DE1933427A1 - Neue 2,6-Bis-alkonolamino-pyrimido[5,4-6]pyrimidine - Google Patents

Neue 2,6-Bis-alkonolamino-pyrimido[5,4-6]pyrimidine

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DE1933427A1
DE1933427A1 DE19691933427 DE1933427A DE1933427A1 DE 1933427 A1 DE1933427 A1 DE 1933427A1 DE 19691933427 DE19691933427 DE 19691933427 DE 1933427 A DE1933427 A DE 1933427A DE 1933427 A1 DE1933427 A1 DE 1933427A1
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pyrimidine
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Mueller Dipl-Chem Dr Erich
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

  • Neue 2,6-Bis-alkanolamino-pyrimido[5,4-d]pyrimidine [2. Zusatz zu DBP .... ... (Patentanmeldung P 17 95 030.0) und 1. Zusatz zum DBP . ... ... (Patentanmeldung der gleichen Anmelderin vom gleichen Tage mit der internen Bezeichnung 5/426) Im DBP . ... ... (Aktenzeichen P 17 95 030.0) und im DBP . . ... ...
  • (Patentanmeldung der gleichen Anmelderin vom gleichen Tage mit der internen Bezeichnung Case 5/426) werden neue 2,6-Bis(diäthanolamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidine, welche neben einer Herz-und Kreislaufwirkung eine sehr starke Hemmwirkung auf die Thrombocytenaggregation aufweisen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben.
  • Es wurde nun festgestellt, daß Verbindungen mit anderen Hydroxyalkyl-Resten in 2- und 6-Stellung, nämlich die neuen Verbindungen der Formel I, in der R1 einen Alkylrest mit t - 3 Kohlenstoffatomen, den Allyl-oder Benzylrest, R2 einen Alkylrest mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, den Allylrest oder R1 und R2 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylreste mit 1-2 Kohlenstoffatomen substituierten Piperidinorest, den 1,2, 5,6-Tetrahydropyridinorest, den Hexa- oder Heptametnyleniminorest, die 3,6-Äthylen-hexamethylenimino-, Indoiino-oder 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinogruppe, R3 einen Hydroxyalkylrest mit 2 - 3 Kohlenstoffatomen und R4 einen Hydroxypropylrest bedeuten, sich nach den gleichen Verfahren herstellen lassen und dieselben wertvollen pharmazeutischen Eigenschaften besitzen.
  • Die neuen Verbindungen der Formel I lassen sich nach folgenden im DBP ..... (Aktenzeichen P 17 95 030.0) beschriebenen Verfahren hersellen: 1) Behandlung eines 2,6-Bis(dialkanolamino)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidins der Formel II, in der die Reste R1, R2, R3 und R4 wie eingangs definiert sind und die beiden Reste -N 41 gleich sind, mit reduzierenden Mitteln und Oxydation der rtl Zwischenprodukt erhaltenen hydrierten Verbindung.
  • Als reduzierende Mittel haben sich naszierender oder Xatalytisch erregter Wasserstoff sowie die elektrolytische Reduktion als besonders vorteilhaft erwiesen, die Reduktion wird in Anwesenheit eines Lösungsmittels, insbesondere eines polaren Lösungsmittels, vorzugsweise in schwach saurer Lösung bei einem pH-Wert von etwa 2 - 5 durchgeführt. Die erhaltene hydrierte Verbindung kann, zweckmiäßig unter Luftausachluß, isoliert werden; vorteilhaft wird sie jedoch direkt mit einem üblichen Oxydationsmittel oxydiert. Als Oxydat.ionsmittel kann beispielsweise eine methanolische 3rom- oder Jodlösung, Wasserstoffperoxid, Kaliumbromat oder Kaliumpermanganat verwendet werden. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches richtet sich hierbei nach dem verwendeten Oxydationsmittel: Oxydiert man beispielsweise mit einer Brom- oder Jodlösung, stellt man den pH-Wert zweckmäßig auf etwa 6 ein, man kann aber auch, insbesondere bei Verwendung von beispielsweise Kaliumpermanganat oder Wasserstoffperoxid, in stärker saurem Bereich arbeiten.
  • 2) Umsetzung einer Verbindung der Formel III, in der die Reste A, A1 und A2 austauschbare Reste, wie z.B. Halogenatome, durch Alkyl-, Benzyl- oder Phenylreste substituierte Hydroxyl- oder Mercaptogruppen bedeuten, wobei 1 bis 2 dieser Reste bereits oder den Rest bedeuten
    die Alkanolaminogruppen R
    die Alkanolaminogruppen -N (R)
    können, mit einer Verbin- 4
    Gung aer formel iv, in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind, undZoder mit einem Alkanolamin der Formel V, in der R3 und .R4 wie eingangs definiert sind, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei Temperaturen über 150°C.
  • Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in einem hodeiedenden Lösungsmittel, beispielsweise in Dimethylformamid, vorzugsweise wird jedoch ein entsprechender Überschuß der Verbindung der Formel IV bzw. V gleich zeitig als Lösungsmittel und als säurebindendes Mittel verwendet.
  • Die Ausgangsstoffe der Formeln II und III können biespielsweise nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift 1 116 676 hergestellt werden.
  • Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung: Beispiel 1 2,6-Bis(athanolpropaaolamino)-8-diäthylamino-pyrimidod ,4-d7-pyrimidin In eine Lösung von 5,1 g (0,01 Mol) 2,6-Bis(äthanolpropanol -amino)-4,8-bis(diäthylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmp.: 118 - 121°C) in etwa 100 ml 10%-iger Essigsäure werden 2,6 g (0,04 Mol) Zinkpulver eingetragen und unter Rohren etwa 20 Minuten lang auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Anschliessend wird vom unverbrauchten Zinkpulver abgesaugt und durch Zugabe konzentrierten Ammoniaks die erhaltene fast farblose Lösung auf ein pH-Wert von etwa 6 eingestellt. Durch Zutropfenlassen von 25 ml einer 10%-igen methanolischen Jodlösung Uberführt man dann die hydrierte Verbindung in das 2,6-Bis-(äthanolp#panolamino)-8-diäthylamino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
  • Die Vollständigkeit der Oxydation wird mittels Stärkelösung kontrolliert, ein geringer Jodüberschuß mittels Natriuinbisulfitlösung entfernt. Durch Zugabe konzentrierten Ammoniaks bis etwa pH 8 fällt man das Reaktionsprodukt vollständig aus. Nach kurzem Stehen wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur weiteren Reinigung aus Essigester umkristallisiert.
  • Ausbeute: 3,1 g (71 ffi der Theorie) Schmp.: 98 - 108°C.
  • Beispiel 2 2,6-Biß(äthanolpropanolamino)-8-diäthylamino-pyrimidod ,4-d7-pyrimidin 3,6 g (0,01 Mol) 2(6)-Chlor-6(2)-äthanolpropanolamino-8-diäthylamino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin werden mit 15 g Äthanolpropanolamin 1 Stunde lang auf etwa 190°C erhitzt. Anschliessend wird die orangefarbene Lösung in etwa 200 ml Wasser aufgenommen, wobei sich das 2,6-Bis(äthanolpropanolamino)-8-di äthylamino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin als gelber Niederschlag abscheidet. Man saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und kristallisiert zur weiteren Reinigung aus Wasser um.
  • Ausbeute: 65 % der Theorie, Schmp.: 97 - 108°C.
  • Die gleiche Verbindung kann auch durch Umsetzung von 8-Äthylthio-2,6-biß(§thanolpropanolamino)-pyrimido/g,4-d7pyrimidin mit Diäthylamin unter Druck hegestellt werden.
  • Beispiel 3 s8-Diäthylamino-2,6-bis(dipropanolamino)-pyrimidod ,4-~7pyrimidin Hergestellt aus 4,8-Bis(diäthylamino)-2,6-bis(dipropanolamino)-pyrimido/5,4-d?pyrimidin (Schmp.: 146 - 1480c) analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 86 % der Theorie, Schmp.: 122 - 124°C.
  • Beispiel 4 2 6-Bis (äthanolpropanolamino) -8-hexamethylenimino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin Hergestellt aus 2,6-Bis(äthanolpropanolamino)-4,8-bis(hexamethylenimino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmp.:152 - 1340C) analog Beispiel 1, die Umsetzung wird Jedoch in 39%-iger Essigsäure durchgeführt.
  • Ausbeute: 74 % der Theorie, Schmp.: 100 - 1030C.
  • Beispiel 5 2,6-Bis(dipropanolamino)-8-hexamethylenimino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin Hergestellt aus 2,6-Bis(dipropanolamino)-4,8-bis(hexamethylenimino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmp.: 165 - 16700) analog Beispiel 4.
  • Ausbeute: 90 g der Theorie, Sohmp.: 162 - 163°C.
  • Beispiel 6 2,6-Bis(äthanolisopropanolamino)-8-diäthylamino-pyrimido[5,4-d]-nyriiidin Hergestellt aus 2,6-Bis(äthanolisopropanolamino)-4,8-bis(diäthylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmp.: 142 - 144°C) analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 69 % der Theorie, Schmp.: 141 - 143°C.
  • Beispiel 7 2,6-Bis(äthanolpropanolamino)-8-(3'-methylpiperidino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt aus 2,6-Bis(äthanolpropanolamino)-4,8-bis(3'-methylpiperidino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmp.s 129 -13100) analog Beispiel 4.
  • Ausbeute: 67 % der Theorie, Schmp.: 80 - 90°C.
  • Die neuen Verbindungen lassen sich für die therapeutische Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Präparate einarbeiten, die Einzeldosis beträgt hierbei 10 - 500 mg, vorzugsweise 30 - 300 mg.
  • Beispiel I Tabletten mit 100 mg 2,6-Bis(äthanolpropanolamino)-8-diäthylamino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: 2,6-Bis(äthanolpropanolamino)-8-diäthylamino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin 100,0 mg Milchzucker 70,0 mg Kartoffelstärke 40,0 mg Polyvinylpyrrolidon 8,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mg 220,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Kartoffelstärke wird mit einer 15%igen alkoholischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons befeuchtet, durch Sieb 1,5 mm granuliert und bei 450C getrocknet. Das 50 erhaltene Granulat wird nochmals durch Sieb 1 mm geschlagen, mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.
  • Tablettengewicht: 220 mg Stempel: 9 mm Beispiel II Dragees mit 100 mg 2,6-Bis(äthanolpropanolamino)-8-diäthylamino-pyrimido/g, 4-d?pyriinidin Die nach Beispiel 1 hergestellten Tabletten werden in bekannter Weise mit einer Drage'ehülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
  • Dragéegewicht: 300 mg Beispiel III Gelatine-Steckkapseln mit 200 mg 2,6-Bis(äthanolpropanolamino)-8-hexamethylenimino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Zusammensetzung: 1 Kapsel enthält: 2,6-Bis(äthanolpropanolamino)-8-hexamethylenimino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin 200,0 mg Maisstärke 90,0 mg Talkum 10,0 mg 300,0 mg Herstellungsverfahren: Die Substanzen werden intensiv gemischt und in Gelatine-Steckkapseln Größe 1 abgefüllt.
  • Kapselfüllung: 300 mg Beispiel IV Ampullen mit 30 mg 8-Diäthylamino-2,6-bis(dipropanolamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Zusammensetzung: 1 Ampulle enthält: 8-Diäthylamino-2,6-bis(dipropanolamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin 30,0 mg Polyäthylenlykol 600 100,0 mg 1 N-Salzsäure ad pH 3,0 q.s.
  • Dest. Wasser ad 2,0 ml Herstellungsverfahren: Das Polyäthylenglykol wird in Wasser gelöst und die Wirksubstanz darin suspendiert. Durch Zugabe von 1-N-Salzeäure wird die Substanz gelöst und der pH-Wert eingestellt. Man füllt mit dest. Wasser auf das angegebene Volumen auf und filtriert die Lösung steril, Abfüllung: in farblose 2 ml-Ampullen mit Schutzbegasung Sterilisation: 20 Minuten bei 120°C.
  • Beispiel V TroPflUsung mit 50 mg 2,6-Bis(äthanolpropanolamino)-8-hexamethylenimino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Zusammensetzung: 100 ml Tropflösung enthalten: 2,6-Bis(äthanolpropanolamino)-8-hexamethylenimino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin 5,0 g Weinsäure 0,5 g Rohrzucker 30,0 g Sorbinsäure 0,1 g Aroma (z.B. Bitteressenz, Firma H. & R.) 4,0 g äthanol, rein 20,0 g Polyäthylenglykol 600 20,0 g Dest. Wasser ad 100,0 ml Herstellungsverfahren: Die Sorbinsäure wird in Alkohol gelöst und die gleiche Menge Wasser zugesetzt. Darein werden die Wirksubstanz und Weinsäure unter Rühren gelöst (Lösung 1). Der Zucker wird in restlichen Wasser gelöst (Lösung 2).
  • Lösung (2), das Polyäthylenglykol und das Aroma werden der Lösung (1) unter Rühren zugefügt. Man filtriert durch ein geeignetes Filter.
  • 1 ml Tropflösung enthält 50 mg 2,6-Bis(äthanolpropanolamino) 8-hexamethylenimino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
  • Beispiel VI Tabletten mit 160 mg 2,6-Bis(dipropanolamino)-8-hexamethylenimino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: 2,6-Bis(dipropanolamino)-8-hexamethylenimino-pyrimidogs4-d7pyrimidin 160,0 mg Kartoffelstärke 52,0 mg Gelatine 6,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mg 220,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung aus der Wirksubstanz und Kartoffelstärke wird mit einer 10%igen wässrigen Lösung der Gelatine durch Sieb 1,5 mm granuliert und bei 450C getrocknet. Das getrocknete Granulat wird nochmals durch obiges Sieb gesiebt, mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.
  • Tablettengewicht: 220 mg Stempel: 9 mm Beispiel VII Dragées mit 160 mg 2,6-Bis(dipropanolamino)-8-hexamethylenimino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Die unter Beispiel VI hergestellten Tabletten werden in bekanter Weise mit einer Fülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragées werden mit Hilfe von Bienenwache poliert.
  • Drag6egewicht: 300 mg Beispiel VIII Suppositorien mit 300 mg 8-Diäthylamino-2,6-bis(dipropanolamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Zusammensetzung: 1 Näpfchen enthält: 8-Diäthylamino-2,6-bis(dipropanolamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin 300,0 mg Suppositorienmasse 1450,0 mg (z.B. Witepsol W 45) 1750,0 mg Herstellungsverren: Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in der geschmolzenen und auf 37°C abgekühlten Suppositorienmasse suspendiert und in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.
  • Zäpfchengewicht: 1,75 g.

Claims (5)

P a t e n t a n s p r ü c h e
1) Neue 2,6-Bis-alkanolamino-pyrimido[5,4-d]pyrimidine der Formel I, in der R1 einen Alkylrest mit i - 3 Kohlenstoffatomen, den Allyl-oder Benzylrest, R2 einen Alkylrest mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, den Allyl rest oder R1 und R2 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylreste mit 1-2 Kohlenstoffatomen substituierten Piperidinorest, den i,2, 5,6-Tetrahydropyridinorest, den Hexa- oder Beptamebnyleniminorest, die 3,6-Äthylen-hexamethylenimino-, Indolino-oder 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinogruppe, R3 einen Hydroxyalkylrest mit 2 - 3 Kohlenstoffatomen und R4 einen Hydroxypropylrest bedeuten.
2) 2,6-Bis(äthanolpropanolamino)-8-diäthylamino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin.
3) 8-Diäthylamino-2,6-bio(dipropanolamino)-pyrimido5 ,4-d7-pyrimidin.
4) 2,6-Bio(äthanolpropanolamino)-8-hexamethylenimino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin.
5) 2,6-Bis(dipropanolamino)-8-hexamethylenimino-pyromido-[5,4-d]pyrimidin. 6) Verfahren zur Herstellung von neuen 2,6-Bis-alkanolaminopyrimidoZ5,4-d7pyrimidine der Formel I, in der R1 einen Alkylrest mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, den Allyl-oder Benzylrest, R2 einen Alkylrest mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, den Allylrest oder R1 und R2 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylreste mit 1-2 Kohlenstoffatomen substituierten Piperidinorest, den 1,2, 5,6-Tetrahydropyridinorest, den Hexa- oder Heptamettlyleniminorest, die 3,6-Äthylen-hexamethylenimino-, Indolino-oder 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinogruppe, R3 einen Hydroxyalkylrest mit 2 - 3 Kohlenstoffatomen und R4 einen Hydroxypropylrest bedeutefl,.dadurch gekennzeichnet, daß a) eine Verbindung der Formel II, in der die Reste R1, R2, R3 und R4 wie eingangs definiert sind und die beiden Reste -N R1 gleich sind, mit reduzierenden Mdt-
teln behandelt wird unn die erhaltene in 4-Stellung unsubstituierte, hydrierte Zwischenverbindung vorzugsweise ohne vorherige Isolierung oxydiert wird, oder daß b) eine Verbindung der-Formel III, in der die Reste A, A1 und A2 austauschbare Reste, wie z.B. Haogenatome, durch Alkyl-, Benzyl- oder Phenylreste substituierte Hydroxyl- oder Mercaptogruppen bedeuten, wobei 1 bis 2 dieser Reste bereits den Rest bzw.
bedeuten können, mit einer Verbindung der Formel IY, in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind, und/oder mit einer -Verbindung der Formel V, in der R7 und R4 wie eingangs definiert sind, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei Temperaturen über 150°C, umgesetzt wird.
DE19691933427 1968-07-31 1969-07-01 Neue 2,6-Bis-alkonolamino-pyrimido[5,4-6]pyrimidine Pending DE1933427A1 (de)

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DE19691933427 Pending DE1933427A1 (de) 1968-07-31 1969-07-01 Neue 2,6-Bis-alkonolamino-pyrimido[5,4-6]pyrimidine

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