DE1933426A1 - 2,6-Dimorpholino-8-alkanolamino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidine - Google Patents

2,6-Dimorpholino-8-alkanolamino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidine

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DE1933426A1 DE19691933426 DE1933426A DE1933426A1 DE 1933426 A1 DE1933426 A1 DE 1933426A1 DE 19691933426 DE19691933426 DE 19691933426 DE 1933426 A DE1933426 A DE 1933426A DE 1933426 A1 DE1933426 A1 DE 1933426A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

  • 2,6-Dimorpholino-8-alkanolamino-pyrimido[5,4-d]pyrimidine [Zusatz zum DBP ....... (Patentanmeldung P 17 95 032.2)] Im DBP ....... (Aktenzeichen P 17 95 032.2)-wird die neue Verbindung 2,6-Dimorpholino-8-diäthanolamino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, welche neben einer Herz- und Kreislaufwirkung eine sehr starke Hemmwirkung auf dieThrombocytenenaggregation aufweist, aowie Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben.
  • Es wurde festgestellt, daß Verbindungen mit anderen Alkanolaminofesten in 8-Stellung, nämlich die neuen Verbindungen der Pormel in der R1 einen Hyroxypropylrest oder einen gegebenenfalls durch eine Methoxyguppe substituierten Alkylrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen und R2 einen Hydroxyalkylrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen bedeuten, sich nach den gleichen Verfahren hergatellen lassen und dieselben wertvollen pharmazeutischen Eigenschaften besitzen.
  • Die neuen Verbindungen der Formel I lassen sich nach folgenden im tBP ....... (Aktenzeichen P 17 95 032.2) beschriebenen Verfahren herstellen: 1. Behandlung eines 2,6-Dimorpholino-4,8-bis-alkanolamino-pyrimido[5,4-d]pyrimidins mit reduzierenden Mitteln und Oxydation der als Zwischenprodukt auftretenden hydrierten Verbindung.
  • Als reduzierende Mittel haben sich naszierender oder katalytisch erregter Wasserstoff sowie die elektrolytische Reduktion als besonders vorteilhaft erwiesen, die Reduktion wird in Anwesenheit eines Lösungsmittels, insbesondere eines polaren Lösungsmittels, vorzugsweise in schwach saurer Lösung bei einem pH von etwa 2-5 durchgeführt. Die erhaltene hydrierte Verbindung kann, zweckmäßig unter Luftausschluß isoliert werden; vorteilhaft wird sie Jedoch direkt mit einem üblichen Oxydationsmittel oxydiert. Als Oxydationsmittel können beispielsweise eine methanolische Brom-oder Jodlösung, Wasserstoffperoxid, Kaliumbromat oder Kaliumpermanganat verwendet werden. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches richtet sich hierbei nach dem verwendeten Oxydationsmittel.
  • Oxydiert man beispielsweise mit einer Brom- oder Jodlösung, stellt man den pH-Wert zweckmäßig auf etwa 6 ein, man kann aber auch im stärker sauren Bereich oxydieren, wenn man beispielsweise Kaliumpermanganat oder Wasserstoffperoxid als Oyxdationsmittel einsetzt.
  • 2. Umsetzung einer Verbindung der Formel II.
  • in der die Reste A, A1 und A2 austauschbare Reste, wie z.B. Halogenatome, durch Alkyl-, Benzyl- oder Phenylreste substituierte Rydroxyl- oder Mercaptogruppen bedeuten, wobei 1 bis 2 dieser Reste bereits die Morpholinogruppe bzw. die Alkanolaminoogruppe bedeuten können, mit einem Alkanolaynin der Formel I:I in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind, und/oder Morpholin bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei Temperaturen über 150°C. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in einem hochsiedenden Lösungsmittels beispielsweise in Dimethylformamid, vorzugsweise wird Jedoch ein entsprechender Uberschuß an Alkanolamin der Formel III bzw. Morpholin gleichzeitig als Lösungsmittel und als säurebindendes Mittel verwendet.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten 2,6-Dimorpholino-4,8-bis(alkanolamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidine bzw. die Verbindungen der Formel II können beispielsweise nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift 1 116 676 hergestellt werden.
  • Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung: Beispiel 1 2,6-Dimorpholino-8-dipropanolamino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin In eine Lösung von 5,6g (0,01 Mol)4,8-Bis(dipropanolamino)-2,6-dierpholino-pyrimidoL5,4-d;lpyrimidin (Schmp.: 191 - 195°C; in 100 ml 10 %iger Essigsäure trägt man 2.6 g (0,04 Xol) Zinkpulver ein und erwärmt unter Rühren etwa 15 Minuten lang auf dem siedenden Wasserbad. Anschließend wird vom unverbrauchten Zinkpulver abgesaugt und durch Zugabe von konzentriertem Ammoniak die erhaltene fast farblose Lösung auf einen pH-Wert von etwa 6 eingestellt. Die teilweise hydrierte Verbinding wird durch Zutropfen von etwa 25 ml einer 10 %igen methanolischen Jodlösung in das 2,6-Dimorpholino-8-dipropanolamino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin überfahrt. Die Vollständigkeit der Oxydation wird mittels StErkelösung kontrolliert, ein geringer Jod-Überschuß durch Zugabe von Natriumbisulfitlösung entfernt. Durch Zugabe von konzentriertem Ammoniak bis etwa pH 8 wird das Reaktionsgemisch als gelber Niederschlag -ausgefällt. Nach kurzem Stehen wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur weiteren Reinigung einmal aus Essigester umkristallisiert.
  • Ausbeute: 3,3 g (76 % d.Th.), Schmp.: 179 - 181°C.
  • Beispiel 2 2,6-Dimorpholino-8-dipropanolamino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin 3,4 g (0,01 Mol) 8-Chlor-2,6-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmp.:>300°C) wird mit 14 g Dipropanolamin 30 Minuten lang auf etwa 180°C erhitzt. Beim Aufnehmen der erhaltenen erangefarbenen Lösung in etwa 200 ml Wasser scheidet sich 2,6-Dimorpholino-8-dipropanolamino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin ab.
  • Ausbeute 3,5 g (81 « d.Th.), Schmp.: 179 - 181°C (aus Essigester) Beispiel 3 2,6-Dimorpholino-8-dipropanolamino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin 3,5 g (0,01 Mol) 8-Äthoxy-2,6-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin (Schmp.: 210-213°C) bzw. 4 g (0,01 Mol) 2,6-Dimorpholino-8-(2'-propoxy-äthoxy)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmp.: 141 -142°C) bzw. 3,6 g (0,01 Mol) 8-Äthylthio-2,6-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin erhitzt man jeweils mit 14 g Dipropanolamin 2 bzw. 8 Stunden lang auf etwa 200°C. Anschließend wird analog Beispiel 2 aufgearbeitet.
  • Ausbeute: 40 - 60% d.Th., Schmp.: 179 - 181°C (aus Essigester).
  • Die gleiche Verbindung wird auch durch Umsetzung von 8-Phenoxy-2,6-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin bzw. von 8-Benzylthio-2,6-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin mit Dipropanolamin bei 2000C erhalten.
  • Beispiel 4 8-Äthanolpropanolamino-2,6-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt aus 4,8-Bis(äthanolpropanolamino)-2,6-dimorpholinopyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmp.: 188 - 190°C) analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 73 % d.Th., Schmp.: 174 - 176°C (Aus 0,1 n Salzsäure mittels 2 n-Ammoniak ausgefällt).
  • Die gleiche Verbindung wird auch durch Umsetzung von 8-Chlor-,8-Phenoxy- bzw. 8-Benzylthio-2,6-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin mit Äthanolpropanolamin bei etwa 100 - 2000 c erhalten.
  • Beispiel 5 8-Äthyläthanolamino-2,6-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt aus 4,8-Bis(äthyläthanolamino)-2,6-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmp.: 190 - 191°C analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 93 % d. Th., Schmp.: 171 - 172°C (aus Methanol).
  • Die gleiche Verbindung w:ird auch durch Umsetzung von 8-Chlor-,8-Benzylthio- bzw. 8-Phenoxy-2,6-dimorpholino-pyrimido[5,4-d] pyrimidin mit Äthyläthanolamino bei etwa 180 - 2000C erhalten.
  • Beispiel 6 2,6-Dimorpholino-8-(2'-hydroxyäthyl-2"-methoxyäthylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt aus 4,8-Bis(2'-hydroxyäthyl-2"-methoxyäthylamino)-2,6-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmp.: 138-140°C) analog BetepLei 1.
  • Ausbeute: 66 % d. Th., Schmp.: 155 - 156°C (aus Essigester) Die gleiche Verbindung wird auch durch Umsetzung vo:£ 8-Chlor-, 8-Phenoxy- bzw. 8-Benzylthio-2,6-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin mit 2-Hydroxyäthyi-2' -methoxyäthylamin bei etwa 180 -2000C erhalten.
  • Die neuen Verbindungen lassen sich für die therapeutische Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Präparate einarbeiten, die Einzeldosis beträgt hierbei 10 - 500 ig, vorzugsweise 30 - 300 mg.
  • Beispiel I Tabletten mit 100 ig 2,6-Dimorpholino-8-dipropanolaminopyrimido [5,4-d] pyrimidin Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: 2,6-Dimorpholino-8-dipropanolamino-pyrimido [5,4-d]pyrimidin 100,0 mg Milchzucker 70,0 mg Kartoffelstärke . 40,0 tz Polyvinylpyrrolidon 8,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mg 220,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Kartoffelstärke wird mit einer 15%igen alkoholischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons befeuchtet, durch Sieb 1,5 mm granuliert und bei 45°C getrocknet. Das so erhaltene Granulat wird nochmals durch Sieb 1 mm geschlagen, mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.
  • Tablettengewicht: 220 mg Stempel: 9 mm Beispiel II Dragées mit 100 mg 2,6-Dimorpholino-8-dipropanolamino-pyrimido-[5,4-d] pyrimidin Die nach Beispiel 1 hergestellten Tabletten werden in bekannter Weise mit einer Dragéehülle Uberzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
  • Dragéegewicht: 300 mg Beispiel III Gelatine-Steckkapseln mit 200 mg 8-Äthanolpropanolamino-2,6-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Zusammensetzung: 1 Kapsel enthält: 8-Äthanolpropanolamino-2,6-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin 200,0 mg Maisstärke 90,0 mg Talkum 10,0 mg 300,0 ag Herstellungsverfahren: Die Substanzen werden intensiv gemischt und in Gelatine-Steckkapseln Größe 1 abgefüllt.
  • Kapselfüllung: 300 mg Beispiel IV Ampullen mit 30 mg 8-Äthyläthanolamino-2,6-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Zusammensetzung: 1 Ampulle enthält: 8-Äthyläthanolamino-2,6-dimorpholino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin 30,0 mg Polyäthylenlykol 600 100,0 mg 1-N-Salzsäure ad pH 3,0 Dest. Wasser ad 2,0 ml Herstellungsverfahren: Das Polyäthylenglykol wird in Wasser gelöst und die Wirksubstanz darin suspendiert. Durch Zugabe von 1-N-Salzsäure wird die Substanz gelöst und der pH-Wert eingestellt. Man fullt mit dest. Wasser auf das angegebene Volumen auf und filtriert die Lösung steril.
  • Abfüllung: in farblose 2 ml-Ampullen mit Schutzbegasung Sterilisation: 20 Minuten bei 120°C.
  • Beispiel V Tropflösung mit 50 mg 8-Äthanolpropanolamino-2,6-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Zusammensetzung: 100 ml Tropflösung enthalten: 8-Äthanolpropanolamino-2,6-dimorpholinopyrimido[5,4-d]pyrimidin 5,0 g Weinsäure 0,5 g Rohrzucker 30,0 g Sorbinsäure 0,1 O Aroma (z.B. Bitteressenz, Firma H. & R.) 4,0 g Äthanol, rein 20,0 g Polyäthylenglykol 600 20,0 g Dest. Wasser ad 100,0 ml Herstellungsverfahren: Die Sorbinsäure wird in Alkohol gelöst und die gleicha Menge Yrasger zugesetzt. Darin werden die Wirksubstanz und Weinsäure unter Rühren gelöst (Lösung 1). Der Zucker wird im restlichen Wasser gelöst (Lösung 2).
  • Lösung (2), das Polyäthylenglykol und das aroma weder der Lösung (1) unter Rühren zugefügt. Man filtriert durch ein geeignetes Filter.
  • 1 ml Tropflösung enthält 50 mg 8-Äthanolpropanolamirio-2,6-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
  • Beispiel VI Tabletten mit 160 mg 8-Äthyläthanolamino-2,6-dimorpholinopyrimido[5,4-d]pyrimidin Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: 8-Äthyläthanolamino-2,6-dimorpholinopyrimido[5,4-d]pyrimidin 160,0 mg Kartoffelstärke 52,0 mg Gelatine 6,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mg 220,0 mg Herstellungsverfahren: Dia Mischung aus der Wirksubstanz und Kartoffelstärke.wird mit einer 10%igen wässrigen Lösung der Gelatine durch Sieb 1,5 mm granuliert und bei 450C getrocknet. Das getrocknete Granulat wird nochmals durch obiges Sieb gesiebt, mit Xagnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.
  • Tablettengewicht: 220 mg Stempel: 9 mm Beispiel VII Dragées mit 160 mg 8-Äthyläthanolamino-2,6-dimorpholinopyrimido[5,4-d]pyrimidin Die unter Beispiel VI hergestellten Tabletten werden in bekanter Weise mit einer Fülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragées werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
  • Dragéegewicht: 300 mg Beispiel VIII Suppositorien mit 300 mg 8-Äthanolp#opanolamino-2,6-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält: 8-Äthanolpropanolamino-2,6-dimorpholinopyrimido/S,4-d7pyrimidin 3COO mg Suppositorienmasse 1450,0 mg (z.B. Witepsol W 45) 1750,0 mg Herstellungsverfahren: Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in der geschmolzenen und auf 570C abgektihlten Suppositorienmasse suspendiert und in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.
  • Zäpfchengewicht: 1,75 g.

Claims (1)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e
    1. 2,6-Dimorpholino-8-alkanolamino-pyrimido[5,4-d]pyrimidine der Formel T in der R1 einen Hydroxypropylrest oder einen gegebenenfalls durch eine Methoxygruppe substituierten alkylrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen und R2 einen Hydroxyalkylrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen bedeuten.
    2. 2,6-Dimorpholino-8-dipropanolamino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin 3. 8-Äthanolpropanolamino-2,6-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin 4. 8-Äthyläthanolamino-2,6-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin 5. Verfahren zur Herstellung von neuen 2,6-Dimorpholino-8-alkanolamino-pyrimido[5,4-d]pyrimidinen der Formel 1 in der R1 einen Hydroxypropylreet oder einen gegebenenfalls durch eine Methoxygruppe substituierten Alkylrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen und R2 einen Hydroxyalkylrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß a) ein 2,6-Dimorpholino-4,8-bis(alkanolamino)-pyrimido[5,4 d]pyrimidin mit reduzierenden Mitteln behandelt wird und die erhaltene hydrierte Verbindung vorzugsweise ohne vorherige Isolierung oxydiert wird oder daß b) eine Verbindung der Formel II in der die Reste A, A1 und A2 austausohbäre Reste, wie z.B. Halogenatome, durch Alkyl-, Benzyl- oder Phenylreste substituierte Hydroxyl- oder Mercaptogruppen bedeuten, wobei 1 - 2 dieser Reste bereits die Morpholinogruppe bzw. die Alkanolaminogruppe bedeuten können. mit einem Alkanolamin der Formel III in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind, und/oder Morpholin bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei Temperaturen über 150°C, umgesetzt wird.
    6. Verfahren nach Anspruch 5a), dadurch gekennzeichnet, daß sie Reduktion mit naszierendem Wasserstoff, mit katalytisch erregtem Wasserstoff oder elektrolytisch bei einem pH von 2-5 durchgeführt wird.
    7. Verfahren nach Anspruch 5a), dadurch gekennzeichnet, daX als Oxydationsmittel eine Jodlösung verwendet wird.
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