DE1943156A1 - Entzuendungshemmende Indolverbindungen - Google Patents

Description

Entzündungshemmende Indolverbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1 «-substituierte 5-Aminoindol-alkansäuren und ihre Ester, die ausgezeichnete neue entzündungshemmende Mittel sind, insbesondere neue Indolalkansäuren mit einem 5-Amino- oder substituierten Amino-Substituenten und einem 1-Aralkanoyl- oder 1-Aralkenoyl-Substituenten·

Die Entwicklung der 1-substituierten Indol-3-alkansäuren als. entzündungshemmende Arzneimittel hat neue Möglichkeiten für die Behandlung von Entzündungen eröffnet. Die Verbindungen dieser Klasse sind viel weniger giftig als die früher für diesen Zweck verwendeten Steroide. Jedoch zeigen sie noch einige toxische Wirkungen, so dass ein Bedürfnis nach weiteren neuen Arzneimitteln besteht, welche sowohl die chronischen als auch die akuten Toxizitäten herabsetzen. Es beeteht auch ein Bedürfnis nach entzündungshemmenden Mitteln mit herabge· setzter Toxizität, die lokal wie auch systematisch angewandt werden können.

009818/18 5 S

Ea wurde eine neue Klasse von entzündungshemmenden Indol-Arznelmltteln gefunden, welche die Vorteile niedrigerer Toxizität und geringerer Reizung des Magen-Darm-Traktee aufweisen. Diese Verbindungen können auch mit Vorteil lokal angewandt werden.

Sie arfindungegemäaaen Verbindungen können durch die Forsel

CH-COOE₄

dargestellt werden, in der bedeuten:

R₁J Eiedrigalkyl, Aryl oder Heteroaryl; Rn und R~ jeweils Viasseret off oder Nledrigalkyl; R^ Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Alkenyl, Aralkyl oder

substituiertes Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Alkenyl; Rc und Rg jeweils Alkyl und X Alkylen oder Alkenylen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können nach Verfahren hergestellt werden, die in dem folgenden Fließschema erläutert werden:

009818/1855

•a

m I

III

H -IH-IR

6-0 i

R.

-OBOOOH

II

'N-

-R,

6=0

IV

-1-IR₂

έ-ο i

?3

?3

CH₂-OHOOO:

Oit^fcl

Die Symbole R₁, R₂, R,, R₅, Rg und X sind vie oben definiert.

und R. * Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Oarboxyalkyl oder Carbalkoxyalkyl R! β \faseeretoff, t-Alkyl, Tetrahydropyranyl, Tri· Rlkyl-Bilyl (oder irgendeine andere eiurelabile Gruppe) oder irgendeine der Gruppen, die oben für R* definiert wurden.

009818/18 55

B β '.fässerstoff, SuIfonat (oder irgendeine andere Salz bildende Gruppe)»

Das Verfahren kann auf mehreren Wegen ausgeführt werden. Beispielsweise kann die Verbindung III direkt in die Verbindung VI übergeführt werden, indem sie in Gegenwart einer starken Säure mit L&Yullneäure oder ihren Estern β rhi t Et wird. Andererseits kann die Verbindung III auch in Gegenwart einer wässrigen Säure su der Verbindung IV gespalten werden, welche Verbindung ihrerseits durch Umsetzung mit LKvulins&ure in Gegenwart eines sauren Katalysators direkt in die Verbindung VI übergeführt werden kanu* oder die Verbindung IV kann zunächst durch Umsetzung mit L&Yulins&ure oder ihren Estern unter bekannten Bedingungen in die entsprechende Hydrazon-Verblndung (Verbindung V) übergeführt und ans chiles β end, wie oben beschrieben, in die Verbindung VI übergeführt werden. Wenn Rj R. ist, werden anstelle der Verbindung VI die erfindungsgemässen Ester erhalten. Jedoch werden die freien Säuren im allgemeinen für die systematische Verwendung berorzugt. Anderseits kann die Verbindung V auch hergestellt werden, indem die Verbindung II, bei der R gleich Methyl ist und R ein Fropionsäureester oder -säurerest ist, acyliert wird.

Die Verbindung III lässt sioh herstellen, indem die Verbindung ι &it einem Aldehyd oder Keton unter Bildung der Verbindung II umgesetzt wird, die ihrerseits in Gegenwart einer Base unter Bildung der Verbindung III acyliert wird.

Im Folgenden werden die Verfahrenestufen des ?liesschemas I weiter beschrieben:

Stufe 1. Hydrazonbildung unter bekannten Reaktionsbedingungen} vorzugsweise Umsetzung mit einem Alkyl-, Aryl- oder Aralkylaldehyd oder -keton, wie Benzaldehyd, Aceton, Benzophenon,

009818/1855

Formaldehyd, LävulinsBure, t-Butyl-lävulinat und dgl·; iusbesondere Benzaldehyd, Aceton, t-Butyl-lIvulinat oder lÄvulineäure, in Gegenwart eines Inerten lösungsmittel« oder andererseits auch unter Verwendung des Aldehyde oder Ketone ale Lösungsmittel. Die optimalen !Temperaturen reichen τοη 10° 0 bie. 50° C.

Stufe 2· Acylierung unter Verwendung eine» Aralkanoyl- oder Aralkenoyl-balogenids oder -anhydride in Segenwart einer Base, vorzugsweise einer organischen Base, wie eines tertiären Aains (Pyridin-triäthylamin). Die Umsetzung wird am besten bei Temperaturen unterhalb 25° C durchgeführt·

Stufe 5. S&urekatalysierte Spaltung, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, in welchem die Verbindung IV unlöslich ist (wie Xthylacetat), mit mindestens einer katalytischen Menge Wasser oder andererseits auch unter Verwendung von überschüssigem Yfesser als Lösungsmittel. Vorzugsweise wer« den Temperaturen zwischen 10 und 50° C, insbesondere zwischen 25 und 40° 0, angewandt.·

Stufe A* Genau wie Stufe 1.

Stufe 5. Kondensation und Cyclisierung mit Lftvullnsäure oder ihren Estern in Gegenwart einer starken Säure bei erhöhten Temperaturen in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise unter Verwendung von Lävullnsäure in Gegenwart einer anorganischen Säure, insbesondere einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, bei Temperaturen zwischen 50 und 100° C, vorzugsweise bei 70 bis 90° 0, unter Verwendung solcher Lösungsmittel, wie JDioxan, Acetonitril oder Dimethoscyäthan. Wenn gewünscht, können überschüssige LKvulinsäure oder ihre Ester als Lösungsmittel wie auch als Reaktant oder Mischungen aus Lävulineäure oder ihren Estern und anderen Lösungsmitteln, vorzugsweiee unter

009818/1855

Verwendung von Lävulinsäure, Terwendet werden, wenn dieser Lösungsmitteltyp erwünscht ist.

Stufe 6. Cyclisierung mit Lävullnstture oder ihren Betern in Gegenwart einer starken Säure bei erhöhten Temperaturen in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise unter Verwendung von lävulinsäure in Gegenwart einer anorganischen Säure, inabesondere einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff säure, bei Temperaturen zwischen 50 und 100° D, vorsugsweise bei 70 bis 90° 0, unter Verwendung solcher Lösungsmittel, wie Bioxan. Andererseits kann, wenn die Reste R_ und B₈ derart beschaffen sind, dass sie einen Teil eines Lävulinsäure- oder -eaterroatea bilden, die Hotwendigkeit rar Verwendung von Lävulinsäure oder ihren Betern in.der Cyelieierungssttife vermieden werden. Jedoch können, wenn gewünscht, Lävulineäure oder ihre Ester in jedem Falle auch als Lösungsmittel verwendet werden. Bei Verwendung dieses Lösungsmitteltype ist es bevorsugt, Lävullnsäure zu verwenden.

Stufe 7. Cyclisierung in Gegenwart einer starken Säure bei erhöhten Temperaturen in einem inerten Lösungsmittel, Vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen Säure» insbesondere einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, bei Temperaturen zwischen 50 und 100° C, insbesondere bei 70 bis 90° C, unter Verwendung solcher Lösungsmittel, wie Bioxan, Acetonitril, Lävulinsäure oder ihren Betern oder Bimethoxyäthan. unter den Cycllsierungebadlugungen muss, wenn der EBter der Lävulinsäure zur Er sielung der freien Indoleäure verwendet wird, der Ester ein leicht entfernbarer, wie der t-Butyl- oder Tetrahydropyranyl-ester, eeln« Anderenfalls erhält man den Ester. Venn Η«, eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, wird vorzugsweise ein überschuss an dor Säure verwendet.

In der Verbindung Z kann R Wasserstoff oder vorzugsweise SuIfonat sein· Ba Hydrasine bekanntlich instabil' sind, wird

. 6 _r

009818/1855

die Hydraronbildung rörsugaweiee mit der etablieren Sulfonatrerhindung oder, wenn gewünscht, des Qydrochlorid dee Hydraelne durchgeführt· In der Stufe 1 wird, um sloherBuetellen, d»ee die Reaktion rollettodig ist, die HydraBontaldung vorzugsweise in einen Reaktionsge«ieoh durchgeführt, dae auf einen pH-Wert ron 4 ble 8 gepuffert iet. TUr dieeen Zweck iet ee nutBlich, ein Alkali- oder Erdalkaliaoetet oder -hydroxid, wie Vatriuaaoetat oder Hatriuahydroxid, zu verwenden.

In der Reaktioneetufe 2 wird die Acylierung in Gegenwart einer · Base, rorsugeweiee einer organischen Base, durchgeführt ι jedoch kann auch eine Acylierung unter Schotten-Baunenn-Bedingungen angewandt werden. Die Acylierung dee ο-8ticketof atome unter Verwendung der Hydraion-Yerhindung II iet ron besonderem Torteil, weil die Acylierung ausechllesslloh an dem a-SticketoffatoB erfolgt· Sie durch diene Reaktion gebildete Verbindung III kann eine Vielfalt ron R- und R_B-Substituenten, wie sie früher beeohrieben wurden, enthalten, und insbesondere leiten sieh die R- und R^-Subetituenten ron der Lövulinsäure oder ihren Betern ab, wee ale epesielle Ausführungeform an Band der Verbindung V geBeigt wird.

Unter den in der Stufe 3 angewandten Reaktionebedingungen wird eine beroreugte Spaltung dee Hydrazone ohne Abspaltung des AcylresteB an dem α-Stioketoffatom erhalten· Diese Verfahrensetufe let¹ daher nooh eine weitere Aueführungsform der Erfindung, bei der die Verbindung TV aus einem acy Her te η Qydrason hergestellt werden kann. Infolgedessen 1st die Stufe 3 eine wichtige Verfahrensetufe bei der Herstellung der 3-Indolyl-eeeigsäure aue der Verbindung If.

Die Reaktionsstufe 4 stellt noch einen anderen Weg dar, der für die Herstellung der aeylierten Phenylhydreaon-Verbindung besehritten wird, wobei die HydraBonbildung nach der Acylierung des Hydrazine rorgenoamen wird. In dieser Reaktioneetufe

009818/1855

wird die Lösung, wenn das Hydrazin in Form eines Salees verwendet wird« vorzugsweise auf einen pH-Vert τοη 4 bis 8 gepuffert.

Die Reaktionestufe 5 1st der direkteste T.'eg für die Herstellung der Zndol^-essigsäure-Endverbindung. Diese Stufe let dann am wünschenswertesten, wenn das acylierte Hydraaon-Zwisehenprodukt (Verbindung ZIZ oder V) nicht isoliert werden soll. In dieser Stufe ist der bevorsugte Reaktant Iiävulinsäure· Jedoch können leicht entfernbare Ester der I&vullnsäure, wie t-Butyl- oder Tetrahydropyranyl-Bster wirkungsvoll . Terwendet werden· unter den Reaktionsbedinguagen wird die " Esterfunktion entfernt, so dass das Endprodukt VI die freie Säure ist.

Die Reaktionsstufe 6 veranschaulicht noch eine andere Arbeitsweise, um die Verbindung VZ au erhalten. In dieser Stufe wird das Hydration, ohne dass man sunttchst den Weg über die Verbindimg ZV einschlägt, direkt su der Verbindung VZ cyclisiert. Vcnm die Reste R^ und H₈ an der Verbindung IZZ derart besohaffen sind, dass die Verbindung V das fiydrason ist, wird die Cyclisierung zweokaäseigerweise ohne Verwendung von Lärulineaure oder ihrem Ester durchgeführt. Uernn jedoch die Reste R und R₁ andere Gruppen als Tropionsäure oder Ester und Rg sind, wird die Cyclisierung mittels Lävulineäure oder ihrem Ester als Reaktant bewerkstelligt, wodurch ein Austausch der R- und Rg-Gruppe mit der Lävuliusäure veranlasst wird·

V'enn gewünscht, können mehrere Reaktionen, die zu der Verbindung VZ führen, folgendermassen in einer Stufe durchgeführt werden. Die Verbindung Z kann mit Lävulinsäure und einem Aralkanoyl- oder Aralkenoyl-halogenid bei erhöhten Temperaturen gemischt werden· Andererseits kann auch die Verbindung ZZ mit Lävulins&ure und dem Säurehalogenid bei erhöhten Temperaturen gemischt werden. Zn jedes der beiden Fälle ist es nicht not-

009818/1855

12 490 "*'"

wendig, das« Säure zugesetzt wird, denn die Acyllerungsreaktion unter Verwendung des Säurehalogenids erzeugt die für die Indolblldung benötigte Säure.

Die nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen (VI) und ihre Ester besitzen einen hohen Grad an entzündungshemmender Wirksamkeit und werden für die Behandlung von Krankheiten verwendet, die auf entzündungshemmende Mittel ansprechen. Tür diesen Zweck können diese Verbindungen den Patienten in Kapseln, Tabletten und dgl. in, Dosierungen!veaus von 10 bis 500 mg/fag verabreicht werden» Die Verwendung anderer Iudol~elkaneäuren für diese Zwecke wurde beispielsweise in den US-Patentschriften 3 161 654; 3 285 908; 3 306 322t 3 275 645j 3 201 414? 3 242 185 und 3 275 644 beschrieben. Die erf indungsgemässen Verbindungen werden in derselben Weise verwendet·

Sine andere Methode zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen besteht in der Acylierung des t-Butyl-esters der 1-unsubstituierten 5-Dlalkylaxainoindol-elkansäure mit einem Aralkenoyl-halogenid nach bekennten Arbeitsweisen. Das erhaltene t-Butyl-i-aralkenoyl^-dlalkylamlnoindol^-acetat wird dann mit mindestens einer katalytlschen Menge einer starken Säure, wie p-Toluol-Bulfons&ure, Methan-sulfonsäure oder Schwefelsäure, gewöhnlich in einem Lösungsmittel, zur Her* stellung der freien Säure erhitzt·

In den erfindungsgemässen Verbindungen ist der wichtigste Sub-

stituent der an dem Stickstoffatom des Indolringes sitzende

"0

Best,der durch die Formel r.„x_c- dargestellt wird. K₁ kann Vaeeer-8toff, Niedrigalkyl, wie Methyl oder Äthyl, oder Aryl, wie Phenyl, Chlorphenyl, Fluorphenyl, »ledrigalkyl-phenyl, Hledrigalkoxy-phenyl, wie Methoxy-phenyl, Niedrigalkyl-thiophenvlt

" « 9 ·. 009818/1355

vie Kethylthiophenyl, und dgl. bedeuten. Anderereeitβ kann R₁ auch Ee tar ceryl, wie Furyl, Thionyl, Pyridyl, Pyrazln, Thiaaol, CXaEOl₁ Imidazol und dgl. bedeuten. X kann Alkylen, vie Methylen, Xthylen, Propylen usw. oder Alkenyl en, vie -•GH*GH-CH₂-Ö*ÖH- und dgl., bedeuten. Die Gruppe H₁-Z-CO- let vorzugsweise Cinnamoyl, Purylacryloyl oder Thienylacryloyl.

R₂ bedeutet entweder Wasserstoff oder Hiedrigalkyl, νorzügeweise den letsteren Best, insbesondere Methyl.

R, bedeutet ebenfalls entweder Wasserstoff oder Hiedrigalkyl, vorzugsweise Wasserstoff.

R, kann V'ass erst off, Alkyl, Aryl, Alkenyl oder substituierte Derivate davon bedeuten. Vorzugsweise bedeutet es in dem fertigen Arssneieittel Wasserstoff (d. h. die freie Säure liegt vor) ·

Ee und Rg können Alkyl oder Hydroxyalkyl, vorzugsweise Niedrigalkyl, wie Methyl oder Ithyl, bedeuten.

Zu erfindungsgemässen Verbindungen gehören die folgenden:

1 -Oinnanoyl-a-methyl-S-dinethylaminoindol-S-essigs&ure 1-Cinnamoyl-2-methyl-5-diathylaminoindol-3-βBsigβäure |l oc-/i-Cinnainoyl-2-methyl-5-diTnethylaminoindol-3^-propionsäure 1 -Cinnamoyl-4--dimethylaminoinclol-3-essigsäure i-Cinnamoyl-S-di-Cß-hydroayäthyli-aainoindol-^-essigsäure 1 - (p-Ki trocinnamoyl) -S-methyl-S-dimethyleminoinäol^-eeeigsäure

1 - (p-Chlorcinnampyl )-2-methyl"5-dimethylaminoindol-3-essigsäure

1-(p-Metho3cycinnamoyl)-2-meth3''l-5-;dimethylaminoinäolessigsäure

i-ip-MethylthiocinnamoyD-a-mothyl-S-dimethylaainoindol-' essigsäure

- 10 -

009818/1855

1-(p-BromcinnaiBoyl)-2-niethyl-5-dimethylaminoindol -3-eeeigeänre

1-(p-Fluorcinnaiaoyl)-2-methyl~5-diniethylaminoindol~3^ eseigsäure

1 -( α-Haphthylecryloyl) ^-raethyl^-dimethylaminoindoleselgeSure

1-Aeryloyl~2-methyl-5-dimethylaminoindol-3-eseigeäure i-Methacryloyl^-aethyl-S-dimethylaiduoindol-S-eBBigBäure

1 -( ß-S tyrylAoryloyl)-2-raethyl-^-diiaethylamlnoindol-3-iS

1-(Purylacryloyl)-2-methyl-5-diinethylaminoindol-3 - eesigeaure

1 - ( Thienyleoryloyl) -2-me thyl-5-dimethylamlnoindol-3-eeeigeltare

1-(2-Pyridylacryloyl)-2-aethyl-5-dl«ethylaniinoindol-3-esBlgB&ure

1-Phenylacetyl-2-aetbyl-5-dlmethylaainolndol~3-e8Bigeaure

1-p-Chlorph6nylac6tyl-2-methyl"5-dimethylaminoindol-3-esBlgB&ure

und ihre Alkyl-, Aryl-, Alkenyl- und eubetituierten Alkyl-, Aryl- und Alkenyl-eeter.

Eine der bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung iet 1 -Cinnamoyl^-methyl-S-diBethylaminoindol^-eeBigaäure. Ihre Herstellung kann durch dae folgende Fliesschema veranschaulicht werden.

- 11 -00981 8/ 1 855

Plieeaohpma II

CH,

\-NH-NH-SO₃H

-CH₂COOH -OH.

- 12 -

009818/1855

-η-

Wenn andere Säurechloride der Formel R₁-X-CO-Ol anstelle von Cinnamoylchlorid verwendet werden» bilden sich die entsprechenden analogen Verbindungen·

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläuteit.

Beispiel 1 A. p-Dimethylaminophenylhydrazln-natriumsulfonät

Zu einer Lösung von N^-Dimethyl-p-phenylendiamin-dihydrochlorid in einer Mischung aus 160 ml Wasser und 40 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, die auf 0 bis -5° 0 scharf gekühlt wird, werden tropfenweise 30 g Batriumnitrlt in 60 si kaltem Wasser gegeben, während 0 bis 5° C über eines Zeltraum von 30 Hinuten eingehalten werden. Die erhaltene dunkelgrüne Lösung wird in einem Strom zu einer kalten (5 - 10° C), alt Stickstoff gespülten Lösung von 89 g Vatriumsulflt und β g Bariumhydroxid in 400 ml Wasser unter heftigem Rühren gegeben· Der dicke, organgefarbeue Niederschlag wird gesammelt und mit wenig kaltem Wasser gewaschen, dann in 800 al Wasser bei 70° C aufgelöst, filtriert und mehrere Stunden auf 0 bis 5° C gekühlt. Das gereinigte Produkt wird gesammelt und mit Methanol-Äther (1 : 1) gewaschen, üb d.ie meiste Verfärbung zu entfernen, und an der Luft getrocknet. Man erhält gelbe Kristalle.(Pp.>360° C).

B. p-Dimethylaminophenylhydrazin-eulfoneäure

Zu einer gerührten Lösung von 100 g p-Simethylaminophenylhydrazln-uatriumsulfonat in 1500 ml warmem Wassere (50° C), die auf 35° C abgekühlt wird, werden 100 g Hatrium-dithionit, die in 200 ml Wasser aufgeschlämmt sind, gegeben» Die dunkelrote Lösung wird blasβgelb,und es bildet sich ein dioker lie-

■ - 13 009818/1855

dersohlag. Nach latündigem Rühren bei 0 bis 5° C wird das Produkt gesammelt, mit Yfesser und schliesslich mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält blassgelbe Kristalle (Pp. 170 bis 173°0).

C. p-Dimethylaminophenylhydrazin-dihydroehlorid

75 g p-Dimethylaminophenylhydrazin-sulfonsäure werden in 500 ml absolutem Äthanol aufgeschlämmt und in einem Trookeneisbad scharf auf -10° C abgekühlt. Langsam wird wasserfreier Chlorwasserstoff eingelassen, wobei die Temperatur unterhalb 25° C gehalten wird. Die Mischung wird in mehr als 30 Minuten gesättigt. Die dicke Aufschlämmung wird mit 500 ml Äther verdünnt und filtriert, und der Kuchen wird mit Äther gewaschen. Der weisse Peststoff wird bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet (Pp. 150° C).

D. Benzaldehyd-p-dimethylamlnophenylhydrazon

Zu einer gerührten Lösung von 70 g p-Dimethylaminophenylhydrasln-dlhydrochlorid in 950 ml Wasser werden 33 g Benzaldehyd gegeben, und anschlieesend werden anteilweise 52,5 g Vatriumbioarbonat zugesetzt. Es bildet sich ein dicker gelber niederschlag, der nach 10miniitigern Altern bei Raumtemperatur gesammelt und., mit kaltem Wasser gewaschen wird· Der nasse Kuchen wird in 1500 ml siedendem Methanol gelöst, filtriert und bei 0 bis 5° C 1 Stunde lang gerührt· Man erhält Benealdehydrp-dimethylaminophenylhydrazon als blassgelbe Kristalle (Pp. 133 bis 135° C).

Beispiel 2 ·

A. Benzaldehyd-a-cinnamoyl-p-dimathylamlnophenylhydragon Zu einer gerührten Lösung von 55 g Benzaldehyd-p-dimethyl-

-U-

009818/1855

aminophenylhydrazon in einer Mischung aus 300 Bl Chloroform und 32 al Pyridin werden bei etwa 35° G 40 g Cinnamoylehlorid in einem langsamen Strom (Eisbad) gegeben. Die Lösung wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann zweimal mit 200 ml-Auteilen Y/asser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der dunkle Rückstand wird in 250 ml siedenden Benzols aufgelöst mit Holzkohle (Darco KB) behandelt und 1 Stunde lang bei 5 bis 10° C gealtert. Das gereinigte Produkt wird gesammelt, mit kaltem Benzol gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält Benzaldehyd-oc-cinnamoyl-p-dlmethylaminophenylhydrazon·

B. a-Cinnamoyl-p-diraethyleminophenylhydrazin

Zu 24 g Benzaldehyd-a-cinnamoyl-p-dimethylaminophenylhydrazon werden 600 ml konzentrierte ChlorwasserBtoffeäure gegeben, und das Gemisch wird auf einen Wasserdampfbad erhitzt und dabei im Vakuum zur Trockne eingedampft (Trockeneisfalle; Vaaserstrahlpumpe). Der Rückstand wird mit 500 ml Wasser behandelt, und ein unlösliches Nebenprodukt wird durch Filtration entfernt. Das Piltrat wird mit verdünnter Watriumhydroxidlösung neutralisiert und der erhaltene niederschlag abfiltriert und mit Wasser so lange gewaschen, bis die Vfaschlösungen farblos sind. Der nasse Kuchen wird reichlich mit Hexan gewaschen und ergibt beim Trocknen a-Cinnamoyl-p-dimethylaminophenylhydrazin. Der rohe Material wird direkt für die nächste Stufe verwendet.

C. 1 -Cinnamoyl- 2-methyl-5-dimethylamino-indol-3-eeeige*ure

2,0 g a-Cinnamoyl-p-dimethylaiiinophenylhydrezin werden in 5 ml warmem Methanol gelöst, Ln das wasserfreies Chlorwasserstoff gas unter Kühlen während etwa 5 Minuten eingeperlt wird. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum etwa 15 Minuten lang abgepumpt. Das

- 15 -

009818/1855

zufückbleibende, feste Dihydrochlorid-Salz wird in 150 ml t-Butanol aufgeschlämmt und unter Rühren mit 1,0 g Lävulinsäure versetzt. Das Gemisch wird unter Stickstoff 1 Stunde lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. V/ährend dieses Zeitraums lösen sich alle Peststoffe auf, und die Lösung wird dunkelbraun. Zusätzliche 1,0 g Lävulinsäure werden zugefügt, und die Lösung wird noch 1 Stunde lang unter Rückfluss gekocht, Die dunkle Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand in 100 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird zweimal mit 100 ml-Anteilen Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingeengt. Man erhält einen amorphen Peststoff· Durch Chromatographie an 50 g Silikagel und Eluieren mit W 1 bis 5 io Methanol in Chloroform erhält man zunächst — nach dem Auskristallisieren aus Methanol - Kristalle, die als ein Lactam identifiziert werden. Weiteres Eluieren mit 5 # Methanol in Chloroform ergibt das gewünschte Ittdöl.

Beispiel 3

A. p-Dimethylaminophenylhydrtizon von t-Butyl-lävulinat

Eine Aufschlämmung von 8,73 g p-Dimethylaminophenylhydrazinhydrochlorid in 100 ml 90$igen Äthanols wird unter Stickstoff auf 60° C erhitzt. 5,7g Natriumacetat in 30 ml Wasser werden der oben angegebenen Aufschläiimung zugefügt, und unmittelbar ' danach werden 9 g t-Bütyl-lävulinat zugesetzt. Man lässt die erhaltene Lösung sich auf 25° C abkühlen und giesst sie dann in 200 ml kalten Ytessers. Der Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum über ^flc getrocknet.

B. Aceton-(4-dimethylaminophenylhydrazon)

Zu einer Aufschlämmung von 38 g Natrium-p-dimethylaminophenylhydrazin-8ulfonat in 150 ml Äthanol werden unter Rühren trad unter Stickstoff 25 ml konzentrierte Chlorwasserstoffeäure

- 16 -

0098 18/1855

gegeben. Das Reaktionagemisch wird 1 Sttmde lang auf 65 bis 70° C erhitzt und dann auf Baumtemperatur abgekühlt. Es werden 24 g Hatriumacetat in 100 ml Wasser und dann 18 g Aceton zugefügt. Das Gemisch wird 30 Minuten lang bei 10 bis 15° C geröhrt, und das feste Acetou-(4-dimethylaminophenylhydrazon wird filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet·

Beispiel 4

A. a-(4-Cinnamoyl)-4*-dimethylaminophenylhydrazon von t-Butyl-l&vulinat

Zu einer lösung von 18,5 g p-Cinnamoyl-chlorid in 100 ml Ither werden 11,9 g trockenes Pyridin gegeben· 30 g p-Dimethylaminophenylhydrazon von t-Butyl-lävulinat in 100 ml Benzol werden tropfenweise im Verlauf von 30 Minuten in einer Stickstoffatmosphäre bei 0 bis 5° C zu der oben angegebenen Lösung gegeben. Das Gemisch wird bei derselben !Temperatur 5 Stunden lang gerührt. Das ausgefällte Pyridinhydroehlorid wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt.

Den öligen Rückstand löst man in 5 bis 6 Teilen siedenden Cyclohexane auf und lässt ihn kristallisieren. Das kristallisierte Produkt wird filtriert und im Vakuum getrocknet.

B. Aceton-/( i-cinnamoyl) ~4-dimethylaminophenylhydrazon7

Zu einer Lösung vom 8,0g Pyridin in 50 ml trockenen Benzole werden 17,5 g Cinnamoylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch· wird auf 0° C gekühlt und antellweise unter Bewegen mit 17,8 g Aceton-(4-dimethylaminophenylhydrazon) versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden lang bei Raumtemperatur unter Rühren gealtert. Das ausgefällte Pyridinhydrochlorid wird abfiltriert und der Kuchen mit Benzol gewaschen. Das mit den Waschlösungen vereinigte Piltrat wird mit Wasser gewaschen, ge-

- 17 -

009818/1855

trocknet und im Vakuum eingeengt; Mail erhält Aceton-/^acinnamoyl) ^-dimethylaminophenylhydrazonT'·

Beispiel 5

A. a-Cl-nnamoyi-Λ*-dimethylaminopheny lhydrazin-dihydrochlorid

Eine lösung von 2,16 g a-Cinnainoyl-4'-dimethylaminophenylhydrazon von t-Butyü-lävulinat in 40 ml Äthylacetat, die 0,4 g Wasser enthält, wird mit Chlorwasserstoff gesättigt, und das Gemisch wird 1 Stunde lang bei 40° C gerührt. Nach dem Abkühlen auf 0° 0 wird das kristalline a-Glrmamoyl-4' - W dimethylaminophenylhydrazin-hydrochlorid filtriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet.

B. a-Cinnamoyl-4' -dimethylaminopheny!.hydrazin

1,8 g a-Ginnamoyl-4'-dimethylaminophenylhydrazin-hydrochlorid werden zu 10 ml kalten Wassers gegeben, und der pH-wert des Gemisches wird durch Zugabe von 3#iger NaH00«-Lösung auf 7,0 eingestellt. Der ölige Niederschlag erstarrt beim Stehenlassen; er wird filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält reines a-Cinnamoyl-4¹-dimethylaminophenylhydrazin.

C. a-Cinnaffioyl-4^t-.dimethylaminophenylhydrazon von t-Butyllävulinat

Zu einer lösung von 28,3 g a-Cinnamoyl-4'-dimethylaminopheny lhydrazin in 75 ml Äthanol werden 18,0 g t-Butyl-lävu~ linat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang unter Stickstoff auf 50° C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und dann in 150 ml kalten Vassers gegossen. Der ausgefällte Peststoff wird filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das rohe Produkt rird aus Cyclohexan umkristal-

- 18 009818/1855

lieiert.. Man erhält ec-Cinnamoyl-4^f-dimethylaminophenylhydrazon von t-Butyl-lävulinat.

Beispiel 6

A . 1 -Ciunajwyl^-methyl-S-dimethylamiuoindol-^-esBigsaure

Zu einer lösung von 51,9 g a-Cinnamoyl-4'~dimetliylaininopheuylhydrazin-dihydrochlorid in 150 ml Dioxan, die 4 bis 4,5 g Chlorwasserstoff enthält, werden 18,5 g t-Butyl-lävulinat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird in einer Stickstoff atmosphäre 5 Stunden lang auf 80 bis 85° C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Haeh der Zugabe von 30 al wäss rigen Hatrlumacetats wird der Feststoff abfiltriert und aus Äthylaeetat-hexan uokrietallisiert. Man erhält 1-Cinna-

VJenn man ISvulineäure anstelle von t-Butyl-lävulinat verwendet, erhält man dieselbe 1-Cinnamoyl~2-methyl-5-dimethylaeitto-3-lndolyl-esaigsäure.

B. In einen Dreihalskolben, der alt einem Thermometer, Rührer und einer kurzen, mit einer Vorlage verbundenen Kolonne ausgerüstet ist, werden 120 ml Acetonitril, die 3,8 g wasserfreie ChIorwasseratoffsäure enthalten, 12,5 g lävulinsäure und 30,7 e Aceton-^a-clnnamoyl-4-methoxyphenylhydra2on7 gefüllt. Das Reaktionegemisch wird 4 Stunden lang in einer Stickstoffatmosphäre auf 75 bis 80° C erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 120 ml Wasser verdünnt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaeehen und aus t-Butanol umfcristallisiert. Man erhält i-Oinnamoyl^-methyl-S-dimethylamino^- indol-essigsäure.

In dem oben angegebenen Beispiel können Dioxan, Lävulinsäure oder Lävulinsäureester als Lösungsmittel anstelle von Acetonitril verwendet werden.

- 19 -

009 8-18/1855

C. Zu 150 ml Polyphosphoraäure werden 43,1 g a-Cinnamoyl-4»- dimethylaminophenylhydrazon von t-Butyl-lävulinat gegeben. Die lösung wird unter Stickstoff 3 Stunden lang auf 95/bis 105° 0 erhitzt. Fach dem Abkühlen des Reaktionsgemische auf Raumtemperatur werden 300 ml Wasser bei niedrigen Temperaturen zugefügt, und anschliessend wird eine wässrige Hatriumacetatlöeung bis zum pH-V^Tert 7 zugegeben, und der Peststoff wird abfiltriert und aus wässrigen! Äthanol umkristallieiert. Man erhält 1 -Cinnamoyl-2-methyl-5-dimethylamino-indol-essigsäure .

B. Zu einer lösung von 17,8 g Aceton-(4-dimethylaminopheny.lhydrazon und 12,5 g LävulinsBure in 80 ml Acetonitril werden w 17»5 g Cinhamoylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden lang unter Stickstoff auf Rückfluestemperatur erhitzt, während gleichzeitig durch eine mit dem Reaktlonskolben verbundene Kolonne Aceton entfernt wird. Das Gemisch wird dann abgekühlt, mit 100 ml Wasser verdünnt, und der ausgefällte Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1-Cinnamoyl-2-methyl-5-dimethylamino-3-indol-essigsäure,

E. Zu einer Mischung von 17.4 g p-Dimethylaminophenylhydrazinhydrochlorid und 12,5 g L&vulinsäure in 120 ml Äthylenglykol-dimethylather werden 17,5 g Cinnamoylehlorid gegeben, . und es wird unter Stickstoff 6 Stunden lang auf 80 bis 85° C " erhitzt. Hach dem Abkühlen avf Raumtemperatur wird das Reaktion8gemisch in 250 ml wässriges Hatriumacetat gegossen· Der ausgefällte Feststoff wird filtriert und mit V/asser gewaschen, und das rohe Produkt vird aus t-Butanol umkristalli» siert. Man erhält 1-Cinnamoyl-2-methyl-5-dimethylamino-indol essigsäure.

P. Zu 150 ml Lävulineäure weiden 43 j1 g a-Oinnamoyl-4¹-'dimethylaminophenylhydrazon vor. Lävulinsäure gegeben. Die Lösung wird unter Stickstoff 3 Stunden lang auf 95 bis 105° C erhitet.

- 20 -

0098 18/185 5

ITach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur werden 50 ml Wasser zugegeben, und der Peststoff wird abfiltriert und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält

-^- indol-eseigeäure.

G. Die Arbeitsweise des Teiles P wird unter Verwendung von ml Eisessig anstelle von lävulinsäure befolgt· Es wird dasselbe Produkt erhalten.

Beispiel 7

Die Arbeitsweisen der Beispiele 1 bis 6 werden befolgt, wobei anstelle von Cinnamoy!chlorid tiberall dort, wo dieser Reaktant verwendet wurde, eine äquivalente Menge der Säurechloride von ^eder der folgenden Säuren eingesetzt wird. Die weiteren Zwischenprodukte und Endprodukte tragen so die entsprechenden Acylgruppen.

4-Phenyl-3-buter,, säure .
o-Nitrozimtsäure
p-Nitrozimtsäure
ß-Phenylzimtaäure
2~a-Pyridylacrylsäure
2-2'-Chiuoly!acrylsäure
P-Bromzimtsäure
ß-Benzylzimtsäure
3-Phenylcrot onsäure
p-Chlorzimtsäure
" p-Methoxyzimtsäure
2 a-üTaphthylacry Is äur e
α,ß-Dibromzimts£ure
Cinnamyliden-prc pionsäure
ß-S tyr jlaoryls äixre
Phenyleas1gsäure
p-Methylthiozimtsäure

-21 -

009818/1855

\'C ^ JVJ

p-Cyanozimtsäure

o-Jodphenyl-2'-nitroZimtsäure

p-Methylzimtsaure

α'-Benzylzimtsäure

p-Isopropylzimt'säure

P-Methoxyhydrozimtsäure

5 •-Methyl-a-furylessigsäure

2-p-Tolylpropionsäure

2-Methyl-3-phenylbuttersäure

a-Haphthylessigsäure

Pheny 1 ciilore s s igs äure

5-Plienylvaleriansäure

3-Pheny].isovaleriansäure

4-Pyridylessigsäure

2-Chinolylessig3äure

2-Äthyl-2-(a-naphtnyl)-butters äure

2-Thieny !.essigsäure

2'-Purylacrylsäure

2'-Thienylacrylsäure

Beispiel 8

Die Arbeitsweisen der Beispiele 1 bie 6 werden befolgt, wobei anstelle von p-Dimethylaminoanilin eine stöchiometrisch äquivalente Menge von jedem der folgenden Ausgangsstoffe und in den nachfolgenden Stufen eine äquivalente Menge der entsprechenden substituierten Zwischenprodukte verwendet werden, um die entsprechenden 5-aubstituierten Indol-Endprodukte herzustellen:

p-Diäthylaminoanilin

p-Methyläthylaminoanilin

p-Dibutylaminoanilin

- 22 009818/1855

12 490 **

Beispiel 9

Die Arbeitsweisen der Beispiele 1 bis 6 werden befolgt _t wobei anateile von I&vuline&ure oder ihrem t-Butyl-ester je nach dem gegebenen Fall eine stöchiometrische Menge von jedem der folgenden Aue gangs et off ο oder Uhren t-Butyl-estero und in den anachliessenden Stufen eine äquivalente Menge dea entsprechend substituierten Zwischenproduktes verwendet werden, um die entsprechend substituierten Endprodukte zu erhalten:

C₄H₉-CO-CH₂CH₂-COOH CH,-C0-CH₂-CH(CH₃)-COOH CH₃-CO-CH₂-CH(C₂H₅)COOH

Beispiel 10 A· 2-Methyl-5-nitroindol-3-e8eig8äure-anhydrid

9 g (0,044 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid werden in einer Lösung von 18,2 g (0,09 Mol) 2-Hethyl-5-uitroindol~3-es8igBäure und 200 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung bleibt bei Raumtemperatur 2 Stunden lang stehen. Der ausgefällte Harnstoff wird durch Filtration entfernt und dae Filtrat im Vakuum bie auf einen Rückstand eingedampft und mit Skellysolve B gespült. Das zurückbleibende ölige Anhydrid wird ohne Reinigung verwendet-

B. t-Butyl-2-methyl-S-nitroindol^-acetat

25 ml t-Butanol und 0,3 g aufgeschraolBenes Zinkchlorid werden zu dem oben angegebenen Anhydrid gegeben. Die Lösung wird 16 Stunden lang unter Rückfluss gekocht, und überschüssiger Alkohol wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Xther

- 23 -009818/1855

gelöst und mehrmals mit gesättigtem Natriumbicarbonat, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen. Haoh dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird die Lösung mit Holzkohle behandelt, eingedampft und mehrmals mit Skellysolve B zur vollständigen Entfernung von Alkohol gespült. Der zurückbleibende ölige Ester wird ohne Reinigung verwendet.

C. t-Butyl^-methyl-S-dimethylaminoindol^-acetat

Zu einer Lösung von 0,305 g t-Butyl~2-methyl-5-nitroindol-3-acetat in 20 ml destilliertem Dimethoxyäthan werden 1,5 ml Eisessig und 0*5 ml einer 37$igen wässrigen Formaldehydlösung gegeben. Dieses Gemisch wird mit Rauey-Nickel unter einem w Druck von 2,81 kg/cm (40 p.s.i.) bei Raumtemperatur reduziert. Nachdem die theoretische Menge an Wasserstoff reagiert hat, wird das Reaktionsgemisch filtriert, im Vakuum bis auf ein kleines Volumen eingeengt und mit Äther verdünnt. Die Ätherlösung wird mit Hatrlumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.

D. t-Butyl-i-cinnamoyl^-methyl-S-dimethylaminoindol^-eeetet

In einen getrockneten 250 ml fassenden Kolben werden 4,5 g t-Butyl-2-methyl-5-dimethylaminoindol-3-acetat in 125 ml trockenem Dimethylformamid gebracht. Zu dieser Lösung, die auf 0⁰C abgekühlt wird, werden 0,8 g Natriumhydrid (50 #)-Mineralöl gegeben. Dieses Gemisch wird 30 Minuten lang unter Stickstoff gerührt. Es wird tropfenweise im Verlauf von 5 Minuten mit 3,0 g Cinnamoylchlorid in 15 ml trockenem Dimethylformamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden lang unter Stickstoff bei 0° C und dann unter Stickstoff Übernacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch in eine Eiswasser-Benzol-Lösung gegossen, die wenige Milliliter Essigsäure enthält. Die Benzolschicht wird abgetrennt

- 24 -

0098 18/1855

-as*

tmd die wässrige Schicht mit Benzol gewaschen· Die vereinigten Benzolschichten werden mit llatriumbicarbonet und anschllesaend mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt« Bas Produkt wird aus Benzol-Skellysolve B auskristallisiert·

Ir 1 -Cinnamoyl-^-methyl-Jj-d imethylaminolnd ol-3-es sigsäure

Eine Mischung von 0,1 M des Produktes des Teiles B, 500 car Bimethoxyäthan und 0,11 H p-Toluol-sulfonsäure wird 2 1/2 Stunden lang unter Rückfluss gerührt· Bann wird das Gemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird in 100 oar Wasser gelöst* Ber pH-Wert wird mittels Vatriumaoetat auf den isoelektrischen Punkt eingestellt und die ausgefällte 1-Cinnamoyl-2-n»thyl-5-dimethylaminoinäol-3-es8ig8äure filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet·

Beispiel 11

Wenn man die Arbeitsweise des Beispiels 10 A befolgt, anstell· der 2-.Methyl-5-nitroindol-esslgsäure 5-Hitroindol-3-«eeigsäure verwendet und das erhaltene Produkt den Arbeitsweisen der Beispiele 1OB, 100, 10 B und 1OB unterzieht, erhält aan 1-Cinnamoyl-S-dimethylaminoindol-^-esslgsäure.

- 25 -

009818/1855

Claims (1)

1. Patentansprüche 1. Verbindungen der Formel

   -CH-COOR₄ -B₂

   in der bedeuten s

   H₁ Niedrigalkyl, Aryl oder Heteroaryl;

   R₂ Wasserstoff oder Hiedrigalkyl;

   R- Wasserstoff oder Niedrigalkylj

   R. Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Alkenyl oder

   substituiertes Alkyl, Aryl oder Alkenyl; Rg und R₆ Alkyl und X Alkylen oder Alkenylen·

   2, Verbindungen nach Anepruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ Aryl, R₂ liedrigalkyl, R~ Wasserstoff, R* Wasserstoff, Rc und Rg Alkyl und X Alkenylen bedeuten.

   3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ Heteroaryl, R₂ Hiedrigalkyl, R₅ Wasserstoff, S₄ Wasserstoff, Rc und R₆ Alkyl und X Alkenylen bedeuten.

   4. 1 -Cinmmoyl^-methyl-S-dimethylaminoindolyl-S-essigs&ure,

   5. 1 -/s-(2"-Puryl)-acryloyl7~2-methyl-5-dinethylaminoinäolyl-3-essige{iure.

   - 26 -- ■ 0098 18/1855

   6. 1 -/β- (2ⁿ-Thlenyl) -acryl oyl/^-nethyl-S-dimethylaminoindolyl-3-essigeäure.

   7. Verfahren eum Herstellen einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass nan ein a-i-Aralkenoyl-5-dialkylaminophenylhydrazin in Gegenwart einer Säure mit einem lävulineäure-Derivat umsetzt.

   Θ. Verfahren, zum Herstellen einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen t-Butyl-1-aralkenoyl-5-dialkylaminoindol-3-alkan8äure-ester mit mindestens einer katalytischen Menge einer starken Säure auf oberhalb Raumtemperatur erhitzt.

   - 27 -00981 8/1855