DE1935421B - 7-Amino-4-alkyl-mitomycin B-Derivate - Google Patents
7-Amino-4-alkyl-mitomycin B-DerivateInfo
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Description
CH
| \ | N | O | / |
| / \ | |||
| Ra j | Ϊ | ||
| Λ | / | ||
| / | \ | ||
| CH3 | I R1 | ||
| NA I | |||
| I N | |||
| O | |||
CH2-O-CO-NH2
N-CH3
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
N-CH3
HNR2R3
15 umsetzt.
in der R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist und R2 und R3 Wasserstoffatome, Alkylgruppen
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Phen\ !gruppen sind.
Die Erfindung betrifft 7-Amii.o-4-alkyl-mitomycin B-Derivate der allgemeinen Formel
CH2-O-CO-NH3
N-CH3
in der R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
ist und R2 und R3 Wasserstoffatome, Alkylgruppen
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Phenylgruppen sind.
Diese Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man ein 4-Alkyl-mitomycin B der allgemeinen
Formel
Das Verfahren wird zweckmäßig wie folgt durchgeführt:
Das 4-Alkyl-mitomycin B wird in einem Lösungsmittel,
das vorzugsweise wenigstens einen niedrigmolekularen Alkohol, wie Methanol, Äthanol. Propanol
oder Butanol. ein polares, nicht Protonen abspaltendes Lösungsmittel, w;; Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd,
und Wasser enthält, gelöst, und der Lösung
wird dann die Verbindung der allgemeinen Formel III zugesetzt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel III wird vorzugsweise in größerer als der stöchiometrisch
erforderlichen Menge verwendet, und auch die Verwendung eines großen Überschusses bringt keine
Schwierigkeiten mit sich.
Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen C°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels
durchgeführt werden und wird zweckmäßig bei Raumtemperatur durchgeführt.
Die in diesem Verfahren als \usgangsmaterial verwendeten
4-Alkyl-mitomycine B können hergjstellt
werden, indem man Mitomycin B in einem inerten polaren, nicht Protonen abspaltenden Lösungsmittel,
wie Dimethylformamid oder Dimethyisulfoxyd. mit einem Alkalihydrid umsetzt und das Reaktionsgemisch
dann mit einem Alkylierungsmittel, beispielsweise Methyljodid, Äthyljodid oder einem Dialkylsulfat.
umsetzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I haben stark wachstumsinhibierende
Wirkung auf verschiedene Bakterien und sind weniger giftig als Mitomycin selbst. Sie sind außerdem wichtige
Zwischenverbindungen für die Synthese anderer wertvoller Mitomycinderivate. Die zur Inhibierung des
Wachstums von Bakterien erforderlichen Mindestkonzentrationen an einigen erfindungsgemäßen und
bekannten Mitomycinderivaten in y/ml und die Toxizitätswerte dieser Verbindungen sind aus der
folgenden Tabelle ersichtlich:
Bakterien
Bacillus subtilis
ATCC-Nr. 6633
ATCC-Nr. 6633
Stiii hylococais aureus
ATCX-Nr. 21 027 . .
ATCX-Nr. 21 027 . .
R, CH, Cl
R2
R,
R,
0.097
0.39
0.39
| !!gemeinen | i | 0.097 | Formel I | Miioinycin C | Mitomycin B |
| ., | 0.39 | CH, | |||
| CH, | |||||
| H | |||||
| 0,097 | 3.12 | ||||
| 0,39 | 0,195 | 1.56 | |||
| 0.125 | |||||
Fortsetzung
| Bakterien | Verbindung der allgemeinen Formel I Ri CH3 CH3 CH3 R2 H /~~\ CH3 R3 H H H |
0,39 1,562 >25 >25 45 |
6,25 6,25 >25 >25 57,5 |
Mitomycin C | Mitomycin B |
| Sarcina lutea ATCC-Nr. 9341... . |
0,39 0,89 6,25 6.25 300 |
0,097 0,097 0,78 3,12 9 |
0,78 50 >50 50 |
||
| Escherichia coli ATCC-Nr. 14948 . Pseudomonas aeruginosa ATCC-Nr. 15 246 . Proteus vulgaris ATCC-Nr. 6897 .. .. |
3,5 | ||||
| LD^0 (intravenös. Mäuse), mg kg |
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
100 mg 4-Methyl-mitomycin B wurden in 10 ml Methanol gelöst, und trockenes Ammoniak wurde
durch die Lösung geleitet. Die Umsetzung war innerhalb einer Stunde beendet, was an dem Verschwinden
des dem Ausgangsmaterial zukommenden Fleckes bei der Dünnschicht-Chromatographie erkennbar war.
Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert.
Man erhielt 65 mg (Ausbeute 62,4%) schwarzpurpurfarbene nadelartige Kristalle, F. 100 bis 110cC. von
7-Amino-4-methyl-mitomycin B. Gewünschtenfalls
kann das r">he Produkt durch Kieselsäuregel-Chromatographie
unter Verwendung eines Gemisches von Aceton und Chloroform (3:7) als Lösungsmittel
gereinigt werden, Das Infrarotspektrum der erhaltenen Verbindung ist in F i g. 1 gezeigt.
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt mit der Abweichung, daß an Stelle des trockenen gasförmigen
Ammoniaks 1 ml konzentriertes wäßriges Ammoniak verwendet wurde. Das Infrarotspektrum
des erhaltenen Produktes war identisch mit dem von F i g. 1. F. 100 bis 1100C. Ausbeute 60.0%.
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt mit der Abweichung, daß an Stelle von Methanol Dimethylformamid
verwendet wurde. Die Reaktionszeit war beträchtlich kurzer als im Beispiel 1. Das Infrarotspektrum
der erhaltenen Kristalle war identisch mit dem von F i g. 1. F. 100 bis 1100C. Ausbeute 64.3%.
100 mg4-Mcihyl-mitomycin B wurden in 10 ml einer methanolischen Lösung, die 1 g Methylamin enthielt,
gelöst, und die Lösung wurde bei Zimmertemperatur
stehengelassen. Die Umsetzung war in 10 Minuten beendet, wie sich aus der Prüfung durch Dünnschicht-Chromatographie
ergab. Das Lösungsmittel wurde
,5 im Vakuum abgedampft. Gewünschtenfalls kann das
rohe Produkt durch Kieselsäuregel-Chromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Aceton und
Chloroform (3 :7) als Lösungsmittel gereinigt werden.
Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat wurden
,0 75 mg (Ausbeute 73,6%) schwärzliche körnige Kristalle
von 7-Methylamino-4-methyl-mitomycin B, F. 129 bis 1310C, erhalten. Das Infrarotspektrum ist
in F i g. 2 gezeigt.
Be:spiel 5
lOr-.ig 4-Methyl-mitomycin B wurden in 10 ml
Methanol gelöst, und die Lösung wurde mit 1 ml Anilin versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei
Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurden Lösungsmittel und überschüssiges Anilin im Vakuum
abgedampft. Das rohe Produkt kann gewünschtenfaiis durch Kieselsäuregel-Chromatographie unter Verwendung
eines Gemisches von Aceton und Chloroform (2:8) als Lösungsmittel gereinigt werden. Durch
Umkristallisieren aus Äthylacetat wurden 60 mg (Ausbeute 70,2%) dunkelgrüne Kristalle von 7-Anilino-4-methyl-mitomycin
B". F. 129 bis 131°C, erhalten. Das Infrarotspektrum ist ir. F i g. 3 gezeigt.
100 mg 4-Methyl-mitomycin B wurden in 10 ml Methanol gelöst, und der Lösung wurde 1 ml Isopropylamin
zugesetzt. Die Umsetzung war in 10 Minuten beendet. Lösungsmittel und überschüssiges Isopropylamin
wurden im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselsäuregel-Chromatographie unter
Verwendung eines Gemisches von Aceton und Chloroform (2:8) als Lösungsmittel gereinigt. Durch Umkristallisieren
aus Äthylacetat wurden 50 mg (Ausbeute 53.9%) schwarze Kristalle von 7-Isopropvlamino-4-mcth>'l-mitomycin
B erhalten. Das Infrarotspektrum ist in F i g. 4 gezeigt.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen
Claims (1)
- i1 ιPatentanspruch:7 -Amino - 4 - alkyl - mitomycin B - Derivate der allgemeinen FormelCH2-O-CO-NH2CH,O
Family
ID=
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