Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchführt. ■-..., .·...-.
    009812/1923
    9· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man das Piperidon der Formel VII in Ueberschuss verwendet.
    10. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit analgetischen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Pyridoindolderivat der allgemeinen Formel
    R,
    in der R Wasserstoff, Methyl, Aethyl, Benzoyl oder Phenyl-niederes Alkyl; R , R , R. und R Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxycarbonyl, Carboxy, niederes Alkoxy, Hydroxymethyl oder Trifluorine thyl; und Rr Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz hiervon oder ein Hydrat eines derartigen Säureadditionssalzes als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneter* nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.
    9812/1523 "■"- ^
    11. Pharmazeutisches Präparat mit analgetischen Eigenschaften, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Pyridoindolderivat der allgemeinen Formel
    h
    R-
    in der R, Wasserstoff, Methyl, Aethyl, Benzoyl oder ■ Phenyl-niederes Alkyl; R , R , R^ und R Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxycarbonyl, Carboxy, niederes Alkoxy, Hydroxymethyl oder Trifluormethylj und R^- Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, an einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz hiervon, oder an einem Hydrat eines derartigen Säureadditionssalzes.
    009812/1923
    12. Verbindungen der allgemeinen Formel
    in der X Wasserstoff, Nitroso oder Amino, R", R", R]J und R" Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxycarbonyl, niederes Alkoxy oder Trifluormethyl; und Rg Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R", R", R1" ,und R" eine
    2 3 η 5
    andere Bedeutung als Wasserstoff hat.
    13. Eine Verbindung der allgemeinen Formel
    NH CH2 CH
    in der R£, R", Rj! und R" Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxycarbonyl, niederes Alkoxy oder Trifluormethyl, und Rg Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten? wobei mindestens einer der Reste R", B.", R]I und R" eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat.
    009812/1923
    Ik. Verbindungen gemäss Anspruch 13, in denen R", R" und
    2 5
    R,- Wasserstoff bedeuten.
    15. Verbindungen gemäss Anspruch 14, in denen R]J Wasserstoff darstellt.
    l6. Verbindungen gemäss Anspruch I5, in denen R" Halogen darstellt.
    17. Verbindungen der allgemeinen Formel
    in der R", R", R]! und R" Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxycarbonyl, niederes Alkoxy oder Trifluormethyl, und R,- Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R", R", R]! und R" eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat.
    18. Verbindungen gemäss Anspruch YJ, in denen R", R" und Rr Wasserstoff bedeuten.
    19. Verbindungen gemäss Anspruch l8, in denen R]! Wasserstoff bedeutet. 009812/1923
    - 06 -
    20. Verbindungen gemäss Anspruch I9, in denen R" Halogen bedeutet.
    21. Verbindungen der allgemeinen Formel
    in der R", R", R1" und R" Wasserstoff, Halogen, niederes 2 j 4 0
    Alkyl, niederes Alkoxycarbonyl, niederes Alkoxy oder Trifluormethyl, und R- Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R", R", RjJ
    und R" eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat. 5
    22. Verbindungen gemäss Anspruch 21, in denen R", R" und Rr Wasserstoff bedeuten.
    23· Verbindungen gemäss Anspruch 22, in denen R? Wasserstoff ,bedeutet.
    24. Verbindungen gemäss Anspruch 23, in denen R" Halogen
    bedeutet.
    BAD ORIGINAL
    009812/1923
    25· Pyridoindolderivate der allgemeinen Formel R,
    in der R1 Wasserstoff, Methyl, Aethyl, Benzoyl oder Phenyl-niederes Alkyl; R , R , R. und R Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxycarbonyl, Carboxy, niederes Alkoxy, Hydroxymethyl oder Trifluormethyl und R^ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze die"ser Verbindungen und Hydrate dieser Säureadditionssalze.
    26. Verbindungen gemäss Anspruch 25, in denen R_ und R Wasserstoff darstellen.
    27. Verbindungen gemäss Anspruch 25, in denen Rp, R1- und R^- Wasserstoff darstellen.
    28. Verbindungen gemäss Anspruch 25, in denen R Wasser
    stoff oder Methyl and R3,
    009812/1923
    und R Wasserstoff darstellen. 3
    29· Verbindungen gemäss Anspruch 25* in denen R Wasserstoff oder Methyl, R , R1- und R,- Wasserstoff, und R und R. Chlor, Brom oder Methyl darstellen.
    30. Verbindungen gemäss Anspruch 25, in denen R, Wasserstoff oder Methyl, R , R^, R und R,- Wasserstoff und R Chlor, Brom oder Methyl darstellen.
    31. 8-Chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2-methyl-5-[2-(4-pyridyl)-äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze hiervon und Hydrate dieser Säureadditionssalze.
    32. 8-Chlor-l,3,4,5-tetrahydr0-5-[2-{4-pyridyl)äthy 1 ]-2H-pyrido[4,3-D]indol, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze hiervon und Hydrate dieser Säureadditionssalze.
    33- l,3i4,5-Tetrahydro-2-methyl-5-[2-(4-pyrldyl)äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze hiervon.
    34. l,3i4,5-Tetrahydro-2,8-dimethyl-5-[2-(4-pyridyl)äthyll·· 2H-pyrido[4,3-b]indol und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze hiervon.
    35. 8-Trifluormethyl-lJ,3,4,5-tetrahydro-2-methyl-5-[2- . (4-pyridyl)ä.thyl]-2H-pyrido[4,3-t»3indol, pharmazeutisch ver-
    009812/1923
    trägliche Säureadditionssalze hiervon und Hydrate dieser Säureadditionssalze.
    36. 7-Chlor-l*3i4,5-tetrahydro-2-methyl-5-[2-(4-pyridyl)-äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze hiervon und Hydrate dieser Säureadditionssalze.
    37. l,3,4,5-Tetrahydro-2,7,8-trimethyl-5-[2-(4-pyridyl)-äthyll-2H-pyrido[4J3-b]indol, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze hiervon und Hydrate dieser Säureadditionssalze.
    38. l,3,4,5-Tetrahydro-2,7-dimethyl-5-[2-(4-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze hiervon.
    39. l,3,4,5-Tetrahydro-8-methoxy-2-methyl-5-[2-(4-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze hiervon.
    40. l,3,4,5-Tetrahydro-2-methyl-5-[2-(4-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido]4,3-b]indol-8-carbonsäure-äthylester, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze hiervon und Hydrate dieser Säureadditionssalze.
    41. l,3,4,5-Tetrahydro-2-methyl-5-[2-(4-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol-8-carbonsäure und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze hiervon.
    0 09812/1923
    42. 1,3,4, 5-Te trahydro-8-hydroxyme thy 1-2-me thy 1-5- [ 2-(4-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze hiervon.
    43. l,3,4,5-Tetrahydro-2,8,9-trimethyl-5-[2-(4-pyridyl)-äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze hiervon und Hydrate dieser Säureadditionssalze.
    44. l,3,4,5-Tetrahydro-2,6-dimethyl-5-[2-(4-pyridyl)-äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze hiervon und Hydrate dieser Säureadditionssalze.
    45. 8-Chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2-(2-phenäthyl)-5-[2-(4-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze hiervon.
    46. 2-Benzoyl-8-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-5-[2-(4-pyridyl)-äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze hiervon.
    009812/1923
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