DE1936206A1 - Diphenylmethoxyaethylaminoderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Diphenylmethoxyaethylaminoderivate und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
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Description
H.Vo KOHINKLIJKE PHAEMACEUTISCHE PABRIEKEH V/H
BROCADES-STHEEMAH & PHARMACIA,
Amsterdam, Holland
Amsterdam, Holland
" Diphenylmethoxyäthylaminoderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
"
Priorität» 19. Juli 1968, Grossbritannien, Nr. 34700/68
Pie Erfindung betrifft neue Diphenylmethoxyäthylasiinoderivate
der allgemeinen ?ormel I,
(D
1 2 "Ί 4
in der R , R , R und R , die gleich oder verschieden sein können,
jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen niederen
Alkylrest, K* ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylreet
909884/1796
BAD ORIGINAL cOpf
und R einen Phenyl-nieder-alkyl- oder Phenyl-nieäer-alkenylreBt,
in der die Pbenylgruppe durch einen oder mehrere niedere Alkylreste substituiert sein kann, bedeuten« und ferner deren Säureadditioneealze und quartäre Ammoniumsalze· Die Bezeichnungen
"niederes Alkyl" und "niederes Alkenyl9, wie sie hier verwendet
werden, bedeuten gerad- oder verzweigtkettige Alkyl- und Alkenylreste mit höchstens 6 C-Atomen»
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der
Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Benzhydrol der allgeaeinen Formel Il
(II)
1 2 3 A
in der R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
nit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel III
GH
(III)
in der R5 und H die oben angegebenen Bedeutungen baben, u«eet*t.
5
R einen niederen Alkylreet bedeutet, kann man die Reaktion auch mit einem reaktiyen Eeter de· Becxhydrols der aligemeinen Formel II ausführen» ».B. mit einem Halogenid, Venn man die Umsetzung mit einem eolchen reaktiven Bater difrdhfSUirt, verwendet man Toreugeweie· einen t)ber»chu»o des Aminoalkohole, um die wafo-
R einen niederen Alkylreet bedeutet, kann man die Reaktion auch mit einem reaktiyen Eeter de· Becxhydrols der aligemeinen Formel II ausführen» ».B. mit einem Halogenid, Venn man die Umsetzung mit einem eolchen reaktiven Bater difrdhfSUirt, verwendet man Toreugeweie· einen t)ber»chu»o des Aminoalkohole, um die wafo-
909884/179S
rend der Umsetzung entstehende Säure zu binden, Man kann die Reaktion
auch archführeji, indem man äquimolare Mengen beider Verbindungen in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie
Natriumcarbonat oderlein tertiäres Amin, z,B0 Triethylamin, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels,
ZoBo Benzol oder Toluolf erhitzte
Wenn man ein Benzhydrol verwendet, führt man die Umsetzung vorzugsweise durch, indem man die Verbindungen in Gegenwart einer
Säure, die ^bei der Realctionetemperatür nicht flüchtig ist„
ZeBo p-Toluplsulfonsäure, unter vermindertem Druck miteinander
erhitzt«
Den als Ausgangsverbindung einzusetzenden Aminoalkohol der all·=
gemeinen Formel III kann man herstellen, indem man ein Mono·=-
(niederalkyl)-amiiioäthanol oder Amiiioäthanol mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel IV
' Ψ ~ Hai "' (IV)
in der Hai ein Halogenatom bedeutet und R die oben angegebene
Bedeutung hat, vorzugsweise unter Erhitzen in einem inerten organischen
Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, in Gegenwart einer Base, ZoBo Natrium- oder Kaliumcarbonat, umsetzt«,
Nach einem weiteren erfindungsgemässen Verfahren gewinnt man die Verbindungen dör allgemeinen Formel I durch Überführen eine^
Benzhydröls der allgemeinen Formel II in ein Älkalimetallderivat
und Umsetzen des letzteren mit einer Aminoverbindung der allgemeinen
Formel V ' :
N-OH2-CH2-HaI , (V)
90 9 88/;/1796
bad
5 6 ■
in der R , R und Hal die oben angegebene Bedeutungen haben ο
Die Überführung des Benzhydrols in das Alkalimetallderivat kann nach bekannten Verfahren erfolgen« Man kann das Benzhydrol z.Bo
mit einem Alkalimetall oder einem Alkalimetallhydrid, gelöst oder suspendiert in einem inerten organischen Lösungsmittel, ζ.Β« Benzol oder !Toluol, oder mit einem Alkalimetallalkoxid, ZoBo
Batriumäthylat, gelöst in einem Alkohol, wie Äthanol, umsetzen·
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V kann man herstellen,
indem man in einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel III die Hydroxylgruppe durch das gewünschte Halogenatom nach an
sich bekannten Verfahren ersetzt» z.Bo durch Umsetzung mit einem
Ihionylhalogenidο
Nach einem weiteren erfindungegemäeeen Verfahren gewinnt man die
Verbindungen der allgemeinen Formel It indem man ein Amid der
allgemeinen Formel VI reduziert.
R1
(VI)
lii dieser Formel haben H1, R2 P R5, R* und R5 die oben angegebene
Bedeutung, während R eine solche Bedeutung zukommt, dass die
Gruppe R -CH2- der oben für R angegebenen Bedeutung entspricht0
Die Reduktion kann man zweckmässig durchführen, Indem man das
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ORIGINAL
Amid, vorzugsweise gelöst in Biäthyläther oder Tetrahydrofuran»
mit Iiithiumaluminiumhydrid behandelt und die entstandene Komplexverbindung anechliessend mit Wasser zersetzt»
Die als Auegangsverbindungen zu verwendenden Amide der allgemeinen Formel VI Kann man herstellen durch Umsetzen eines Säurehaiogenids der allgemeinen Formel VII
H6' ^c- Hal (VII)
η
0
0
in der R und Hai die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem
Äther der allgemeinen Formel VIII,
B1
(VIII)
R5 - BH
Ί 9 ""5 A. *ϊ
in der R , R9 R , R und R7 die oben angegebenen Bedeutungen
haben0 Die Umsetzung führt man vorzugsweise in einem wasserfreien,
inerten, organischen Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, und vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triäthylanin, durch«
Die Itlier der allgemeinen Formel VIII kann man aus einem Benzhydrol der allgemeinen Formel II oder dessen Alkalimetallderivat
ι unter Anwendung tier hier beschriebenen Verätherungsmethoden herstellen o
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8AD
Nach einem weiteren erfindungegemassen Verfahren gewinnt nan die
Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel IX ,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X,
R6 - B (X)
in der R , R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen
haben, das eine der Symbole A und B ein Halogenatom und das ende*«
re eine Gruppe der allgemeinen Formel -NH darstellt, in der R
R5
die oben angegebene Bedeutung hato Die Ümsetaung wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungemittel in Gegenwart
eines slurebindenden Mittels, wie Natriumcarbonat, durchgeführt»
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IX kann «an unter
™ Anwendung derjenigen Verfahren herstellen, die in der britischen
Patentschrift Vr* 961 510 sur Herstellung von o-Methyl-benzhydryläthern beschrieben sind»
lach einem weiteren erfindungsgeaässen Verfahren gewinnt man die
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ einen AUqrlrest
bedeutet und die anderen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben, durch Alkylierung der entsprechenden Verbindungen, in
denen R ein Wasserst off atom bedeutet, nach an sich bekannten
Verfahren» Eine Hethylierung s.B» kann nan durchführen durch ü»-
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setzen des ^eloindären Amins mit Formaldehyd bei gleichzeitiger
katalytischer Reduktion, wobei man ZeB0 Raney-Nickel oder
Palladium als Katalysator verwendete Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, Z0B0 einem Alkohol, durchgeführte
Nach einem weiteren erfindungsgem&esen Verfahren gewinnt man die
Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzen, eines Äthers
der allgemeinen Formel VIII mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel XI
R6* - CHO (XI)
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, und Reduzieren der entstandenen Verbindung., Die Umsetzung, wird vorzugsweise in
einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt„ Wenn in dem
als Ausgangsmaterial dienenden Äther der allgemeinen Formel VIII
5 -'"■■"
R ein Wasserstoffatom bedeutet, erhäl
eine Verbindung der allgemeinen Formel
5 -'"■■" " '
R ein Wasserstoffatom bedeutet, erhält man als Zwischenprodukt
(XII)
O - CH2 - CH2 -S= CH- R6'
in der die verschiedenen R-Symbole die oben angegebenen Bedeutungen habeno Die Reduktion der Azomethin-Bindung in diesem Zwischenprodukt
zur Gruppe -NH-CH2- kann man nach an sich bekanntem
Verfahren durchführen, vorzugsweise mit komplexen Metallhydriden, wie Natriumborhydridο Wenn R einen niederen Alkylrest bedeutet,
setzt man die Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit dem Al=
dehyd der allgemeinen Formel XI unter reduzierenden Bedingungen
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JfÄ*VtS-i30 CAS SAD
um, vorzugsweise mittels einer katalytiechen Reduktion, wobei man
beispielsweise Raney*=ftickel ale Katalysator verwendet«
Die Säureadditionseal ze und die quartären Ammoniumsalze der Äther
der allgemeinen Formel I kann man nach an eich bekannten Verfahren herstellen« So kann man Z0B0 die Base mit einer äquivalenten
Menge der Säure In einem inerten lösungsmittel unter Gewinnung
des entsprechenden Säureadditionssalzes umsetzen« oder man kann die Base mit einer äquivalenten Menge eines geeigneten Alkylhalogenids
oder mit einem Dialkylsulfat in einem !lösungsmittel mit
hoher Dielektrizitätskonstante, ZoBn Acetonitril,, zum quartären
Ammoniumsalz umsetzen0
Die Äther der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle therapeutische
Eigenschaften,, Sie weisen eine erweiternde Wirkung auf die
Herzkranzgefässeρ ferner analeptisehe antihistaminisehe,
antiacetylcholinergischet; antidepressivee analgetisohe und musculotrop
spasmolytische Eigenschaften auf» Bevorzugt werden dieje-
12 5 4-nigen
Äther angewandt, bei denen R, R , R^ und R^ Jeweils ein
Wasserstoffatom oder eines oder mehrere von ihnen eine Methylgruppe oder ein Halogenatom in α·** oder p*=Stellung und R eine Benzyl-
ρ Cinnamyl- oder Phenäthylgruppe bedeuten, in der der Phenyl™
ring aueh durch eine Methylgruppe substituiert sein kanno
Bei ihrer Verwendung als Arzneistoffe kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form der freien Basen oder als Säureadditionssalze
■„ die ein pharmazeutisch verträgliches nicht-toxisches Anion enthalten« anwenden, Z0B0 als Hydrohalogenide» Sulfatep
Oxalate, Tartrate, Fumarate, Acetatee Citrate, Maleinate,
Succinate, Lactate und Pamoatee
909884/1796 '
SAD ORIGINAL
Pharmazeutische Präparate enthalten als Wirkstoff wenigstens eine
der Verbindungen der allgemeinen Formel I» oder deren nicht-toxische
Säureadditionsaalze oder quartären Ammoniumsalze, zusammen
mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger. Die Präparate können in jeglicher Form hergestellt werden, die üblicherweise
zur Verabreichung therapeutisch aktiver Substanzen abgewandt werden, doch sind diejenigen Typen bevorzugt, die zur oralen Verabreichung
dienenv besonders Tabletten, einschliesslich der die
freie Substanz enthaltenden Tabletten, Pillen und Kapseln, die die Substanz eingeschlossen enthaltene Die Tabletten und Pillen
können nach üblichen Verfahren hergestellt werden, mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Verdünnungs- oder Bindemitteln,
Z0B, Milchzucker oder Stärke, einschliesslich Gleitmitteln,
wie Calcium- oder Magnesiumstearato Kapseln, die aus resorbierbarem
Material, wie Gelatine, hergestellt sind, können den Wirkstoff allein oder im Gemisch mit einem festen oder flüssigen
Verdünnungsmittel enthalten» Flüssige Präparate können den Wirkstoff
in Form von Suspensionen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren in Wasser oder einem anderen flüssigen Medium enthalten, das
üblicherweise zur Herstellung von oral zu verabreichenden Arzneipräparaten
dient, wie flüssiges Paraffin, ein Sirup oder eine Elixier-Basisο Der Wirkstoff kann auch in eine Form, die zur
parenteralen Verabreichung geeignet ist, gebracht werden, z,B.
in eine Suspension oder Emulsion in sterilem Wasser oder einer
organischen Flüssigkeit, die üblicherweise für injizierbare Präparate
angewandt wird, z.B0 ein pflanzliches öl, wie Olivenöl,
oder eine sterile lösung in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel«,
Al® Analepticum kann man einen erfindungsgemässen
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Wirkstoff in lösung intravenös an Tiere und Menschen verabreichen*
Geeignete Tagesdosen für Menschen liegen bei 0,005 bis 0,2 ml
einer 10 s6ig„ lösung pro kg Gewicht ο Für Tiere liegt die Dosis
zwischen 0,01 und 0,4 ml einer 10 jßigo Lösung pro kg Gewicht.
An Menschen können die erfindungsgemässen Wirkstoffe verabreicht
werden als Herzkranzgefasse erweiternde Mittel, als Antidepreseiva, Antihistaminicas Antiacetylcholinergi^a, Analgetica und musoulotrope Spasmolyticao Jugendlichen können die Verbindungen oral
in Dosen von 25 bis 150 mg ein- bis dreimal pro Tag verabreicht werdenο
Ein Gemisch aus 4O95 g (0,2 Mol) Diphenylmethylchlorid und
71,6 g (0,4- Mol) 2-^ethy l-(m-methyl benzyl )-aminq7-äthanol wird
langsam auf 1500C erhitzt· Bei dieser Temperatur setzt die Umsetzung ein, wobei die Temperatur auf 1600C ansteigte Das Erhitzen
wird abgebrochen, nachdem die Temperatur weiter auf 185°C angestiegen ist» Das Gemisch wird gekühlt und man versetzt dann mit
Wasser und Äther» Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit 0,25 α Salzsäure extrahierte Der wässrige Extrakt
wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Hach Zusatz einer ätherischen Chlorwasserstoff lösung fällt das Hydroohlorld von ft-/2-(Diphenylmethoxy)-äthyl/-N-methyl-HB-methylbenzylamin aus« Die Verbindung wird aus
einem Gemisch aus Methanol/ Aceton und Äther umkristallieiert =
Ausbeute 59g (77Ji), P0 146 bis UJ0G0
~
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8AO ORiGJNAi.
75 | C | 11 - | 39; | N | 67; | 1 | 936206 | |
75 | ,46; | H | 4; | 3* | 7 c | |||
bero: | ,35; | 7, | 3, | |||||
gefo: | 7, | |||||||
Das als Ausgangsverbindung verwendete 2-^Methyl~(m~methy!benzyl)-amino7"äthanol
wird folgendermaBeen hergestellt;
Ein Gemisch aus 147 g Monomethylaminoäthanoly 257 g Kaliumcarbonat und 250 ml Benzol wird unter Rückfluss gekocht» Das siedende
Geraisch wird während einer Stunde mit 262 g d-Chlor-m-xylol
(hergestellt nach dem Verfahren von M.S0 Kharash und HoC0 Brownf
J0 Am0 Chem. Soco 61(1939)? S.2142) versetzt, dann wird das Kochen
für weitere 3 Stunden fortgesetzte Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und mit 1250 ml Wasser versetzte Die organische
Schicht wird abgetrennte mehrere Male mit Wasser gewaschen und mit 2 η Salzsäure extrahierte Der wässrige Extrakt wird mit Natriumhydroxyd
alkalisch gestellt und mit It^sr extrahierte Die
ätherische Lösung wird über Natriumsulfat g@trooknet und das Lösungsmittel
abgedampfte Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert
destillierte Man erhält 260 g (87 ^) 2-/Methyl~(m-methylbenzyl)-aminq/~äthanoli
Kpc12l51 bis 135°CO
Xn ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man die
folgenden Verbindungen aus den angegebenen Ausgangsverbindungen ι
a) N»/2-(Di-2i6~xylylmethoxy)-äthyl7-N<-methyl-m-methylbenzylamin-hydrochlorid
aus Di=(2p6-xylyl)-methylchlorid und
(m-methylbenzyl)-amino/-äthanolo Ausbeute 57 #° F0 178 bis
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SM)
b) H~Methyl~3i-/2-/te-~meiliy:L-of -pheny!benzyl}-o3Cs/«äthyIj-benzylamin-fumarat
aus o-Methyl- öf~pheiiylbenzyichlorid und Benzylmethylaniinoäthanol.
Ausbeute 41 #. F* 116 bis 1180C. Zur Reinigung ■
wird die Base zunächst als Oxalat gefällt, und dieses dann in das
Pumarat überführt0 Letzteres wird aus einem Gemisch aus Methanol
und Äther umkristallisiert0
C H N
Ozalat Ö26H29N05· ber, s 71,70; 6Z71; 3,22O
gef,: 71j>3; 6^; 3*2»
c ) H-/2-/to-Methy 1-Of-phenylbenzyl)-.oxx/-äthyi7-Jf-methyl-m="methylbenzylamin-fumarat
aus o-Methyl~o^phenylbenzylclilorid und
2-/l4ethyl-(ni-iaetßylbenzyl)-amino1/™äthanolo Ausbeute 28 56.
Fe 123,5 bis 1250Co Zur Reinigung wird die Base zunächst als Oxalat
ausgefällt ρ das dann aus einem Gemisch aus Methanol und Äther umkristallisiert wirdo Das Oxalat wird dann in das Pumarat
übergeführt, das ebenfalls aus einem Gemisch aus Methanol und Äther umkristallisiert wirdo
Pumarat
73 | C | 6 | H | H | |
bero ϊ | 73 | ,24; | 7 | ,99; | 2,9 |
gef β ί | ,2; | ,1»· | ■■■3.0 | ||
d) K-^-/*{p-Methyl«Oi»phenylbenzyl )»oxyäthy!L7-N-methyl-m-methyl~
benaylamin-fuiaarat aus p-Methyl-öi-phenylbenzylohlorid und
2~^Methyl-(a-iiaethylbenzyl)-amin.o7Ȋthanolo Ausbeute 31 #0 P0 116
bis 117 Cc Kan erhält das Pumarat über das Oxalat nach dem Verfahren des Beispiels 2c0
Pumarat C«qH-,KOc; bero:
C | H | N |
73,24; | 6,99; | 2,95 |
73, Ii | 7,1; | 2p8o |
909884/17-96-
e) N-/5-/(( p-Chlor-c<~phenylbenzyl )-oxy^~äthy^-N-methylHm--rae thylbenzylamin-hydrochiorid
aus p-Chlor-flf-phenylbenzylohlorid und
2-/hethyl<-(m-methylbenzyl)-amiuo77äthanolo Aue beute 30 f>o P.
bis 118°Co Das Hydrochlorid erhält man über das Oxalat entapreohend
Beispiel 2c0 Die Salze werden aus einem Gemisch aus
Methanol und Äther umkristallisiert <>
CHH
Hydrochlorid C2^H27NOCl2; bere: 69,22i 6,54; 3,37«
gef.: 69,2; 6,4; 3,3»
f) N-/2-(Diphenylmethoxy)-äthy3j-N-methylcinnamylamin-fumarat
aus -^iphenylmethylchlorid und 2-(Cinnaniyl-methylaiQino)-äthanolo
Ausbeute 50 ^0 P, 94,5 bis 96,50C9 Das Pumarat erhält man über
das Oxalat entsprechend Beispiel 2c0 Die Salze werden aus einem
Gemisch aus Äthanol und Äther umkristallisiert<,
CHH Pumarat C29H51KO5; ber0; 73,55» 6,60; 2,96.
gefos 73,4; 6,6; 2,8O
g) N-/l-/t p-Methy 1-ot-phenylbenzyl )-0X3i7-äthyi7-N-methylcinnamylamin-maleinat
aus p-Methyl-tfi-phenylbenaylchlorid und 2-(CinnamylBiethylamino)-äthanolo
Ausbeute 60 #. F0 86 bis 880C Man
kristallisiert das Salz aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther um.
Maleinat C50H33HO5;
a) I-/2-/l[ p-Chlor-ct-phenylbenEyl )~oxy7-äthylJ-H-aietliylcinnaaylüaleinat
aue p-Chlor-ef-phenylbenzylchlorid und 2-(Cinnamyliiethylamino)~äthanol.
Ausbeute 60 ^9 F. 115 bis 1170Oo Das Salz wird
909884/1796
C | H | I | |
ber.t | 73,90; | 6,82; | 2,87 |
gef. s | 74,05; | 6,9; | 3,0. |
aus einem Gem is oh aus Äthanol und Äther umkristallisierto
C H N
Maleinat C29H30IiOCl; ber.i 68,56; 5,95; 2,76.
i 68,4; 5,9; 2,80
benzylamin-maleinat aus Bis-(p-chlorphenyl)~methylchlorid und
2-^-Methyl-(m~methylbenzyl)-aminq7-äthanolo Ausbeute 60 J^0
Fo 104 bis 1050C0 Sas Salz wird aus Äthanol umkristallisiert„
C H H Maleinat C28H29NO5Cl2; bero: 63,40; 5,52; 2,64»
gef.i 63,48; 5,55; 2,57.
j ) H«-/2-/Bis-(p-chlorphenyl )-methoxy-/-äthyl/-N-methylcinziamylaain-maleinat
aus Bis-(p-chlorphenyl)~methylchlorid und
2-(Cinnamylmethylamino)-äthanol. Ausbeute 75 $0 ?. 124 bis 1250C.
Das SaIs wird aus Isopropanol umkristallisiert0
C HH Maleinat C29H29NO5Cl2; ber„: 64,21; 5,39; 2,58;
gefoi 64,34; 5,44; 2,51o
k) N-/2-/Bi8-(p-fluorphenyl)-methoxyy-äthyl7-H-aiethyl-m-methylbenzylamin-fflaleinat
aus Bls-Cp-ehlorphenylJ-methylchlorid und
2~^t-Methyl-(iB-methylbenzyl)-aniinq7-äthaiiolo Auebeute 51 7>o
F. 97 bis 98,50C. Dae SaIs wird «us eine« Geaiech aue Äthanol und
Diäthyläther unücri8talli*iert«
CH 9
Maleinat C28H29AO5F2; beros 67,59; 5,87$ 2,31,
ge*.* 67,66? 5,97s Z»77o
S09884/1796
BAD
cinnamylamin<=oxalat aus Bis-(p^£lworphenyl)-»methylehlorid und
2~{Cinnamyl-methy!aminoJ^äthanolo Ausbeute 57 ί>° Ι1. 129
bis 131 Co Das SaXs wird aus Aceton uauEristallisierto
CHN Oxalat C97H07IiO^1F0 j bsr0 s 675O7| 5?63j 2p90e
% 67e09; 5,65; 2S98
2^Cinnamyl~ffiethylamino)~äthanalr das unter (f), (g)f (h),
(3) usad (1) als Ausgangsmaterial genannt ist, wird wie folgt her
gestellt?
Man versetzt 51 ml 90 $ig« Ameisensäure unter Kühlen und Rühren
tropfenweise nacheinander mit 59*5 g 2~(Ci3mamylamino)~äthanol
und 30 ml 36 $ige Formald@aydo Daa Eeaktionsgeraiech wird auf etwa
65 C ©rhitgto Bei dieser Temperatur -"foegi&nt Sntwickluiig von Kohlendioxid
und die temperatur steigt oto© weitexa®Erhitzen auf
8O0C0 Die ümsetaiing wird während weiterer sw©i St^si<ä©n fe-si IQO0G
fortgeführte Daan wird das itea&tiGasgemisch mit 80 m'I 4 η Sals·
säure vereetat und überschüssige® Formaldehyd wiü. Ameisensäure
werden aMeatillierte Der Rückstand wird mit Hatriushydroxid alkalisch
gestellt uiid mit Äther extrahierte Die üthersehioht wird
abgetrennt wnd koaaentriert trad der Rüokstand wird destillierte
Ausbeute 90 ^0 Kp.Q 0
C H
7*3
*3«
5g5 g (Oj,03 Mol) Beasliydrol werden ia 50 ®1 Xylol gelöst und dann
909 8 84/1796
mit 1,5 g (OfOJ Mol) 50 #Lg, Natriumhydrid in kleinen Anteilen
versetzte Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluss gekocht und
dann mit 5 g H-iS-CliXorathylJ-Ii-methyl-m-methylbenzylamin versetzte
Nach fünfstündigen Kochen wird die Xylolachicht zweimal
mit Wasser ©xtraniert, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert« Der rohe ölige Rückstand wird in Ither gelöst und in das
Hydrochlorid von N-/£~(Diphenylmethöxy )~>äthyl/"N-methyl-m-methylbenzylamin
überführt durch Versetzen mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ätherο Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch
aus Isopropanol und Äther erhält man 7 g des VerfahrensproduktB0
Ausbeute 61 i>\ P. 145 bis 147°CO
Das N-"(2~Chloräthyl)™N-methyl-*m~methylbenzylamins das bei der
voranstellenden Umsetzung als Auagangsmaterial verwendet wird, wird folgendermassen hergestellt;
Eine Lösung von 27 g 2-^Methyl-(m-methylbenzyl)-amino/~äthanol
(hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben) in 100 ml Chloroform
wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigtο Dann werden
30 ml thionylchlorid tropfenweise zugegeben» Das Reaktionsgemisch
wird unter Rückfluss 1 Stunde gekochte Dann wird das Gemisch gekühlt und mit einer grossen Menge Äther versetzt, wobei
rohes N-(2-Ghloräthyl )~N~methy!.4E-methylbenzylarain-hydrochlorid
auskristallisiert*. Die Verbindung wird aus einem Gemisch aus Acetonitril
und Äther umkristallisiert? Ausbeute 33 g (91 $)o
Po 148 bis 1500Co
C H N ; ber.s 56,41j 7,32; 5,98O
gef.i 56P3; 7»2j 6,le
909884/1790
*- 17 -
Eine Lösung von 21,5 g rohem N-/2-(Diphenylmethoxy).-äthyl7-N-methyl-2-phenylacetamid
in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran
wird tropfenweise zu einer Suspension von 3,8 g Lithium-Aluminium-Hydrid
in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegebene Man kocht
drei Stunden unter RückflussP zersetzt das Reaktionegemisch mit
Wasser, kühlt und filtriert die ausgefallenen Hydroxid« abo Das
Filtrat wird konzentriert und der Rückstand in Äther gelöst. Die
Lösung wird mit Wasser neutral gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Beim Versetzen mit einer Lösung von Chlorwasserstoff
in Äther fällt N-/2-(Diphenylmethoxy)-äthyi7-N-methylphenäthylamin-hydrοChlorid
aus. Um das als Verunreinigung anwesende 2-(Diphenylmethoxy)-N-methyläthylamin (das man durch Titration
und. Dünnschicht Chromatographie feststellen kann) zu entfernen
s wird die freie Base mit Phthalsäureanhydrid in Toluol
behandelt. Das Hydroohlorid wird aus einem Gemisch aus Aceton und Äther umkristallisiert. Ausbeut® 60 #β SO 125 bis 127,50O.
O | H | N |
75,48; | 7,39; | 3,67; |
75,3? | 7,2 s | 3,65· |
Das im vorangehenden Verfahren als Ausgangsverbindung verwendete N-/2-(Diphenylmethosy)-äthylJ-N-methyl-2-phenylacetamid wird folgendermassen
hergestellt: Eine Lösung von 34 g Phenylessigsäure in 50 ml Thionylchlorid wird 1/2 Stunde unter Rückfluss gekocht·
Nach Abdampfen des überschüssigen Thionylehlorids erhält man 23 g
Bückstand, der in 50 ml wasserfreiem Toluol gelöst wird. Diese
Lösung setzt man tropfenweise einer Lösung von 36 g 2-(Diphenylmethoxy)-N-methyläthylamin
und 20 g Triethylamin in 100 ml was-
909884/17 96
"AfM .
BAD 0RfG !MAL
■ ■.- 18 - ■ .
serfreiem Toluol zu, Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit
Wasser 9 2 η Salzsäure und Wasser gewaschen« Die organische
Schicht wird getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird
destilliert; Ausbeute 1,5 gj Kp.0 02 ca· 20O0C Eine zweite
Destillation liefert 16 gj Κρβ(} Q1 230 bis 2400C0
CHN C24H25NO2; bero; 8C919; 7,01; 3,90,
gef?: 8O8I; 6,9; 4,2.
Beispiel 5
13,2 g( 0,1 WoI) Zimtaldehyd gibt man zu 22,7 g (0,1 Mol) 2-(Diphenylmethoxy)«räthylaittin in 500 ml Benzole Dann versetzt man mit 25 g wasserfreiem Natriumsulfat, um das entstandene Wasser zu entfernen0 Man lässt 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen, konzentriert das Reaktionsgemisch und löst den Rückstand, der aus rohem N-Cinnamyliden-2~(diphenylmethoxy)-äthylamin besteht, in 300 ml Isopropanolo
13,2 g( 0,1 WoI) Zimtaldehyd gibt man zu 22,7 g (0,1 Mol) 2-(Diphenylmethoxy)«räthylaittin in 500 ml Benzole Dann versetzt man mit 25 g wasserfreiem Natriumsulfat, um das entstandene Wasser zu entfernen0 Man lässt 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen, konzentriert das Reaktionsgemisch und löst den Rückstand, der aus rohem N-Cinnamyliden-2~(diphenylmethoxy)-äthylamin besteht, in 300 ml Isopropanolo
Zu dieser Lösung gibt man 2,5 g Natriumborhydrid bei 20 bis 300C
Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht,
P konzentriert und mit V/asser und Äther versetzte Die Ätherschicht
wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet» und dann mit einer berechneten Menge Fumarsäure in Äthanol versetzt, wobei
sich N-/2~(Diphenylmethoxy)-äthyl7-cinnamylamin-fuaarat abscheidet
ο Dieses wird aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther umkristallisiert.
Ausbeute 35 1»\ F0 151 bis 152°C
CH N
C28H29NO5,- ber„s 73,18; 6,36; 3,05*
gefos 73,0s 6,4j 2,95.
9098 84/1796 , . ΐ>
Λ ^- SAD ORIGINAL. <
Beispiel 6 ■
Man kocht sia Gemisoii aus 37P8 g (O5IST MoI) 2-/Ϊo-Methyl-tf-pheny3.1>estayl)»oxx7-äthylami2ii
22j,0 g (O8157 MoI) tf-Chlor-m-xylol,
12ρ4 g (0,157 MoI) i^ridia und 61 si Xylol 8 Stunden unter
Rückflusso Bann ivird das Gemisch gekühlt und in Wasser gegossen»
Man versetzt mit Äther,, trennt die organische Schicht abs trocka©t
sie und Ö-ampft etas Lösungsmittel ab0 Die Untersuchung des
Mf?~Spektriam8 geigt? dass das rohe Öl ein--Gemisch aus dem
äBm gewünschten M^/z^fi ö-MethyX-sf-piienylfeenzyl )~
^äthyl/-m-methyll3engylaffiin und dem entsprechenden tertiären
darstellte Man trennt diese Verbindungen dureh fraktionierte
Bine Fraktion von 10 g rnid einem Kp0n m 1800C gibt
-n Pixels: Im Bimnschicht.chromEtogramni «ad besteht
der get-^jasefet#n BaSe0 .Die Bag© wird durch ¥ergeta©n mit einer
von Maleinsämr© la liasserfs·©!©® Äther in das Haleinat
gfüiirto laeh üEäkriet^llisisren eus ©in<sa Geiaiseia aus
aol lind Äther seJmiist fia® SaIs foei 106 bis 0
C H
,86;
6ε9ΐ 2,9.
Ein Gemisch aus Q$8$ g (O50025 ml) K»Z2«/{o«-Methyl-fl^phenylbenzyl)
-ox^-äthyl^Ha-metliyXbenzylamiii (hergestellt nach Beispiel 6),
20 ml Äthanol und pp2~ml 36 #igo Formaldehyd wird unter einem
B^ttok'ycm 1 at bei Eaumtempsratur mit Wasserstoff und Baney-Nlk--3s@l
reduzierte Ia@&,"Aafaabiß© öer berechneten Menge- Wasserstoff
wisä das Reaktionegesiieeh filtriert und das Filtrat eingedampfte
Nach dem HMR-Spe&trum besteht dar lücketand aus K~/2-/*(o-Methyl-
98 8 4/1796
cm
flf-phenylbenzyl ^oxy^-äthy^-li-methyl- mnnethylbenzylamin (wurde
gleichfalls beigestellt nach dem Verfahren des Beispiels 2c)«.
Auebeute etwa 80 $> &
Das Beispiel 8 erläutert eine erfindungsgemässe pharmazeutische
Zubereitungo
50 g N-/2-(Diphenylmetiloxy)-ätlxyl7-JJ-methyl'-Ia-methylbenzylaIninhydrochiorid,
33 g Milchzuckers,
87 g Stärke und
10 g Polyvinylpyrrolidon
werden gemischt und mit Äthanol granulierte
Das Granulat wird getrocknet und mit 14 g Stärke und 6 g eines Gemische aus 8 Teilen Talcum» 1 Teil Ärosil, 1 Teil Magnesiumetearat
gemischte .Das Gemisch wird dann zu Tabletten von 200 mgf
deren jede 50 rag Wirkstoff enthält^ verpressto
909 8 84/1796
8ADOBtGINAl.
Claims (1)
- in der R p R , R7 und R8 die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen5
niederen Alkylrests R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R einen Phenyl-nieder-alkyl- oder Phenyl-niederalkenylrest, in der die Pheny!gruppe durch einen oder mehrere niedere Alkylreste substituiert sein kann» bedeuten, deren Säureadditionssalze und quartäre Ammoniumsalze02ο Diphenylmetüoxyäthylaminoderivate nach Anspruch 1, in denen12 3 4
R , R , R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder eines oder mehrere von ihnen eine Methylgruppe öder ©in Halogenatom in o- oder p-Stellung bedeuten03ο Diphenylmethoxyäthylaminoäerivate nach Anspruch Z9 in denen R eine Benzyl-, Phenäthyl- oder Cinnamylgruppe, in der die Pheny lgruppe durch eine Methylgruppe substituiert sein kann, bedeutet.4o i-/2--(Diplienylmethoxy}'-äthyl7-H-methyl*m-Hiethyl--benzylamiii und dessen Säureadditionssalze und quartäre Ammoniumsalze»909 884/17 96••"^•^>?A;-"Lr il_k/::5 β N-/*2-(Di-2,6--xylylmetIioxy)"ötby3l7-N-inethyl-m-methylbenzylamin und dessen Säureadditionesalze und quartäre Ammoniumsalze.6 ο N-Methy 1-Ν~/2-/ί o-me thyl-rt-phenylbenzyl)-QXx/-äthy!/-benzyl amin. und dessen Säureadditionssalze und quartäre Ammoniumsalze07 ο R-/2-/"( o-Me thyl-Oi-phenylbenzyl )-oxy/~äthyl7-N-me thyl-mmethylbenzylamin und dessen Säureadditionssalze und quartäre Ammoniumsalzeο8 ο ν-/2-/( p-MethyI~a~phenylbenzyl )-oxx/-äthy l/-H-metb,y 1-m-methylbenzylamln und dessen Säureadditionsealze und quartäre Ammoniumsalze 09 ο H«-/2~/*(p-ehlor-o(-phenylbenzyl)-Oxx7-äthyl7-Ji-methyl-mmethylbenzylamin und dessen Säureadditionstalze und quartäre Ammoniumsalzeο10 β K-/5- ( Diphenylme thoxy )-äthy iJ-N-me thy Ic innamy laniin und de ssen Säureadditionssalze und quartäre Ammoniumsalzeo11 ο H-^2-/l[ p-Me thy 1-ot-phenylbenzyl )~0X3t/-äthyl7-N-aiethylcinn-w ■ "" ■ ■ - *amylamin und dessen Säureadditionssalze und quartäre Ammoniumsalze,12. K-/2-/"( p-Chl or-ö^-phenylbenzyl)-o3:^7-äthyl7-H~methylciiinaaylaaiin und dessen Säureadditionsealze und quartäre Aomoniuasalaeo15 - H-/^-thylbenzylamin und dessen Säureadditionssalze und quartäre Amaoniumsalze»909884/1796~ 25 - ■cinnamylamin und dessen Säureadditionssalze und quartäre Ammo niumsalze ο15 c- K~/2-/BiS"(p"-f luorphenyl )=methoxy_7-äthy357-M~methyl=mmethylbenzylamin und dessen Säureadditionssalze und quartäre Ammoniumsalze ο16 α H-/2-/Bi s- (p-f luorphenyl )~methoxy^~äthy^-N-me thy lcinnamylamin und dessen Säureaddition.ssalze und quartäre Ammoniumsalze c17 ο N"/^-(Diphenylniethoxy)=-äthyl7'-Ii-methylphenäthylamin und des» ' sen Säureadditionssalze und quartäre Ammoniumsalze „18ο N-/2-(Diphenylmethoxy )=äthyl_7-cinnaiaylamin und dessen Säureadditionssalze O19 ο !!-/^-/'i ö~Methyl-o(=phenylbenzyl )-oxy7=ätfoyl7-m-me thylbenzylamin und dessen Säureadditionssalseo20ο Verfahren zur Herstellung der Yerbindungen nach Anspruch lr dadurch ge&ennzeichnetp dass man ein Benziiydrol der allgemeinen Formel IIPR1(II) OH12 3 4
in der R ' t R8 R und R die in Anspruch l angegebene Bedeutung habenr mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel III f■ . . . ■ ■ „5 ■ ■ . . ■ .R6'K ■=> CH9 -- CHoOH (HI)909884/17968AO ORIGINAL■ ■ -24 -5 6
in der R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzte21„ Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 20 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in Anspruch 1„ in der R einen niederen Alkylrest bedeutet und die anderen Symbole R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch g e ken nz eichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester eines Benzhydrols der allgemeinen Formel II, in der R ,O "Z ' AR , r und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel III, in der Br einen niederen Alkylreet bedeutet, und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hatf umsetzte22 ο Verfahren 'mr Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch g e'k -e η η ζ e- 1* c h η e t, dass man ein Alkalimetal !derivat eines Benzhydrols der allgemeinen Formel II mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel V, E5N - CH2 - CH2 - Hal (V)c 6 ,in der R^ und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und Hai ein Halogenatom bedeutet, umsetzt»23 ο Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch dadurch g e k e η η ζ e i c h η e t, dass man ein Amid der allgemeinen Formel VIj .909884/1796ORlGiUAL(VI)ο =in der R , R9 R , B/ und R die in Anspruch 1 angegebenen Be-6»
deutungen haben, während R eine solche Bedeutung hat, dass die6» 6Gruppe R -CHg- der in Anspruch 1 für R angegebenen Bedeutung entspricht, in an sich bekannter Weise reduziert024ο Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch I9 dadurch g e k e η η ss e i c h η e t, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX1
R(ix)mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XrB6 - B (X)1 2 1I A. ßin denen R9R , R1 R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, das eine der Symbole A und B ein Halogenetom unddas andere eine Gruppe der allgemeinen Formel -NH darstellt, worin R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzteORIGINAL25o Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in Anspruch 1, in der R^ einen Alley !rest bedeutet und die anderen Symbole & die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben j dadurch g e k e η η ζ e i oh η et, dass man
die entsprechende Verbindung, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, in an sich bekannter Weise alkylierto26ο Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch Ig dadurch gekennzeichnet, dass man einen Äther der allgemeinen Formel VIII,(VIII)in der R , R , R , R und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel XI,(XI)R6> - CHOin der R die in Anspruch 23 angegebene Bedeutung hat, umsetzt und die entstandene Verbindung in an sich bekannter Weise reduziert.9884/1796
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