DE1944755A1 - Fettsaeureamide,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von angereicherten Nahrungsmitteln - Google Patents

Description

DR. ELISABETH JUNG, DR. VOLKER VOSSIUS, DIPL.-ING. GERHARD COLDEWEY

,ATENTANWALTE 1 9 4 4 7 5 §

• MÖNCHEN 2 J . 8IEQESSTAAeSEJt . TELEFON 341017 ■ TE LEO HAMM-ADBESSEi IN VE NT/M ONCHEN

TELEX 52ββ·β

3. Sep. 1969

u.2.: B ü72 (¹Zo/we) POS - 19 171

SUMIUOHO CHKMIOAI.- OOjMFANY, LTD.,
ö, Japan

, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von angereicherten Nahrungsmitteln "

Priorität: 7. September 1968, Japan, Nr. 64 394/68

Die Erfindung betrifft neue Fettsäureamide der allgemeinen Formel I .

R - CO - HH - CH< (I)

in der R einen gesättigten oder ungesättigten, unverzweigten oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 15 bis 25 C-Atomen bedeutet, der gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe trägt, A einen niederen Alkyl-, einen aionocyclischen Aryl- oder einen monocycliachen Aralkylrest und B einen Stickstoff, Sauer stoff oder Schwefel enthaltenden heterocyclischen Rest bedeutet·

Es wurde festgestellt, daß die S'ettsäureamide der Erfindung

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wertvolle Arzneimittel sind, da sie den Cholesterinspiegel im Blut senken. . ■

Die Arteriosklerose ist eine Erkrankung der erwachsenen Menschen, für die es bisher keine befriedigende Therapie gab. Trotz zahlreicher Untersuchungen ist die Ursache der Arteriosklerose bis jetzt nicht bekannt. Es vmrde jedoch festgestellt, daß ein wesentliches histopathologischea Anzeichen der Arteriosklerose die Ablagerung von Lipiden im Blut ist. Dementsprechend waren die Forschungen auf die Störung des Pettsäurestoffwechsels gerichtet, und es wurde dem erhöhten Spiegel des Gholesterins im Blut besondere Aufmerksamkeit geschenkte

Es wurde eine Anzahl von experimentellen und klinischen Tatsachen berichtet, welche die.Beziehung awischen Arteriosklerose und einem erhöhten Choleaterinblutspiegel anzeigen. Somit ist die Entwicklung von Arzneipräparaten zur Verringerung des Cholesterinblutspiegels und zur Verhinderung der Arteriosklerose als besonders wichtig angesehen worden.

Es wurden bereits erhebliche Anstrengungen zur Entwicklung derartiger Arzneipräparate zur Verringerung des CholesterinblutspiegelB entwickelt, und eine Anzahl von Verbindungen würde klinisch geprüft, jedoch erwies sich keine dieser Verbindungen als vollständig befriedigend. Einige von diesen Verbindungen sind ziemlich wirksam, doch erzeugen sie signifikante Nebenwirkungen, und andere Verbindungen haben eine unzureichende Wirkung, so dafl sie in großen Dosen verabfolgt werden müssen.

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jhmamo om bad original

Bine zur Zeit, praktisch verwendete Gruppe von Verbindungen zur Senkung dec GlioleBterinblutapiegels sind 'die ungesättigten l^?ettsäuren,insbesondere Linolsäure, Linolsäure zeichnet sich durch ihre Unschädlichkeit gegenüber dem Menschen aus, ihre Wirkung ist jedoch nicht sehr hoch, unsicher und unbestimmt« Dementsprechend sind hohe Dosen erforderlich, um eine nennenswerte Absenkung des Cholesterinblutspiegelß su erreichen.

Die Fettsäureamide der Erfindung haben eine wesentlich stärkere Wirkung bei der Absenkung des Cholesterinblutspiegels, und sie Bind darüberhinaus praktisch ungiftig.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen Pettsäureamide» das dadurch gekennzeichnet ist, daß man entweder

(a) eine Fettsäure der allgemeinen Formel II

R - COOH (II)

in der K die obige Bedeutung hat, oder ihr Säurehaiogenid, ihren niederen Alkylester oder ein Glycer5.ä oder

(b) ein Säurennhydrid der allgemeinen Poriiel III

(in)

in dei^v R die gleiche Bedeutung hat wie R oder einen Alkyl oder Alkoxy rest mit 1 bis -ΐ ■' .'tomen darstellt, :ait einem Λ.-'iin ce.·¹ i.ll_ow :ioinen ^vc:*"iel V."·-

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A - CB - B

NH₂
in der A und B die obige Bedeutung haben, kondensiert.

Beispiele für, die Fettsäuren der allgemeinen Formel II oder ihrer reaktionsfähigen Derivate und dor Glyceride sind nachstehend aufgeführt.

Als gesättigte Fettsäuren können z.B. Palmitinsnure, Stearinsaure, Isootearinsäure, A*rachinsäure, Behensäure, Lignocerinsäure, Pentacosansäure oder Hexacosansäure verwendet werden.

Als ungesättigte Fettsäuren können z„B. Palrnit Oleinsäure, Zoomarinsäure, ölsäure, Petroselinsäure, Elaidinsäure, Vaccensäure, Gadoleinsäure, Erucaaäure, Brassidinsäure, Seiacholeinsäure„ Linolsäure, Linolensäure, Linoelaidinsäure, Ricinolsäure, Eleostearin8äure, Parinarsäure, g-Linolensäure?, Eicosatetraensäure» Bicosahexaensäure oder Arachidonsäure verwendet werden.

Beispiele für die reaktionsfähigen Derivate sind die Säurehalogenide, Säureanhydride, gemischten Säureanhydride, die niederen Alkyleeter und Glyceride der vorgenannten gesättigten und ungesättigten Fettsäuren«

Beispiele für verwendbare natürliche öle und Fette sind .Hanföl, Leinöl, Perillaöl, Oiticicaöl, Kayaöl, V/alnußöl, Mohnöl, Safflcröl, V/asserrnelorL^r.saaeriöl, So.iöbohneviöl, So'iinenblumenöl, HeiskXeienöl, Kürbi8DaUiSnOl. Kaoliangöl, S^sanöl, Maisöl, Raps-

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8AO ORIGINAL

»••#^*f fi^U*if% \,f '-j|.;A^

öl, BaumwollsamenÖl, Olivenöl, Acajounußöl, Tsubakiöl, Mutterkornöl, Ricinusöl, Erdnußöl, Palmöl, Palmkernöl, Kokoanußöl, Rindertalg, Schweinefett, Knochenöl, Pferdefett, Johannisbrotöl, Chrysalisöl, Haifisehtranöl, Tintenfisohöl, Sardinenöl, Thunfischöl, Makrelenöl, Makrelenhechtöl, Heringsöl, Dorsohöl, Porellenöl, Meeräschenöl, Menukeöl, Menhadenöl, AalÖl, Plattfischöl, die verschiedenen Sorten von WeIöl, Leberöl und Rückstandeöl.

Der Alkylrest A ist ein unveraweigter oder verzweigter Alkylrest ntit ι bis 4 C-Atomen. Beispiele für den Aralkylrest A sind die Benzyl-, Phenyläthyl», Phenylpropyl-,und Phenylbutylgruppe. Vorzugsweise enthält der heterocyclische Rest B 4 bis 5 C-Atome. Spezielle Beispiele für den Rest B sind die Pyrrolyl-, Pyrrolinyl-, Pyrrolidinyl-, Pyridyl-, Piperidyl-, Morpholinyl-, Puryl-, Hydrofuryl-, Pyrryl™, Hydropyrryl-, Thienyl- und Hydrothienylgruppe.

Die im Verfahren der Erfindung eingesetzten Amine der allgemei-. xien Formel IV können nach bekannten Methoden hergestellt werden; vgl. J. Amer. Chem. Soc, 6£, (1942), S. 477 und l§0 (1928), S. 2484; J. Org, Chem. 2^ (1959), S. 1989 oder 2£ (1959), S. 1936.

Die Pettsäureamide der Erfindung können naoh folgenden Verfahren hergestellt werden:

;1) Umsetzung der Fettsäure mit dem Amin in Gegenwart oder Abwesenheit eines wasserabspaltenden Mittels;

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(2) Umsetzung eines Fettsäureesters oder Glyoerids mit dem Amin in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators;

(3) Umsetzung eines Fettsäurehalogenids mit dem Amin oder

(4) Umsetzung eines Säureanhydrids oder gemischten Säureanhydrids mit dem Amin.

Die vorgenannten Verfahren werden nachstehend eingehend erläutert.

(1) Umsetzung der Fettsäure mit dem Amin:

Bei dieser Umsetzung werden die Ausgangsverbindungen entweder in äquimolaren Mengen verwendet, oder eine der Verbindungen wird im "berschuß eingesetzt. Wenn kein wasserabspaltendes Mittel verwendet wird, kann ein Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol» verwendet werden. Gewöhnlich wird die Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei Temperaturen von 100 bis 300⁰C durchgeführt, wobei das bei der Umsetzung entstehende Wasser abgetrennt werden kann» Die Umsetzung erfordert gewöhnlich mehrere Stunden bis mehrere Tage. Das im Überschuß eingesetzte Ausgangsmaterial wird wiedergewonnen und erneut in die Reaktion eingesetzt. Bei Verwendung eines wasserabspaltenden Mittels werden die Ausgangsverbindungen entweder in äquimolaren Mengen verwendet f oder eine von ihnen wird im Überschuß eingesetzt. Die Ausgangsverbindungen werden in einem Lösungsmittel₉ wie Benzol» foluol, Xylol oder !tetrachlorkohlenstoff gelöst, und die Lösung wird mit einem wasserabspaltenden Mittel, wie Schwefelsäure, Kaliumhydrogensulfat, Phenolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure,

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ir. Cv 8ADORiSINAL

p-Toluolsulfonylchlorid oder einem sauren oder basischen Ionenaustauscher, wie Amberlite IRA-400, IR-50 oder IR-120, oder Amberlyst 15, 21, 26 oder 27, versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 10 bis 200 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei dae bei der Umsetzung entstehende Reaktionswasser vorzugsweise abgetrennt wird. Nach beendeter Umsetzung wird das wasser· abspaltende Mittel entfernt oder neutralisiert, anschließend werden das Lösungsmittel und nicht-umgesetzte Ausgangsverbindungen abgetrennt. Bei Verwendung eines disubstituierten Carbodiimide als wasserabspaltendes Mitte.l kann die Umsetzung bei niedriger Temperatur in kurzer Zeit beendet werden. Beispiele für verwendbare Carbodiimide sind Diphenylcarbodiiiaid, Diisopropylcarbodiimid-und Dieyclohexylcarbodiimid. Am häufigsten wird Dicyelohexyleerbodiimid verwendet. In diesem Fall werden die Fettsäure, das Amin und das disubatituierte Carbodiimid jeweils in einem inerten Lösungsmittel gelöst. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Diäthylather, Dioxan, Tetrahydrofuran, Petroläther, Ligrein, Kerosin, η-Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol, Dichlormethan, Dichloräthan, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff. Anschließend werden die drei Lösungen unter Rühren bei Raumtemperatur oder darunter miteinander vermischt. Die Umsetzung ist innerhalb weniger Minuten beendet. Gewöhnlich läßt man jedoch das Reaktionsgemisch bai Raumtemperatur einige Stunden stehen, filtriert anschließend die gebildete Harnstoffverbindung ab imd gewinnt aus dem Piltrat das Pettsäureamid. Die Harnstoffverbindung wird zur Wiederverwendung in das disubstituierte Cavbodiimid surücitverwandeT t.

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(2) Umsetzung eines niederen Alkylesters der Fettsäure oder eines entsprechenden Fettsäureglycerids mit dem Amin; Der Alkylrest in dem Fettsäurealkylester enthält 1 bis 5 C-Atome.

Die AuBgangeverbindungen werden in äquimolaren Mengen verwendet, oder eine der Verbindungen wird im Überschuß eingesetzte Das Gemisch wird auf 100 bis 25O⁰C erhitzt, wobei der in Freiheit gesetzte Alkohol soviel wie möglich abgetrennt wird. Die Umsetzung ist innerhalb etwa 50 Stunden bis zu mehreren Tagen beendet. Gegebenenfalls kann bei dieser Umsetzung ein lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, verwendet werden. In den meisten Fällen ist ein Lösungsmittel jedoch nicht erforderlich. Die Reaktionszeit kann durch Verwendung katalytischer Mengen einer Base, wie Lithium, Natrium oder Kalium, Natriummethylat, Natriumäthylat, Natriumhydroxid, Kaliurahydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder eines sauren Kondensationsmittels, wie Natriumhydrogensulfat oder Borsäure, verkürzt werden.

(3) Umsetzung eines Fettsäurehalogenids mit dem Amin.

Bei dieser Umsetzung wird das Arain in Wasser oder in einem wasserhaltigen Lösungsmittel, wie Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran, diepergiert. In die erhaltene Dispersion wird das Fetteäurehalogenid bei 0 bis 30⁰C in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Hatriumbicarbonat, allmählich eingetragen. Man kann das Amin auch in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Aceton,

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-^Wiv mi BAD OBIQiNAL „

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Methylethylketon, Methylisobuty!keton, Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Petroläther, Ligroin, Kerosin, Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, in Gegenwart einer Base, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, oder einem tertiären Amin, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Dimethylanilin, Diäthylanilin, Pyridin oder Lutidin, lösen und diese Lösung bei 0 bis 20⁰C allmählich mit dem Fettsäurehalogenid versetzen. Nötigenfalls wird das Reaktionsgemisch anschließend erhitzt. Dieses Verfahren liefert sehr gute Ausbeuten „

(4) ürasetaung eines Anhydrids der Fettsäure mit dem Aminο

Eine Lösung des Fettsäureanhydrids in einem inerten Lösungsmittel wird nllüiählioh bei 0 bis IDO⁰C zu dem Amin oder einer Lösung des Amins in einem inerten Lösungsmittel gegeben. Nötigenfalls kann das Reaktionsgemisch erhitst werden, biß die Umsetzung vollständig ist. Die bei der Umsetzung gebildete Fettsäure und das nichtumgesstate Fettsäureanhydrid kann zur Wiederverwendung isoliert werden„ Bei Verwendung eines gemischten Säureanhydrids aus der Fettsäure und einem niederen Ameisensäurealkylester, das durch Umsetzung einer Fettsäure der allgemeinen Formel II mit z.B· Chlorameisensäureäthylester erhalten wird, kann die Umsetzung in sehr kurzer Zeit und bei niedriger Temperatur durchgeführt werden. Derartige gemischte Säureanhydride werden häufig zur Heratöilimg von Peptiden verwendet und können z.B. nach dem in Journal of American Chemical Society, JA (1952)_f S₈ 6?6 b ö/i Verfahren hergestellt werden.

BAD ORIGINAL

10 -

ι Als Lösungsmittel in der vorstehend beschriebenen Umsetzung kann Toluol, Xylol, η-Hexan, Cyclqhexan, Petroläther, Ligroin, Kerosin, Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff verwendet werden. Die Umsetzung ist innerhalb von 20 bis 30 Minuten bis 2 Stunden beendet. Die Lösung des gemischten Säureanhydrids im organischen Lösungsmittel wird mit dem Amin bei Temperaturen von «20 bis +20⁰C vermischt. Gewöhnlich läßt man das Reakfc tionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht stehen, um die Umsetzung zu vervollständigen.

Die Fettsäureamide der Erfindung rufen eine starke Verringerung des Gholesterinblutspiegels hervor. Dies geht aus den nachstehenden Vergleichsversuchen hervor. Verbindungen der Erfindung und bekannte Verbindungen, die. den Cholesterinspiegel senken, werden Futter einverleibt, das jeweils 1 $> Cholesterin und 0,5 ^ eines Gallen3äuresalzes enthält. Mit diesem Futter werden Mäuse 10 Tage gefüttert. Am 11. Tag v/ird das Cholesterin im Serum und in der Leber bestimmt. Die Gesamtmenge an Serum- und Lebercho-

\ lesterin je 100 g Körpergeviicht jeder Maus wird berechnet, und die prozentuale Änderung des Cholesterinwertes wird nach folgender Gleichung berechnet:

Wert der behandelten Gruppe

Wert der Kontrollgruppe

Änderung (%) « 1-

Die prozentuale Änderung des Öholesterinwertef _s di© duifeh di© Verbindungen hervorgerufen wird, ist in Tabelle I susammeng®·· stellt. Sämtliche Verbindungen der Erfindung zeigen eine lisli stärkere Absenkung des Gholesterinspiegels als die bekann«

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Η*Ο QAB

ten Verbindungen Q-Sitoeterin und Llnolsäure, trotz der Tatsache, daß sie in geringeren Mengen verwendet wurden.

Tabelle I Verbindung Strukturformel $> im Putter änderung, 1>

LinoleoylM*-(2~thienyl)- C₁₇H₅₁COHHCH-^S 0,2 -48

äthylamid J...

leoatearoyl-«^- i-C_i7H₃₅GONHCH-l[P " "49

(2~thienyl)-äthylamid · ^

Linolenoyl-«r-(2«thienyl)- C₁₇H₂₉COUHCH-UIi " -44

äthylamid in

Linoleo,yl-«(_i-(2~thienyl)- C₁₇H₃₁COHHCHJk₁I " -77

phenäthylamid j,_H_

0L-(2-thienyl)-pheiiäthyl- ⁿ -73

amid von Safloröl Safloröl-CONHCH-Jp

Linoleoyl-*-(2-pyridyl)- C₁₇H₅₁COHHCH-^J ^M -48

benzylanid

Oleoyl-<*-(3-pyridyl)- C₁₇H^COHIiCH-Q " -58

benaylamid

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Linoleoyl-et-(3-pyridyl)-benzylamid 0,2

-60

Oleoyl-»-(2-pyridyl)-benzylamid

C₁₇H₅₅COIiHOH-

-45

Linole oy l-et- (4~py ridyl) ■ benzylamid -56

*-(4-Pyridyli-benzylamidvom Walöl

Walöl-COKHCH- -47

ß-Sistosterin

1,0 +20

Linolsäure +10

BlllidvereucBi

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Die Pottsäureaniide der Erfindung werden in der Therapie oral und in Tageedosen von etwa 0,1 bis 10 g verabreicht. Gewöhnlich werden die wirkstoffe zur oralen Verabreichung mit pharmakologisch -/erträglichen 'Drägeratoffen vermischt. Die Fettsäureamide der Erfindung können auch aur Herstellung von angereicherten Nahrungsmitteln verwendet werden.

Beispiele für Hahrungsnittol, die mit den Pettsäureamiden der Erfindung angereichert werden können, sind Molkereiprodukte, wie Butter, Margarine» Käse, Sahne, Ei8creme_s Magermilch, Trokkenmilch und Vollmilch. Ferner eignen sich zur Anreicherung tierische und pf!ansuche eßbare öle, wie öle zum Braten, Salatöl«, Mayonnaise und Schweineschmalz, Frühstückskost aus Getreide und ähnliche Kahrungaaiittel, Weizenmehl, Brot, Crackers und Biscuit, Süßwaren, wie Schokolade, Kaugummi und Bonbons, sowie Fleincnvmren, wie Würstchen und Schinken.

Wegen ihrer niedrigen 7oxiaität können die Fettsäureamide der Erfindung den Nahrungsmitteln in einem weiten Mengenbereich einverleibt werden. Der Gehalt an Fettsäureamiden in den Nahrungsmitteln soll von der Häufigkeit der Einnahme des Nahrungsmittels abhängen. So können z.B. Sahne und ähnliche Produkte, die weniger häufig verwendet werden, einen größeren Gehalt an Pettsäureamiden aufweisen, während 2.B. Weizenmehlprodukte, die in größeren Mengen verbraucht werden, einen niedrigeren Gehalt an Fe ttsäureaniiden aufweisen. Im allgemeinen enthalten die ange-Hahrungsraittel etwa 0,1 bis etwa 80 Gew.~# Fettsäure-

3ie !'ageuhochstdosiß beträgt vorzugsweise etwa 10 g Fett-

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säureamid, das in den Nahrungsmitteln enthalten ist.

Zur Herstellung der angereicherten Nahrungsmittel mit einem Gehalt an den Fettsäureamiden der allgemeinen Formel I können noch andere übliche Zusätze verwendet werden, die natürliche und synthetische Emulgatoren für Nahrungsmittel, S₀B₀ Lecithin, Sor~
bitan, Rohrauekereater, Pöttsauremonoglyceride _f Antioxidationsmittel für nahrungsmittel, wie butyliertes Hydroxyanysol, Tocopherole, Propy3.ga.llat, nor-Dihydroguajaretinsäure, Farbstoffe,
Aromastoffe, Wirtsntox'fe und V/aaser.

Zur Anreicherung von a.B. Margarine werden festa Fette, wie
Rindertalg, Schweineechmalz oder gehärtete Öle, ζ.Β. gehärtetes Maisöl, mit flüssigen ölen, wie Soj-abohnenöl, Erdnußöl, Baumv/ollsamenöl■ oder Safloröl, in oiner Mischvorrichtung in solcher V/eise vermischt, daß ein Produkt mit geeignetem Schmelzpunkt
erhalten wird. Diesem Gemisch wird mindesteiis Gin Fettsäureamid der allgemeinen Formel I in der erforderlichen Menge sowie ein
Farbstoff, eine wässrige Nat riximchloridlö sung, ein Emulgator
und ein Antioxidationsmittel einverleibt. Das erhaltene Gemisch

ι wird bei einer !Temperatur, die/hoher liegt als der Schmelzpunkt des Gemisches, kräftig verrührt und anschließend rasch abge-

' kühlt. -

j Da die Fettsäureamide der allgemeinen Formel I sehr gut löslich ! sind in Fetten, können sie eßbaren ölen durch einfaches Einrühren, gegebenenfalls unter geringem Erwärmen, leicht einverleibt werden.

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Sie Zugabe der Fettsäureamide der allgemeinen Formel I zum pul~ verförmigen Nahrungsmittel, wie Weizenmehl und Reismehl, kann in. einer Mühle oder in einer Mischvorrichtung erfolgen. Gegebenenfalls können die Fettsäureamide in Form einer Lösung in einem inerten organischen Lösungsmittel, vie Ethanol, oder einem pflanzlichen öl, zugesetzt werden«

Angereichertes Brot, angereicherte Cracker und Biscuits können aus angereichertera Weizenmehl oder Buchweizenmehl in üblicher Weise hergestellt werden* Angereichertes Getreide, z.B, Weizen oder Heia, kann durch tiberziehen mit einem Fettsäurearaid der Erfindung oder durch Vermischen des Getreides mit den Fettsäureamiden hergestellt werden. Ferner können die Fettsäureamide,der Erfindung mit Weizenmehl, Celluloseacetat, Gummiarabikum oder Reismehl verknetet und anschließend in die gewünschte Gestalt verformt werden. Diese Produkte können hierauf mit unbehandeltem Reis vermischt werden.

Da die Fettsäureamide der Erfindung geruch- und geschmacklos sind, ist der Geschmack der angereicherten Nahrungsmittel unverändert. Die Fettsäureamide haben den Vorteil, daß ihr Zersetzungepunkt sehr hoch liegt und sie eich bei den üblichen Koch- und Badetemperaturen daher nicht zersetzen« und daß sie gegenüber Säuren und Alkalien hydrolysestabil sind.

Die Beispiele erläutern die Erfindung»

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Beispiel 1

Eine Lösung von 2,1 g Triäthylamin und 3,8 g et-r(2«Pyrldyl)-benzylarain in 70 ml Diäthyläther wird bei 15 bis 20⁰C tropfenweise und unter Hühren mit 4 g Linoleoylehlorid versetzte Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend 15 Stunden stehengelassen und hierauf 2 Stunden unter Rückfluß , gekocht und gerührt. Fach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemische mit Wasser, wässriger Natriumcarbonatlösung und nachmals mit Wasser gewaschen, hierauf über Natriumsulfat getrocknet,und anschließend eingedatnpft. Dar tfückstand wird an einer Kleselgelsäule chromatographiseh gereinigt. Als Lösungsmittel wird ein Gemisch aus Benzol und Chloroform verwendet. Wach dem Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleiben 7»3 g (79 $ der Theorie) Linoleoyl~0C"(2--pyridyl)-benzylaraid; n^⁵ » 1,533O„

Beispiel. 2 _ ; .

In einem Kolben v/ird ein Gemisch aus 14 g ölsäure und 12 g Ä-(3-Pyridyl)~ben25ylarttin im Stickstoff ström 45 Stunden auf 16O⁰C erhitzt und gerührt. Gleichzeitig wird das bei der Umsetzung entstehende Wasser abdestilliert. Das Reaktionsgeraisch wird chromatographisch an Kieselgel mit einen Lösungsmittelgemisch

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aus Benzol und Chloroform gereinigt„ Nach dem/Abdestillieren des Lösungsmittels hinterbleiben 15,4 g (71 ^c/> der Theorie) Oleoyl-«~(3-pyridyl)~benzylamid; n|^ = 1,5323.

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Beispiel 3

Ein Gemisch aus 7 g Isostearinsäure, 4 g ot-(2-!Dhienyl)-ä1;hylaniin und 0,-2 g p-Toluolsulfonaäure in 50 ml Xylol wird 40 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei das bei der Umsetzung gebildete Was sei* abdestilliert -wird. Bach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Diäthyläther versetzt und mit verdünnte:,: Salzsäure, Wasser, -wässriger llatriumcarbonatlösung und nocfcivnla mit V/aas er gev;usclien₀ Danach wird die Lösung über Nati*iu7'isulfat getrocknet β Baa Lösungsmittel wird vollständig abdestilliert. Es hintsrbleiben 7_P2 g (73 # der Theorie) Isosteai'oyl-eC-(2-thienyl)-äthyland'l| n|³ = 1₅5O99.

Beispiel 4

Eine jbuwnß von 1,3 g Linolensäure in 30 ml Diäthyläther wird mit ~'ij.i.r Lösung von 0,8 g et-(2~Thienyl)-äthylamin und 1,2 g Dio_%,;;loiLi!:.r.y3.carbodiiinid in 20 ml Diäthylather bei O⁰C versetzt. Las erhaltene Gemisch wird 15 Stunden gerührt. Danach werden 5 iiil Eißessig zugegeben, und das erhaltene Gemisch wird 2 Stun- · den stehengelassen und danach filtriert„ Das FiItrat wird mit verdünnter Salzsäure, Wasser, wässriger Natriumoarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat g*itroßlcnet. Anschließend wird das Lösungsmittel vollständig abdestilliert. Es hinterbleiben 1,5 g (83 # der Theorie) k- (2-thienyl)-äthylamid; n^¹* = 1,5082.

Bin Oeiiiiuoh aua 15 g Linolsäuremethylester und 15 g et-(2-Thienyl)-

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19U755

- .18 ~

phenäthylamin wird 70 Stunden auf 150⁰C erhitzt, wobei das bei der Umsetzung entstehende Methanol abdestilliert wird. Naoh dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt mit 100 ml Benzol versetzt, die Benzollösung mit verdünntar Salzsäure, wässriger Natriumcarbonatlb'sung und V/asser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Reaktionsprodukt wird chromsitographiach an Kieselgel gereinigt. Das lösungsmittel wird vollständig abdestilliert. Es hinterbleiben. 19,9 g (84 # der Theorie) Linoleoyl-«~(2-thienyl)-phenäthylamid vom F. 4-1 bis 42⁰O.

Beispiel 6

Ein Gemisch aus 20 g Walöl und 25 g o6-(4-Pyridyl)-benzylamln wird 80 Stunden auf 150⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt mit 100 ml Diäthyläther versetzt, und die Ätherlb'sung wird mit wässriger Hatriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel vollständig abdestilliert. Das Reaktionsprodukt wird chromatographisch an Kieselgel gereinigt» Als Lösungsmittel wird ein Gemisch aus Benzol und Chloroform verwendet. Danach wird das Lösungsmittel vollständig abdestilliert„ Es hinterbleiben 24 g eines Produktes mit einem Brechungsindex ηψ von 1,5396. Die Elementaranalyse ergab 79,07 ί> C, 6,32 °ß> ' H und 15,02 # N. Das IR-Absorptionsspektrum zeigt eine Bande bei 3 260 cm"¹ (NH) und eine Bande bei 1 650 cm (CON). Daraus . folgt, dafl das Reaktionsprodukt das Walölfettsäureamid des eingesetzten Amins ist.

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SAO

Beispiel 7

Ein Gemisch aus 24 g ölsäureanhydrid und 25 g oi~(2-Pyridyl)-benzylamin wird unter Rühren allmählich erhitzt und schließlich 4 Stunden bei 120⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Diäthylather versetzt,und die Lösung mit wässriger Hatriumcarbonatlösung mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert. Anschließend wird das Reaktionsprodukt chromatographisch an Kieselgel mit einem Lösungsmittelgemisch von Benzol und Chloroform gereinigt. Nach dem vollständigen Abdestillieren des Lösungsmittels hinterbleiben 14,8 g (75 $> der Theorie) Qleoyl-ot-(2-pyridyl)-benzylamld; nj^ « 1,5330.

Beispiel 8 ·

Eine Löaung von 21 g Linolsäure und 7,7 g Triäthylarain in 150 ml Toluol wird tropfenweiße bei -7⁰C und unter Rühren mit 8,4 g Chlorameisensäureäthyle3ter versetzt. Nach 30-minütigera Rühren

wird eine Lösung von 15,5 g «t-(2~Thienyl)-phenäthylamin in 70 ml Toluol bei -5 bio -7⁰C eingetropft. Das Realctionsgeiaisch wird 20 Minuten bei dieser Temperatur und anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatvr gerührt. Nach 15-stündigera Stehen wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure, Wasser, wässriger Natriumcarbonat lösung und nochmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat; Getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 23 g (66 S^ der Theorie) kristallines Linoleoyl-«~(2-thienyl)~phen*- äthylaraid von F. 41 bia 42⁰C.

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CAB

Beispiel 9

Ein Gemisch aus 10 g Safloröl und .17 g ci~(2~Thienyl)-phenäthyl~ amin wird 85 Stunden im Stickstoffstrom auf 150⁰O erhitzte Nach dem Abkühlen wird das Produkt mit 100 ml Diäthylather versetzt» Die Ä'thei\Lösung wird mit verdünnter Salzsäure, Wasser, wässriger Ifatriumcarbonatlösung und nochmals mit WaEiser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend eingedampft« Hierauf wird das Realctionsprodulcfc chromatographisch an. Kieselgel mit einem Lösungsmittelgemisch aus Petroläther und Benzol gereinigt. Nach dem vollständigen Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleiben 21,5 g einer halbfesten Substanz. Die Elementaranalyse ergab 77,07 ^eß> C₁ 9,52 i> H, 3,01 °p H und 6,72 56 S_e Das IR-Absorptionsspektrum zeigte eine Bande bei 3 260 cm (NH) und bei 1 640 cm (GOH). Daraus folgt, daß das Produkt das Saflorölfettsäureamid deo eingesetzten Amins ist.

Bei^j)iel_J_O

Eine Lösung von 2,8 g Triäthylamin und 3,4 co~(2-'Dhienyl)-äthyl-= amin in 100 ml Diäthyläther wird bei 15 bis 20⁰C tropfenitfeise und unter Rühren mit 8 g Linolecylchlorid versetzte Das Gemisch vird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend 15 Stunden stehengelassen und hierauf 2 Stunden unter Rückfluß gekocht₀ Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure, Wasser, wässriger Katriumcarbonatlösung und nochmals mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschlieesand eingedampft. öchiieSlich werden letzte Spuren des Lösungsmittels bei 80°0/0,1 iorr abdestilliert. 3n hinterbleiben 9,0 g

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mmmö »ma bad original

(81 $> der Theorie) Linoleoyl-*-(2~thienyl)-äthylamid; n_D ⁴ * 1,5067 ο

Beispiel 11

Eine Lösung von 2,1 g Triethylamin und 4,0 g ot-(3-Pyridyl)-benzylamin in 60 ml Diäthyläther wird innerhalb 1 Stunde bei 20 bis 25⁰C tropfenweise und unter Rühren mit 7,1 g Linoleoylchlorid versetzt· Paa Heaktionagemisch wird gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält 6,2 g (64 $ der Theorie) Linoleoyl-oG (3-pyridyl)~benzylamiil; r£? = 1,5357.

Bin <*--. !seh aus 1,5 g Triethylamin und 3,0 g o6-(4-Pyridyl)- ü::ic-;;l iptin in 50 ml Diäthylather wird innerhalb 40 Minuten bei 20 bis 25⁰C tropfenweise und unter Rühren mit 5»4 g Linoleoylohlorid versetzt. Das Reaktionegemisch wird gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält 5,0 g (69 $ der Theorie) tinoleoyl-oc (4'-pyridyl)-benzylamid; n^ = 1,5323.

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Claims (18)

1. — 22 —

   Patentansprüche

   Fettsäureamide der allgemeinen Formel I

   R-CO- HH - CHC^ (I)

   in der R einen gesättigten oder ungesättigten, unverzweigten oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 15 bis 25 C-Atomen bedeutet, der gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe trägt, A einen niederen Alkyl-, einen monocyclischen Aryl- oder monocyclischen Aralkylrest und B einen Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthaltenden heterocyclischen Hest bedeutet.
2. 2. Fettsäureamide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest B die Thienyl-, Pyridyl- oder Furfurylgruppe ist»
3. 3. Fettsäureamide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet_f daß der Alkylrest A die Methylgruppe ist.
4. 4. Fettsäureamide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Aralkylrest A die Benzylgruppe ist.
5. 5. Fettsäureamide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Aminrest IiH-CH<T die oi—(2-2hienyl)-äthylamino--oder «*-(2-Thienyl)-phenäthylaminogruppe ist.
6. 6. Iiinoleoyl-«-(2-pyridyl)-benzylämid.
7. 7. Öleoyl-o6-(3-pyridyl)-benzylamid.

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   8AD ORIGINAL
8. 8, Iso81earoy1-λ—(2-thienyl)-äthylamid.
9. 9. Linolenoyl-^-(2-thienyl)-äthylamid.
10. 10. Linoleoyl-e""(2-ttiienyl)-phenäthylaraid.
11. 11. 01eoyl-^-(2-pyridyl)~benzylamid.
12. 12. Mnoleoyl-«~(2-thienyl)-Rthylamid.
13. 13. Linoleoyl-<<,-(4-pyridyl)-benzylamid_o
14. 14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 13» dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

    (a) eine Fettsäure der allgemeinen Formel II

    R - COOH (II)

    in der H die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder ihr Säurehalogenid, ihren niederen Allylester oder ihr GIy cerid oder

    (b) ein oäureanhydrid der allgemeinen Formel III

    ρ
    in der R die gleiche Bedeutung hat wie R oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bia A C-Atomen darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel IV

    A-CH-B

    I
    NH₂

    in der A U"id B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,

    kondensiet-i.

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15. 15. Verfahren nach Anspruch 14 a), dadurch gekennzeichnet, daß man die Fettsäure mit dem Amin in Gegenwart oder Abwesenheit einea wasserabspaltenden Mittels zur Umsetzung" bringt.
16. 16. Verfahren nach Anspruch 15_t dadurch gekennzeichnet, daß man als wasserabspaltendes Mittel ein disubstituiertes Öarbodiimid verwendet.
17. t 17. Verfahren nach Anspruch 14 a), dadurch gekennzeichnet, daß man das Fettsäurehalogenid mit dem Amin in Gegenwart einer Base kondensiert„
18. 18. Verfahren nach Anspruch 14 a), dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des niederen Alkylesters oder Glycerids der Fettsäure mit dem Amin in Gegenwart oder Abwesenheit eines basischen oder sauren Kondensationsmittels durchführt»

    19« Verwendung der Fettsäureamide nach Anspruch 1 bis 13 zur W Herstellung von angereicherten Nahrungsmitteln.

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    BAD ORIGINAL