DE1938108B

DE1938108B - Ein Granulat enthaltend ohge oder flussige, therapeutisch ver wendbare Furanoside

Info

Publication number: DE1938108B
Application number: DE19691938108
Authority: DE
Inventors: Günther Dr Ariesheim Muller (Schweiz)
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1968-08-05
Filing date: 1969-07-26
Publication date: 1973-05-17

Description

1 Gewichtsteil Äthyl-3,5,6-tri-O-benzyl-O-glucofuranosid, 2 Gewichtsteile des Adsorptionsmittels und

ao 1 Gewichtsteil Äthanol werden zu einer homogenen Mischung verarbeitet und anschließend der Äthylalkohol abgedampft. Proben dieser Mischungen wurden je eine Woche lang bei 20, 35, 50, 65 und 80° C gelagert und in üblicher Weise die Stabilität dieser

ϊ5 Mischungen bestimmt:

1. Durch Vergleich des Aspektes, der Farbe, des Geruchs und Auftreten von Benzylalkohol;

2. durch Dünnschichtchromatogramme der aus der Mischung extrahierten Wirksubstanz und

3. durch UV-Spektrum der aus der Mischung extrahierten Wirksubstanz.

worin R₁ Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoff rest aliphatischen Charakters, insbesondere einen Cycloalkyl-, Benzyl-, Niederalkyl-, Niederalkenyl- oder Hydroxyniederalkylrest, in erster Linie einen Äthyl-, Hydroxyäthyl-, Dioxypropyl-, Allyl- oder Butylrest darstellt, R₂ für den Rest einer organischen Carbonsäure, wie einen Niederalkanoylrest, in erster Linie aber für Wasserstoff steht, R₃, R₅ und R₆ je einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest und einer davon auch ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei R₃ vorzugsweise einen aliphatischen Rest oder einen gegebenenfalls im Phenylkern substituierter Benzylrest, insbesondere den Allyl- oder einen niederen Alkylrest, in erster Linie einen Propyl- oder Benzylrest darstellt und R₅ und R₆Je für einen im Phenylkern gegebenenfalls substituierten Benzylrest, insbesondere für einen Methyl- oder Halogen-benzyl, in erster Linie den Benzyl- oder den p-Methyl- oder p-Chlorbenzylrest stehen, meist öliger oder flüssiger Natur sind und einen unangenehmen Geschmack besitzen. Diese oral hochwirksamen Verbindungen, insbesondere das Äthyl-3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranosid oder das Äthyl-S-O-propyl-S.o-di-O-p-chlorbenzyl-D-glucofuranosid mußten deshalb in Kapseln eingeschlossen oder in flüssiger Form verabreicht werden. Die Verabreichung in flüssiger Form, wie auch in Kapselform bietet aber verschiedene Nachfeile. So ist eine genaue Dosierung bei der flüssigen Form praktisch nicht möglich, und die Kapseln bieten fabrikatorische Schwierigkeiten. Weil diese Glukofuranoside sehr gute Lösungsmittel- und Weichmachereigenschaften besitzen und zudem in den meisten Medien nicht sehr stabil sind, gelang es andererseits nicht, andere feste und über längere Zeit haltbare Verwendete Adsorptionsmittel

Aerosil 200 [A]

Calciumcarbonat [B]

Magnesiumtrisilikat [C]

Alulevilit, ein Aluminiumpentasilikat .. [D]

Aluminiumoxyd, neutral [E]

Kieselgel [F]

Avicel [G]

Mikrocel [H]

Talcum [I]

Allgemeine Bemerkungen zu den Versuchen

1. Bei der Herstellung der Proben [A], [D] und [F] mußte mehr Äthanol verwendet werden.

2. Mit Avicel [G] und Mikrocel [H] wurde auf keine Weise eine einigermaßen feste Masse, sondern lediglich eine schmierige Suspension des Adsorptionsmittels im verwendeten Glucofuranosid erhalten.

Die weiteren Versuche wurden deshalb nur mit den Adsorptionsmitteln [A] bis [F] und [I] durchgeführt.

Versuchsresultate

1. Aspekt

In der Tabelle sind die folgenden Abkürzungen verwendet:

P	= Pulver	] auf Grund der
t	= trocken	> Abscheidung von
W	= weiß	J Benzylalkohol
0	= kein
Agg	= Agglomerat
R	= etwas klebrig
+	= Stabilität gut
—	= Stabilität schlecht
+ ?	= Stabilität fraglich

2. Dünnschichtchromatogramme und UV-Spektrien Zellulosederivate, insbesondere Zellulose-acetat-phtha-

Die Dunnschichtchromatogramme (Fließmittel: lat, Hydroxypropyl - methylzeUulose, Äthylzellulose,

Chloroform-Aceton(9:1), dann mit Schwefelsäure- Äthyl-hydroxyäthyl-zellulose, Hydroxypropylzellulose

Methanol (1:1) besprüht und 15 Minuten bei 120⁰C oder Carboxymethylzellulose.

im Trockenschrank getrocknet) zeigen, daß bei 20⁰C 5 Vorzugsweise führt man das Verfahren so durch,

die Proben mit den Adsorptionsmitteln [D] und [E] daß man den Filmbildner im niederen Alkanol löst,

bereits nicht stabil sind, bei 35° C ist auch die Probe das Furanosid mit dieser Lösung verarbeitet und diese

mit [A] bereits deutlich zersetzt, auch diejenigen mit Lösung mit dem Magnesiumtrisilikat und gegebenen-

[B] und [F] zeigen Zersetzungsspuren, bei 50⁰C sind falls dem Adsorptionsmittel zu einer plastischen Masse

die Proben mit [A], [B], [D] und [E] komplett zersetzt, io verarbeitet und diese in üblicher Weise trocknet und

diejenigen mit [F] und [I] zeigen Zusetzungsspuren, granuliert. Bei der Verarbeitung der Lösung des

bei 65 und 80⁰C sind auch die Proben mit [F] und [I] Furanosids mit Magnesiumtrisilikat wird der Zucker

deutlich zersetzt. an letzteres adsorbiert. Das weitere Adsorptionsmittel

Die Resultate der UV-Spektren entsprechen den wird in einer Menge von 1 bis 20, vorzugsweise 1 bis 10

Befunden gemäß dem Dünnschichtchromatogrammen 15 und in erster Linie 4 bis 6 Gewichtsteile berechnet auf

wobei das Maximum bei etwa 230 mu,, das für die 10 Gewichtsteile Furanosid verwendet, unzersetzte Wirksubstanz charakteristisch ist, zum
Vergleich herangezogen wurde. Beispiel 1

Aus diesen Versuchen geht eindeutig hervor, daß _ , _ .

überraschenderweise von den untersuchten Adsorp- 20 Zusammensetzung des Granulates: tionsmitteln nur gerade Magnesiumtrisilikat keine Äthyl-3,5,6-tri-O-benzyl-

Zersetzung der Wirksubstanz bewirkt. D-glu'cofuranosid

Ferner wurde das Äthyl-S^ö-tri-O-benzyl-O-gluco- (Glyvenol®) 10 Gewichtsteile

furanosid mit Talcum als Adsorptionsmittel und Magnesiumtrisilikat 10 Gewichtsteile

Gelatine als Firmbildner zu einem Granulat verarbeitet. 25 Kolloidale Kieselsäure 5 Gewichtsteile

Der Versuch, dieses Granulat im Handbetrieb und Polyvinylpyrrolidon 2,5 Gewichtsteile

maschinell zu Tabletten zu verarbeiten, verursachte

große Schwierigkeiten und erwies sich praktisch als _TT „ „

unmöglich. Herstellung des Granulates:

Das erfindungsgemäße, neue, feste und frei fließende 30 Das PVP wird in der vierfachen Menge Alkohol

Granulat ist gekennzeichnet durch einen Gehalt an gelöst und mit dem Glyvenol® gemischt. In einer ge-

10 Gewichtsteilen eines an 5 bis 20, vorzugsweise 8 eigneten Apparatur wird diese Lösung mit Magne-

bis 15 oder in erster Linie ungefähr 10 bis 12 Gewichts- siumtrisilikat zu einer Paste verarbeitet und mit

teilen Magnesiumtrisilikat und, wenn erwünscht, an kolloidaler Kieselsäure zu einer plastischen Masse

ein weiteres Adsorptionsmittel adsorbierten, öligen 35 geknetet. Auf übliche Weise wird dann granuliert und

oder flüssigen, therapeutisch verwendbaren Furanosids getrocknet, und 0,2 bis 20, besonders 1 bis 5 und in erster Linie

2 bis 4 Gewichtsteilen eines Filmbildners, bezogen auf Herstellung von Dragees: den Gehalt an Furanosid.

Die Erfindung betrifft daher ein frei fließendes, 40 5,45 Gewichtsteile Granulat werden mit therapeutisch verwendbares Granulat gekennzeichnet 2,0 Gewichtsteile Stärke,

durch einen Gehalt an 10 Gewichtsteilen eines an 1.7 Gewichtsteile Talk und

5 bis 20 Gewichtsteile Magnesiumtrisilikat adsorbier- 0.3 Gewichtsteile Magnesium gemischt und zu

ten, öligen oder flüssigen, therapeutisch verwendbaren Preßlingen von 585 mg, enthaltend 200 mg

Furanosids und 0,2 bis 20 Gewichtsteilen eines Film- 45 Athyl-3,5,6-tri-O-benzyI-D-glucofuranosid,

bildners, bezogen auf den Gehalt an Furanosid. verarbeitet.

Dieses frei fließende Granulat, das sich leicht zu

festen, oralen Darreichungsformen verarbeiten läßt, Um den schlechten Geschmack zu kaschieren,

kann erhalten werden, wenn man 10 Gewichtsteile werden die Preßlinge nach dem Überziehen mit einer

eines öligen oder flüssigen, therapeutisch verwend- 50 Schutzlackierung mit Zucker auf übliche Art dragiert, baren Furanosids mit 0,2 bis 20 Gewichtsteilen eines

Filmbildners und einem niederen Alkanol, wie Metha- Beispiel 2 nol, Isopropanol oder in erster Linie Äthanol vermischt, mit 5 bis 20 Gewichtsteilen Magnesiumtri- Zusammensetzung des Granulates: silikat, wenn erwünscht, zusammen mit einem weiteren 55 ν , . _ _ . Adsorptionsmittel, wie kolloidale Kieselsäure. Zellu- *?>?? η ί,ι " κ «ι lose, insbesondere mikrokristallinen Zellulosen, zu :> o-ai-u-p-cnioroenzyi-

. ' . .. , .. i_ ·» * Jj- * glucofuranosid 10 Gewichtsteile

einer plastischen Masse verarbeitet und diese unter ^e . .·.,·,, _ΛλΓ> ■ ι, * ·ι

Troc-L ζ Β „ft warmer L»f, granulie«. . ATSiL' "V.¹*, ££££

Als Filmbildner verwendet man vorzugsweise solche, 60 . . , ..

,. , . _. , .... , ? c u 11 1 Polyvinylpyrrolidon 2,5 Gewichtsteile

die auch als Bindemittel wirken, besonders Schellack, 3 3 vi

Polyacryl-oder Methacrylderivate, insbesondere deren ,, , „ .

Ester, Carbowachse, Polyvinylderivate, wie Poly- Herstellung des Granulates:

vinylalkohole oder deren Ester, z. B. Polyvinylacetate Das PVP wird in der vierfachen Menge Alkohol

oder in erster Linie Polyvinyl-pyrrolidone, z. B. 65 gelöst und mit dem Furanosid gemischt. In einer

Polyvinyl-pyrrolidon oder Polyvinyl-pyrrolidon-Poly- geeigneten Apparatur wird diese Lösung mit Magne-

vinylacetat-Copolymerisate. Als Filmbildner kommen siumtrisilikat zu einer Paste verarbeitet und mit

ferner noch in Frage alkohol- oder wasserlösliche kolloidaler Kieselsäure zu einer plastischen Masse

6

geknetet. Auf übliche Weise wird granuliert und Herstellung des Granulates:

getrocknet. _{Das p}y_p ^_nJ _{in der} vierfachen Menge Alkohol

Herstellung von Dragees: S^{elöst und 1}^ ^dem Glymiol· gemischt In einer

,,--.., .. ~ , . . geeigneten Apparatur wird diese Losung mit Magne-

31,3 Gewichtsteile Granulat werden mit 5 _{siumtrisilikat} ^ _einer Paste verarbeitet und mit

0,8 Gewichtstelle Stärke, koUoidaler Kieselsäure zu einer plastischen Masse

1,55 Gewichtsteile mikrokristalliner Zellulose, geknetet. Auf übliche Weise wird dann granuliert

1,05 Gewichtsteile Talk und und getrocknet.
0,15 Gewichtsteile Magnesiumstearat gemischt

und zu Preßlingen von 350 mg = 100 mg ίο

Furanosid verarbeitet. HersteUung von Dragees:

Diese Kerne werden in üblicher Weise schutz- 5,45 Gewichtsteile Granulat werden mit

lackiert und dann mit Zucker dragiert. ²'2 Gewich se. e Starke,

1,7 Gewichtsteile Talk und

B e i s ρ i e I 3 ¹⁵ 0,3 Gewichtsteile Magnesiumstearat gemischt

Zusammensetzung des Granulates: ™^{d zu} ?fS™? ^{585 mg}' ^enthaltend

-.,,,,._Λ1_ , 200 mg Athyl-3,5,6-tn-

AthyW.SÖ-tn-O-benzyl- O-benfyl-D-gluco-

n-glucofuranosid furenosid, verarbeitet.

(Glyvenol*) 10 Gewichtsteile 20

Magnesiumtrisiiikat 10 Gewichtsieile

Kolloidale Kieselsäure 5 Gewichtsteile Um den schlechten Geschmack zu kaschieren.

Polyvinylpyrrolidon 0,5 Gewichtsteile werden die Preßlinge nach dem Überziehen mit einer

Mikrokristalline Zellulose 2 Gewichtsteile Schutzlackierung mit Zucker auf übliche Art dragiert.

Vergleich des Aspektes

Adsorptionsmittel

[A] Aercsil 200

[B]

Calziumcarbonat

[C]

Magnesiumirisilikat

Pl
Alulevilit

[E]

Al₂O₃ neutral

[F] Kieselgel

[1] Talcum

Beginn

Aspekt

Farbe

Geruch

Nach 1 Woche bei 2O⁰C

Aspekt

Farbe

Geruch

Stabilität

Bei 35°C

Aspekt

Farbe

Geruch

Stabilität

Bei 50⁰C

Aspekt

Farbe

Geruch

Bei 65° C

Aspekt

Farbe

Geruch

Stabilität

Bei 8O⁰C

Aspekt

Farbe

Geruch

Stabilität

P,t W

P.t W

P, t w

schwach

P,t

W stark

P, t

stark

P, t

stark

Agg, R W

Agg, R

schwach

Agg, t

schwach

Agg, t

schwach

Agg, t

mittel

Agg, t

mittel

Agg, R
W

Agg, R W

Agg, t gelbstich

P,t
W

P,t

schwach

P,t

mittel

P, t

gelbstich

mittel

P,t

gelb
mittel

P,t
braun
sehr stark

P, R W

P, R

schwach

P, R W mittel

P, R gelb mittel

P, R stark gelb mittel

P,t W

Pt

W schwach

P,t

schwach

P,t

schwach

Agg, R

bräunlich

schwach

Agg, R

braun

stark

Agg, R

braun

stark

Claims

Patentanspruch:

Frei fließendes, therapeutisch verwendbares Granulat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 10 Gewichtsteilen eines an 5 bis 20 Gewichtsteile Magnesiumtrisilikat adsorbierten, öligen oder flüssigen, therapeutisch verwendbaren Furanosids und 0,2 bis 20 Gewichtsteilen eines Filmbildners, bezogen auf den Gehalt an Furanosid.

Gegenstand der Erfindung ist ein Granulat enthaltend ölige oder flüssige, therapeutisch verwendbare Furanoside, insbesondere Glukofuranoside.

Es ist bekannt, (vgl. USA.-Patentschrift 3 157 634) daß die pharmakologisch hochwirksamen Glukofuranoside, insbesondere solche der allgemeinen Formel

R₆-O-OH₂
R₅-O-CH _o

CH-OR₁

CH

CH
OR₂

orale Dispersierformen, die gleichzeitig eine genaue Dosierung gestatten, herzustellen.

Aus der obengenannten USA.-Patentschrift ist bekannt, daß die genannten Glucofuranoside unter anderem mit Talcum und Gelatine verarbeitet werden können. Ferner ist aus dem Buch von W. A. R i 11 e 1, »Die Tablette, Aulendorf i. W., 1966«, in ganz allgemeiner Form zu entnehmen, daß zur Absorption von Ölen usw. verschiedene Adsorptionsmittel -bereits ίο verwendet worden sind, genannt sind insbesondere gewisse Siliciumverbindungen, insbesondere Aerosil. An Hand der folgenden Versuche kann gezeigt werden, daß die genannten Adsorptionsmittel im vorliegenden Fall nicht zu brauchbaren Resultaten führen:

Versuchsanordnung