DE1943881A1 - Verfahren zur quantitativen Bestimmung der Thrombinaktivitaet in Blutplasma und dessen Fraktionen - Google Patents

Verfahren zur quantitativen Bestimmung der Thrombinaktivitaet in Blutplasma und dessen Fraktionen

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Description

DR. w. Schalk · dipl.-ing. p. Wirth · dipl.-ing. G. Dan ν en be rg
DR.V.SCHMIED-KOWARZIK · DR. P. WEINHOLD
6 FRANKFURT AM MAIN GR. ESCHENHEIMER STR. 39
SK/SK Baxter Laboratories, Inc.
Morton Grove, 111. 6θ 053 / USA
Verfahren zur quantitativen Bestimmung der Thrombinalctivität in Blutplasma und dessen Fraktionen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Bestimmung der Thrombinaktivität, insbesondere auf ein Verfahren zur quantitativen Bestimmung der Thrombinaktivität in Blutplasma und Fraktionen desselben.
Die Blutgerinnung ist von entscheidender biologischer Bedeutung. Sie erfordert einen komplexen Mechanismus und hängt ab von der Anwesenheit und Aktivität einer Anzahl von Plasmaproteinen, Von diesen Proteinen sind Fibrinogen und Thrombin besonders wichtig, da ein wesentliches Merkmal des Gerinnungssystems die Umwandlung einer Fibrinogenlösung in ein hartes, unlösliches Fibringerinnsel istj diese Umwandlung erfolgt normalerweise durch die gegenseitige Wirkung von Fibrinogen und Thrombin·
Bekannte Verfahren zur Bestimmung der Thrombinaktivität verwenden gewöhnlich eine Reaktion im sog· "Naß-System", wie es z.B. von Jorpes et al, J.Pharm. and Pharmacol., Bd, 10, Seite 561-73 (1958) beschrieben ist.
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Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines neuen und verbesserten Verfahrens zur Bestimmung der Thranbinaktivität in Blutplasma und Fraktionen desselben.
Erfindungsgeinäß wird als Reaktknsmedium für das Gerinnungssystem zwecks Bestimmung der Thrombinaktivität ein stabiles Gel gebildet. Ungeronnenes Fibrinogen wird homogen im Gel suspendiert und mit einer unbekannten Probe von Blutplasma oder einer Fraktion desselben, die Thrombin enthält, für eine vorherbestimmte Zeit reagieren gelassen, wodurch man an der Zwischenfläche zwischen der unbekannten Probe und dem Gel eine undurchsichtige radiale Diffus ions zone des Reaktionsproduktes erhält. Der Durchmesser der radialen Diffusionszone ist direkt proportional zum Logarithmus der Thrombinaktivität in der getesteten Probe. Die Thrombinaktivität einer unbekannten Probe wird bestimmt durch den Vergleich mit Kontrollproben einer bekannten Thronibinaktivität.
Die hier zur Definition eines Gels verwendete Bezeichnung "stabil" bedeutet, daß das Gel inert oder mit der im Gel suspendierten Fibrinogenkomponente chemisch nicht-reaktionsf shig ist«
Bei der Herstellung des Gelmediums werden etwa 1,0-10,0 Gew.-# eines Gelierungsmittels in einem erhitzten Puffersystem gelöst und dann mit einer vorherbestimmten Menge ungeronnenem Fibrinogen gemischt. Gewöhnlich werden etwa .10 mg $ bis etwa 2 g #, vorzugsweise etwa 13o mg #, Fibrinogen im erhitzten Puffersystem verwendet. Diese Mischung wird in heißem Zustand in einen flachen Aufnahmebehälter mit niedrigem Rand.(im folgenden als "Platte" bezeichnet) in einer Menge eingegossen, die etwa der Größe des Behälters entspricht. Die Mischung wird gelieren gelassen und dann werden zylindrische Löcher von etwa 1-10 mm Durchmesser in das Gel gestanzt oder anderweitig gebildet· .
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- 3 -Dann werden in die offenen Löcher im Gel bekannte bzw«, unbekannte Proben aus Thrombin enthaltendem Blutplasma oder einer Fraktion desselben durch Verwendung einer Kapillarpipette oder ähnlichen Vorrichtung zugegeben, und die Platte wird eine vorherbestimmte Zeit bei etwa 2Q-6o°C., vorzugsweise etwa 37 C. bebrütet. Während dieser Inkubation erfolgt eine Gerinnungsreaktion, wenn das Material in den Löchern nach außen in das Gelmedium diffundiert und eine undurchsichtnige radiale Diffusionszone des Reaktionspoduktes bildet.
Nach der Inkubationszeit wird das Gel visuell, vorzugsweise mit einem beleuchteten Vergrößerungsglas mit einer Skala zum Messen des Durchmessers der radialen Diffusionszone, untersucht. Durch Vergleich des Durchmessers der während der Inkubationszeit durch die Gerinnungsreaktion im Gel in bekannten und unbekannten Proben gebildeten undurchsichtigen radialen Diffusionszone kann die Thrombinaktivität in der unbekannten Probe leicht bestimmt werden.
Bei der Herstellung des Gelmediums kann jedes übliche Güerungsmittel verwendet werden, wie z.B. Gelatine, Pectin, Kieselsäuregel, Stärke, Polysaccharide von Seegras, wie Agar, Algin und Carrageenan, synthetische polymere Gelierungsmittel, wie z.B. die vernetzten Polyacrylamide der US-Patentschrift 3 046 201 und ähnliche Materialien. Das Gelierungsmittel hat vorzugsweise die physikalischen Eigenschaften von Agar-Agar, indem es in Wasser leicht-dispergierbar ist und ein praktisch klares Hydrogel ausreichender Härte bilden kann, so daß der Behälter oder die Platte, die das Gel enthält, ohne- die Gefahr eines Herausfallens des Gels umgedreht werden kann.
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Das erfindungsgemäß bevorzugte Gelierungsmittel ist eine gereinigte Agarose. Agarose ist das. neutrale Galactosepolymerisat, das durch übliches Verfahren von der Agaropectinfraktion von Agar abgetrennt worden ist (vgl. z.B» die US-Patentschriften 3 281 409, 3 335 127 und 3 362 884). Das Gelierungsmittel wird vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 2,5 Gew.-^ des Gelmediums verwendet«
Das im allgemeinen im Gel verwendete Puff er system hat einen pH-Wert von etwa 6,0-8,5f vorzugsweise etwa 7,3· Ein bevorzugtes Puffersystem umfaßt 0,154· Mol \ Natriumchlorid, 0,04· Mol Imidazol und 0,02 Mol Athylendiamintetraacetat»
Andere geeignete Puffer sind z.B. Tris-(hydroxyinethyl)-aminomethan, Phosphatv und BarlDitalpuffer,
Die das ungeronnene Fibrinogen enthaltende Gelplatte kann mit einer Schutzmajibran bedeckt, durch verschiedene Verfahren verpackt und so in zweckmäßiger Weise für die anschließende Verwendung bei der Bestimmung der Thrombinaktivität durch Krankenhäuser, Laboratorien usw. verfügbar gemächt werden, wo eine vereirfachte, doch genaue Bestimmung der Thrornbinaktivität in Blutplasmaproben gefordert wird. Die Verpackungen für diese Platten können z.B. aus Kunststoffilia- oder Metallfolientüten, -säcken usw., bestehen, die vorzugsweise sterilisiert und zur Vermeidung des Eintrittes von Luft, Feuchtigkeit, Schmutz und anderer Verunreinigungen versiegelt sindo Geeignete Metallfolie kann z.B. aus Aluminium usw. hergestellt werden; geeignete Kunststofffilme werden z.B· aus Vinylchlorid- und Vinylidenchloridpolymerisaten und -mischpolymerisaten, Polyvinylchlorid, Polyvinylalkohol, Polyäthylen, Polypropylen, Polystyrol, Polycarbonaten, Polyamiden, Celluloseacetat und -propionate Cellulosetriacetat, Celluloseacetatbutyrat, Athylcellulose, Potyfluor-
kohlenstoff en, acrylischen Kunststoffen, wie Acrylaten und Methacrylaten, und Polyestern, wie z.B. die durch Kondensationsreaktionen zwischenÄthylenglykol
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und Terephthalsäure gebildeten Polyester, hergestellt werden.
Die das ungeronnene Fibrinogen enthaltenden Gelplatten können auch in . Kombination mit Kontrollproben, Puffermaterialien, Kapillarrohren und anderen Komponenten zur Durchführung der vollständigen Thrombinbestämmung verpackt werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken. Falls niciit anders angegeben, sind alle Teile und Prozentabgaben Gew.-Teüe und Gew.-$.
Beispiel 1
Wie folgt wurde eine Agarosegelplatte hergestellt: Herstellung der Reagenzien:
A) Agarosege]platten-Puffer - 0,15^ Mol Natriumchlorid, 0,04 Mol Biidazol und 0,02 Mol Äthylsndiamintetraacetat; pH-Wert = ?,3;
B) zitratisierte Glyinsalzlösung - 0,123 Mol Natriumchlorid, 0,020 Mol Natriumcitrat und 0,1 Mol Glycin.
Verfahren
Wie folgt wurde eine hochgradig gereinigte Fibrlnogelösung hergestellt:
Kombiniertes mensdiiches Blutplasma wurde eingefroren und dann langsam auf 4 C. aufgetaut. Der Cryonieder-schlag wurde abzentrifugiert und in l/l0 des ursprünglichen Plasmavolumens an Glycincitratsalzlösung gelöst. Der pH-Wert der Lösung wurde mit 1,ON-Essigsäure auf 6,50 eingestellt« Zur obigen Lösung wurden, dann langsam 3»5 g i> Polyäthylen-glykol ^QOQ (Molekulargewicht etwa 4000) zugegeben und die Ausfällung durch 15 Minuten langes Rühren bei Zimmertemperatur bewirkt. Der erhaltene Niederschlag wurde abzentrifugiert und in 1/10 des ursprünglichen Plasraavolumens der Glyäncitratsalzlösung gelöst. Dann wurde der pH-Wert der Lösung mit 1,0 N-Natriumhydroxyd auf 6,88
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eingestellt und die Lösung auf 9 C0 abgekühlt. Zur Lösung wurde langsam Glyin auf eine endgültige Glyinkonzentration von 1,8 Mol zugegeben; die Ausfällung erfolgte durch 4-5 Minuten langes Rühren bei 5°C«> Der erhaltene Niederschlag
abwurde/zentrifugiert und zur Bildung einer Konzentration von etwa 2,5 g $ Fibrinogen in normaler physiologischer Salzlösung gelöst. Dann wurde die Fibrinogenlösung 3 Mal mit 5 S % Darco G-6o Tierkohle behandelt. Jede Adsorption erfolgt für 30 Minuten bei Zimmertemperatur, wobei die feste Tierkohle nach jedem Verfahren durch Zentrifugieren entfernt wurde. Die endgültige Lösung wuitle durch entsprechende Verdünnung mit normaler physiologischer Salzlösung auf 260 mg $> Fibrinogen eingestellt. Dann wurde die Lösung in gefrorenem Zustand gelagert.
Wie folgt wurde eine Agaroselösung hergestellt:
2»5 g # Agarose wurden vollständig im oben beschriebenen Agarosegelplatten-Puffer gelöst.
Dann wurde wie folgt eine: nicht-geronnenes Fibrinogen enthaltenderAgarosegel-... platte hergestellt;
Die oben hergestellte Agaroselösung wurde auf 53-56 C. gebracht, und 1 Volumai der Lösung wurde homogen mit 1 Volumen der oben beschriebenen, hochgradig gereinigten, auf Zimmertemperatur gebrachten Fibrinogenlösung gemischt· Dann wurde die Mischung in eine Platte von etwa 7,5 cm χ 2,5 cm χ 6 mm Tiefe gegossen und sich verfestigen gelassen. Anschließend wurden 6 Löcher mit jeweils einem Durchmesser von 2 mm in gleichem Abstand voneinander in das Gel der ungeronnenen Platte gestanzt» Dann wurde di© Platte mit einer Schutzmembran abgedeckt, verpackt und bei 2-80C. gelagert.
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Die das ungeronnene Fibrinogen enthaltende Agarosegelplatte wurde mit Plasma oder entsprechenden Plasmaformulierungen zur Durchführung der quantiativen Thrombinbestiinmung wie folgt verwendet:
Es wurde eine Standarad-Thrombinkontrollprobe in drei Konzentrationen hergestellt; die erste enthelt 1 N.I.H. (National Institutes of Health) Einheit pro ecm, die zweite 0,5 N.I.H* Einheit/ccm und die dritte 0,2 N.I.H. Einheit/ ecm. Ein Aliquot voi/jeder Konzentration wurde in ein getrenntes Loch in der Agarosegelplatte gegeben. Dann wurde die unbekannte, zu bestimmende Plasmaprobe in 3 Konzentrationen von 100, 50 bzw. 20 Vol.-# Plasma in der unbekannten Probe hergestellt. Ein Aliquot von jeder Konzentration wurde| in ein getrenntes Loch der Agarosegelplatte gegeben. Dann wurde die Platte, vorzugsweise in einer Feuchtigkeitskammer, bei 37°C etwa 2,5 Stunden oder bis zum Erscheinen undurchsichtiger Reaktionszoneh für alle"Kontrollprobenkonzentrationen bebrütet. Der Durchmesser jeder Reaktionszone wurde unter einem Hyland "Immuno-Plate" Mikroskop oder einem Präpariermikroskop mit Stufenmikrometer oder Fadennetz gemessen. Es wurde der Logarithmus der Kontrollprobenkonzentrat ionen gegen den Durchmesser der Reaktionszonen der entsprechenden Kontrollproben aufgetragen. Dann wurde die Thrombinaktivität der unbekannten Probe durch Bezug auf die durch die Kontrollproben gebildete Kurve bestimmt.
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Claims (1)

  1. - 8 Pat entansprüche
    \ Verfahren zur quantitativen Bestimmung der Thrombinakbivität in Blutplasma und Fraktionen desselben, dadurch gekennzeichnet, daß man ungeronnenes Fibrinogen mit einer unbekannten Probe von Thrombin enthaltendem Blutplasma oder einer Fraktion desselben in einem stabilen Gelmedium für eine vorherbestimmte Dauer zur Bildung einer undurchsichtigen, radialen Diffusionszone des Reaktionsproduktes-umsetzt, den Durchmesser der radialen Diffusions zone mißt und mit Komtrollproben bekannter Thrombinaktivität vergleicht.
    2„- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gelmedium etwa 1,0-10 Gew.-^ eines Gelierungsmittels enthält.
    3.- Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Gelierungsmittel Agarose ist.
    4,- Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß das Gelmedium 2,5 Gew.-^ Agarose enthält.
    5«- Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Gelmedium etwa 10 mg $ bis etwa 2 g $ Fibrinogen enthält.
    ^.- Verfahren nach Anspruch Ibis *, dadurch gekennzeichnet, daß das Gelmedium ungeronnenes Fibrinogen auf einer Platte enthält und daß die Thrombin enthaltende Probe von Blutplasma oder einer Fraktion desselben mit dem Fibrinogen in Berührung gebracht wird, indem durch Diffusion aus den durch die Geloberfläche gestanzten Löchern eine Reaktion mit" diesem erfolgt.
    *- Platte zur quantitativen Bestimmung der Thrombinaktivität in Blutplasma oder Fraktionen desselben, bestehend aus einer Platte und einem ungeronnenes Fibrinogen enthaltenden Agarosegelmedium.
    Der Patentanwalt:
    009820/127$
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