DE2804435A1 - Herbizide mittel - Google Patents

Description

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26 448

American Cyanamid Company, Wayne, New Jersey, V.St.A.

Herbizide Mittel

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Die Erfindung bezieht sich auf neue substituierte Imidazo/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-one und -thione der folgenden Strukturformel

(D

worin bedeuten:

X Sauerstoff oder Schwefel,

R₁ Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Brom, Chlor, Iod oder eine Halogen-• alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,

R„ Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Methoxymethyl-, Benzyl-, Naphthyl- oder Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Amino-, Dialkylamino- oder Nitrogruppen substituiert sein können,

R_ Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen und

R. Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen .

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- sr-

Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind Verbindungen, in deren Formel I X Sauerstoff, R., eine Methylgruppe, Brom oder Chlor, R~ eine Cycloalky!gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder m-Tolylgruppe und R₃ und R. Wasserstoff bedeuten.

Die Erfindung bezieht sich ferner auf neue organische Verbindungen, die Ausgangsstoffe für die Herstellung der oben definierten Verbindungen darstellen. Bei diesen Ausgangsstoffen handelt es sich um neue substituierte 3-(4-Imidazolylmethylen)-carbazinsäuren und -dxthiocarbazinsäureester der folgenden Struk turformel ;

N ^^ NH

In dieser Formel haben R.. und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen, und R₅ bedeutet eine Gruppe der Formel

It

-CH=N-NH-C-O-R₆ oder "CH=N-NH-C-S-R₆ /

worin Rg eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet. Die neuen Ausgangsstoffe können in zwei tautomeren Formen vorliegen, die folgendermaßen dargestellt werden können und für die erfindungsgemäßen Zwecke äquivalent sind:

R₂

N NH R₁J=I-R:

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Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen und die Ausgangsstoffe werden im allgemeinen als weiße bis gelbe kristalline Materialien mit charakteristischen Schmelzpunkten und Absorptionsspektren erhalten. Sie können durch Umkristallisieren aus üblichen organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Ethanol, Dimethylformamid oder Chloroform gereinigt werden. Sie sind in nichtpolaren organischen Lösungsmitteln, wie Diphenylether und Tetrachlorkohlenstoff, gut löslich, aber in Wasser verhältnismäßig unlöslich.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in deren Formel I R-, und R. Wasserstoffatome bedeuten, lassen sich ohne Schwierigkeiten nach folgendem Reaktionsschema herstellen:

In diesen Formeln bedeutet R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R. und R_ haben die oben angegebenen Bedeutungen. Ein entsprechend substituiertes 4-Imidazolmethanol (II) wird mit konzentrierter Salpetersäure zu dem entsprechenden 4-Imidazolcarboxaldehyd (III) oxidiert. Diese Oxidation wird am besten in der Weise durchgeführt, daß jeweils 1 g Ausgangsmaterial (II) in etwa 1 bis 7 ml konzentrierter Salpetersäure gelöst oder suspendiert und das Reaktionsgemisch 2 bis 3 Stunden auf Dampfbadtemperatur erwärmt wird. Stattdessen kann man aber auch das Reaktionsgemisch zunächst 8 bis 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehenlassen, worauf es eine kurze Zeit (15 bis 30 Minuten) auf dem Dampfbad erwärmt wird. Die gebildete Reaktionslösung wird vorzugsweise zuerst mit Wasser verdünnt und dann mit einer üblichen Base, wie Natronlauge, Soda oder konzentriertem wäßrigem Ammoniak neutralisiert. Das ausgefallene Produkt (III) wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und durch Umkristallisieren aus einem üblichen organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat oder Ethanol, gereinigt. Das 4-Imidazolmethanol (II) kann aber auch mit aktiviertem Mangandioxid in Chloroform oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und Rückflußsieden während 4 bis 6 Stunden zu dem 4-Imidazolcarboxaldehyd (III) oxidiert werden.

Der 4-Imidazolcarboxaldehyd (III) kann ohne weiteres durch Behandlung mit Dithxocarbazinsäuremethyl- oder -ethylester bzw. mit Carbazinsäuremethyl- oder Ethylester in den 3-(4-Imidazolylmethylen)-dithiocarbazinester (IV) oder 3-(4-Imidazolylmethylen)-carbazinsäureester (V) übergeführt werden. Diese Kondensation wird zweckmäßigerweise in einem niederen Alkanol als Lösungsmittel, das einige Tropfen Eisessig enthält, bei einer Temperatur von 25 bis 75 ⁰C durchgeführt, wobei sich das Produkt (IV) oder (V) nahezu augenblicklich bildet und abfiltriert wird. Die Cyclisierung des 3-(4-Imidazolylmethylen)-dithiocarbazinsäureesters (IV) und des 3-(4-Imidazolylmethylen)-carbazinsäureesters (V) läßt sich leicht durch Erwärmen

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in einem nichtpolaren hochsiedenden organischen Lösungsmittel, wie Diphenylether, während 15 bis 30 Minuten auf 175 bis 275 ⁰C bewirken, wodurch die entsprechenden Imidazo/1,5-d/-as-triazin-4-(3H)-thione (VI) und Imidazo/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-one (VII) erhalten werden.

Die Verbindungen (VII), in deren Formel R₁ Chlor oder Brom bedeutet, können durch Chlorierung bzw. Bromierung der entsprechenden Verbindungen, in deren Formel R₁ für Wasserstoff steht, hergestellt werden. Diese Halogenierung wird durch Behandlung der Ausgangsamterialien mit Chlor oder Brom in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, bei Dampfbadtemperatur erzielt. Die Oxoverbindungen (VII) können durch Behandlung mit Phosphorpentasulfid in einem inerten Lösungsmittel, wie Pyridin, bei der Rückflußtemperatur in die Thioverbindungen (VI) übergeführt werden.

Die Verbindungen, in deren Formel VII R₁ Iod bedeutet, können folgendermaßen hergestellt werden:

Der Aldehyd (III), in dessen Formel R₁ Wasserstoff bedeutet, wird in Methanol/HCl in das Dimethy!acetal übergeführt. Letzteres wird iodiert und dann zu dem entsprechenden Iodaldehyd (lila)

hydrolysiert:

H₂

N NH (IHa)

I— CHO

Der so erhaltene Iodaldehyd (lila) wird dann auf dem oben beschriebenen Weg in die gewünschte Verbindung (VII), in deren Formel R₁ Iod bedeutet, übergeführt.

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Die Einführung eines Substituenten R. in den Imdazo-as-triazinon-ring kann durch Behandlung des Aldehyds (III) mit einem Alky lmagnesiumbromid mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und anschließende Jones-Oxidation bewirkt werden. Die letztgenannte Methode ist von Jones et al. in J.C.S. 1946, S. 39 und in J.C.S. 1953, S. 457, 2548 und 3019 beschrieben. Während der Oxidation des sekundären Alkohols wird ein Keton (VIII) gebildet. Diese Reaktionen werden im folgenden veranschaulicht.

+ Alkyl-MgBr ~ CHO

(III)

C=O

Älkyl

(VIII)

Die übrigen Stufen der Synthese des Produkts, in dessen Formel I X Sauerstoff und R_ Wasserstoff bedeuten, werden nach der oben beschriebenen Arbeitsweise über eine Cyclisierung des Carbazinsäureesterderivats des Ketons der Formel VIII in Diphenylether oder vorzugsweise in o-Dichlorbenzol durchgeführt. Die Alkylierung der Imidazo-as-triazinone, in deren Formel I R₃ Wasserstoff bedeutet, in 3-N-Stellung erfolgt unter Verwendung üblicher Alkylierungsmittel.

Eine andere, bessere Methode für die 3-N-Methylierung eines bestimmten Imidazo-as-triazinons, nämlich von 8-Methyl-6-phenylimidazoAl ,5-d/-as-triazin-4(3H)-on besteht in der Umsetzung des letzteren mit Dimethylformamiddimethylacetal

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in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, bei einer Temperatur von etwa 80 bis 90 ⁰C.

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung wirken als Ereitspektrum-Herbizide und inhibieren das Enzym cyclisches AMP-Phosphodiesterase, von dem der Metabolismus von cyclischem AMP abhängt. Sie eignen sich für die Behandlung von Psoriasis, einer Erkrankung, bei welcher, wie berichtet, der Gehalt der Epidermis an cyclischem AMP vermindert wird. Ferner eignen sie sich zur Behandlung von Asthma, da ein erhöhter Gehalt an cyclischem AMP in den meisten Zellen, wie berichtet, die Freisetzung von Histamin und anderer Regler inhibieren und da erhöhte Gealte an cyclischem AMP in der glatten Bronchienmuskulator Bronchodiolatation verursachen sollen (Ann. Reports in Medicinal Chem., Bd. 10, S. 197, 1975).

Die Inhibierung von Phosphodiesterase wird mit Hilfe der im folgenden beschriebenen Mäusehaut- und Affenlungen-Phosphodiesterase(PDE)-Inhibierungstests ermittelt.

(A) Mäusehautinhibierung

Bereitung der Mäusehaut-PDE

3 bis 4 Monate alte haarlose Mäuse (Jackson Laboratories) werden durch Halsumdrehen getötet, und ihre Häute werden abgezogen. Epidermisstreifen mit einer Dicke von 0,2 mm werden gewogen und in einem Verhältnis von 100 mg/ml in eiskaltem tris-HCl-Puffer (0,04m, pH 8, enthaltend 0,005m MgCl^) homogenisiert. Die Homogenate werden 30 Minuten bei 17 000 g zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wird aufgeteilt und bei -20 ⁰C gelagert. Verdünnungen der PDE werden unmittelbar vor der Verwendung mit tris-HCl-Puffer vorgenommen.

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Anionenaustauscherhar z

AG1-X2^l ', 200-400 mesh, Teilchengröße etwa 37 bis 74 Mikron (ein zu 8 % vernetztes Polystyrolanionenaustauscherharz der Bio-Rad Lab.) wird mit 0,5n HCl, 0,5n NaOH, 0,5n HCl und mehrere Male mit doppelt destilliertem Wasser bis zu einem pH-Wert von 5 gewaschen. Das Harz wird sich absetzen gelassen, und zwei Volumina Wasser werden zu einem Volumen abgesetztem Harz gegeben.

Reinigung von H-cyclischem AMP

H-cyclisches AMP (21 c/m mol, Schwarz-Mann Inc.) wird durch Zugabe von 0,1 bis 0,2 ml Stammlösung (in 50-prozentigem Ethanol) zu 5 ml Anionenaustauscherharz und 0,4 ml tris-HCl-Puffer gereinigt. Die Mischung wird in einem Wirbelgerät behandelt und 5 Minuten bei 1200 g zentrifugiert, und die überstehende Flüssigkeit wird verworfen. Das Harz wird weitere acht Mal in der gleichen Weise mit zwei Volumina tris-HCl-Puffer gewaschen. Das an das Harz gebundene H-cyclische AMP wird durch zwei aufeinanderfolgende Waschen mit 4 ml 0,025 η HCl (pH-Wert des Harzes = 2,0) eluiert. Nach dem Zentrifugieren werden die vereinigten, H-cyclisches AMP enthaltenden sauren Waschflüssigkeiten aufgeteilt und lyophilisiert. Das Material wird bei -20 ⁰C trocken gelagert und unmittelbar vor Wiederverwendung mit tris-HCl-Puffer in einem Volumen versetzt, womit etwa 200 000 CPM/0,1 ml erhalten werden.

PDE-Bestimmung

Die PDE-Aktivität wird nach der Methode von W. J. Thompson und N. N. Appleman, Biochemistry Bd. 10, S. 311 (1971) bestimmt. Die Bestimmungen werden in 12 χ 75 mm-Prüfgefäßen aus Polypropylen durchgeführt. Das Reaktionsgemisch besteht aus

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3
H-cyclischem AMP (200 000 CPM), nicht durch ein radioaktives

Isotop markiertes cyclisches AMP, PDE (100 μg Protein) und Testverbindung, die durch Auflösung der Verbindung in Methanol in einer Konzentration von 10 mg/ml und Verdünnen in tris-HCl-Puffer hergestellt wird. Die Endkonzentration der Testverbindungen in der Inkubationsmischung beträgt 10 μg/ml. Das Gesamtvolumen der Inkubationsmischung wird mit tris-HCl-Puffer mit einem Gehalt von 3,75 mMol 2-Mercaptoethanol auf 0,4 ml gebracht. Das Enzym wird 10 Minuten bei Zimmertemperatur in Gegenwart der Testverbindungen oder von Puffer inkubiert, ehe die Mischung aus H-cyclischem AMP und nicht markiertem cyclischem AMP zugesetzt wird. Die Reaktionen werden 15 Minuten bei 30 ⁰C geführt und dann durch Eintauchen in Aceton/Trockeneis bis zum Gefrieren und anschließendes 3-minütiges Erhitzen zum Sieden beendet. Die Gefäße werden auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das bei der Umsetzung gebildete H-5'-AMP wird durch Zugabe von 0,1 ml einer Lösung von 5'-Nukleotidase (16 μg/ml in doppelt destilliertem Wasser, Crotalus Venom, Sigma Chemicals) zu den Gefäßen, die 20 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen werden, in ""H-Adenosin übergeführt. Diese Reaktion wird durch Zugabe von 1 ml eiskalter gerührter Harzaufschlämmung beendet, die markierten Nukleotide (einschließlich H-cyclisches AMP), aber nicht H-Adenosin bindet. Die Gefäße werden in einer Wirbelvorrichtung behandelt und 15 Minuten in ein Eisbad eingetaucht. Dann wird 5 Minuten bei 1200 g zentrifugiert. Von jeder Probe werden 0,5 ml entnommen, in Flüssigscintillationsgefäße mit 10 ml Ready-Solv VI (Beckman Ind.) eingebracht und auf Radioaktivität gezählt. Bestimmungsblindproben mit Puffer anstelle von PDE ergeben weniger als 1 % des insgesamt zugesetzten

H-cyclischen AMP, wenn H-cyclisches AMP wie angegeben gereinigt wird.

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->er-

(B) Affenlungeninhibierung

Bereitung von Affenlungen-cyclisches AMP-Phosphodiesterase

Lungenparenchym von Afrikanischen grünen Affen wird in einem Waring-Mischer homogenisiert und 20 Minuten bei 40 000 g zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wird auf eine 70-prozentige Sättigung an Ammoniumsulfat gebracht und zentrifugiert, und der Rückstand wird erneut gelöst und dialysiert, worauf unterteilt wird und die Anteile bei -20 ⁰C gelagert werden.

Bestimmung der Affenlungenphosphodiesterase

Die Phosphodiesterase wird nach der Methode von Thompson und Appleman, loc. cid., bestimmt. Ein Bestimmungsgefäß enthält 0,4 ml einer Lösung aus folgenden Bestandteilen: 45 mM tris-HCl-Puffer, pH 7,4, 6,25 M MgCl₂, 0,1 mM Dithioerythrit,

—6 "3

10 M cyclisches AMP, 0,1 uCi / H/- cyclisches AMP und Testverbindung in der gewünschten Konzentration (gewöhnlich 1 mM oder 0,1 mM). In Wasser schwer lösliche Verbindungen werden in einer Konzentration in Methanol gelöst, die dem 40-fachen der gewünschten Konzentration entspricht, und 20-fach mit Wasser verdünnt. Wenn die Verbindung zu diesem Zeitpunkt noch nicht gelöst ist, wird sie durch Beschallung suspendiert, ehe sie im Verhältnis 1 : 2 verdünnt und in das Bestimmungsgefäß gegeben wird. In diesem Fall wird die Aktivität des Enzyms in Gegenwart der Verbindung mit einer Lösungsmittelblindprobe (2,5 % Methanol) verglichen, obgleich das Lösungsmittel allein einen vernachlässigbaren Effekt hat. Die Reaktion wird durch Zugabe von Enzym eingeleitet und 20 Minuten bei 25 ⁰C fortgeführt. Sie wird durch 2-minütiges Inkubieren bei 100 ⁰C beendet. Die Gefäße werden auf 25 ⁰C abgekühlt, mit jeweils 0,8 μg 5'-Nukleotidase (Crotolus Adamantustoxin) versetzt und 30 Minuten bei 25 ⁰C inkubiert. 1 ml Suspension von Bio-Rad Labs. AGIXI

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(etwa 0,5 ml abgesetztes Harz) wird zugegeben, die Gefäße werden bei 9OO g 10 Minuten zentrifugiert, und Anteile der überstehenden Flüssigkeit werden zur Scintillationszählung entnommen. Die Inhibierung durch die Testverbindung wird folgendermaßen berechnet:

Prozent dar Kontrolle =

Verbindung = cpm in Gegenwart von Verbindung Kontrolle = cpm in Abwesenheit von Verbindung und Blindprobe = cpm in Abwesenheit von Enzym

Da diese Bestimmung Hydrolyse von cyclischen! AMP zu AMP (durch Phosphordiesterase) und Hydrolyse von AMP zu Adenosin (durch 5'-Nukleotidase) umfaßt, scheint eine Verbindung, die Nukleotidase weitgehend inhibiert, auch Phosphodiesterase zu inhibieren. Aus diesem Grund werden Kontrollgefäße, die l_ H/-AMP anstelle von / HZ-cyclischem APM enthalten, parallel mitlaufen gelassen. Eine Korrektur der anscheinenden Phosphordxesteraseaktxvität wird für die seltenen Verbindungen vorgenommen, die die Hydrolyse von AMP inhibieren.

Kriterium für die Aktivität als Inhibitor von Hautphosphodxesterase ■

Eine Verbindung wird als wirksam angesehen, wenn sie stärker als Theophyllin inhibiert, d. h. zu 50 % der Kontrolle bei einer Konzentration der Verbindung von 1 mM oder zu 80 % der Kontrolle bei einer Konzentration von 0,05 mM der Verbindung.

Die mit beispielhaften Vertretern der erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse der Inhibierung von Phosphodiesterase sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.

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Tabelle

O OO O

Verbindung

6-Propyl-imidazcVl,5-d/-as-triazin-4(3H)-thion 8-Methyl-6-phenyl-imidazo£l,5-d/-as-triazin-4(3H)-thion 6-Phenyl-imidazo/l, 5-d/-as-triazin-4 (3H) -on 8-Methyl-6-phenyl-imidazo/l,5-d/-as-triazin-4(3H)-on 6-Propyl-imidazo/l,5-d/-as-triazin-4(3H)-on 6,8-Dimethyl-irnidazo/l, 5-d/-as—triazin-4 (3H) -on 8-Brom-6-phenyl-imidazo/l ,5-d^/-as-triazin-4 (3H) -on e-Chlor-e-phenyl-imidazo/l,5-d/-as-triazin-4(3H)-on 6-Benzyl-8-methyl-imidazo/l,5-d/-as-triazin-4(3H)-on 6-tert. -Butyl-8-methyl-imidazo/^l, 5-d/-as-triazin-4 (3H) -on 6-Benzyl-8-rnethyl-imidazo/l, 5-_id/-as-triazin-4 (3H) -thion 8-Methyl-6-propyl-imidazo/l,5-"d/-as-triazin-4(3H)-thion Affenlungen- Mäusehaut-Phosphodiesterase (B) Phosphodiesterase (A)

wirksam

wirksam

wirksam
wirksam
wirksam

wirksam
wirksam
wirksam

wirksam wirksam wirksam wirksam wirksam wirksam wirksam wirksam wirksam wirksam wirksam wirksam

O OO O

Tabelle
(Portsetzung)

Verbindung

8-Methyl-imidazo/_l, 5-d/-as-triazin-4 (3H) -thion 6-o-Propoxyphenyl-imidazo/l, 5-d/-as-triazin-4 (3H) -on 6-Benzyl-imidazo/l,5-d/-as-triazin-4(3H)-on 6-tert. -Butyl-imidazo/1,5-d/-as-triazin-4 (3H) -on 8-Methyl-imidazo/l,5-d/-as-triazin-4(3H)-on 6,8-Dimethyl-imidazo/l,5-d/-as-triazin-4(3H)-thion

Affenlungen- Mäusehaut-

Phosphodiesterase (B) Phosphodiesterase (A)

wirksam wirksam wirksam wirksam wirksam wirksam

Einige der neuen Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen bei nichttoxischen Dosen antihypertensive Wirksamkeit und eignen sich somit als hypotensive Mittel. Die pharmakologische Prüfung dieser Verbindungen hat ergeben, daß sie diese Eigenschaften bei einem erwünschten weiten Abstand zwischen Dosen, die zu einem erniedrigten Blutdruck führen, und solchen, die toxische Symptome ergeben, haben. Bei der Bestimmung dieses Effekts auf Hypertension werden etwa 300 g schwere ausgewachsene männliche 16 bis 20 Wochen alte spontan hypertensive Ratten von Taconic Farms, Germantown, New York, verwendet. Diesen Ratten werden die Testverbindungen in der angegebenen Dosierung durch Schlundsonden verabreicht. Die Wirkstoffe werden in 2-prozentiger Stärke (2 ml/kg) suspendiert. Eine zweite gleiche Dosis der Testverbindung wird in der 24. Stunde verabreicht. Der mittlere arterielle Blutdruck (MAP) der bei Bewußtsein befindlichen Ratten wird in der 28. Stunde direkt durch Femoralarterienpunktur gemessen. Die Ergebnisse dieses Tests sind in Tabelle II zusammengestellt.

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Verbindung

Imidazo/_1,5~d/-as-tria~ zin-4(3H)-thion

8-Methyl-imidazo/1,5-d/-as-triazin—4(3H)-thion

6-Propyl-imidazo/l,5-d/-as-triazin-4(3H)-thion

8-Methyl-6~phenyl-imidazo/^ , 5-d/-as-triazin-4 (3H) -thion

6-Phenyl-imidazo/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-on

8-Methyl-6-phenyl-imidazo/1, 5-d^/-as-triazin-4(3H)-on

6,8-Dimethyl-imidazo-/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-on

6-tert-Butyl-imidazo-/Λ,5-d/-as-triazin— 4(3H)-on

6-Methyl-imidazo/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-on

8-Methyl-imidazo/1,5-d/-as-triazin-4 (3H) -ort

6-tert-Butyl-8-methylimidazo/^1,5-d/-astriazin-4(3H)-on

6,8-Dimethyl-imidazo- £\,5-dy-as-triazin-4(3H)-thion

8 -Methyl-6-propyl-iniidazo/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-on

6-Methoxyraethyl-intidazo-/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-thion

Kontrollen

Dosis mg/kg	2804435 MAP (mm Hg) 28. Stunde
100	123
25	130
1OO	136
100	128
100	117
1OO	133

50
1OO

1OO
100
1OO

100
5O

100
Träger

7O 135

120

91

133

93 127 100 166

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Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung haben sich somit als zur Verbesserung von Asthma und zum Inhibieren des Enzyms Phosphodiesterase bei Säugern als sehr gut geeignet erwiesen, wenn sie in Mengen von etwa 1,0 bis 1OO,O mg/kg Körpergewicht und Tag verabreicht werden. Eine bevorzugte Dosierung zur Erzielung optimaler Ergebnisse liegt zwischen etwa 5,O und 50,0 mg/kg Körpergewicht und Tag, und es werden solche Dosierungseinheiten verwendet, daß insgesamt etwa O,35 bis 3,5 g Wirkstoff an ein Lebenwesen von etwa 70 kg Körpergewicht in 24 Stunden verabreicht werden. Die Dosierung kann auf eine optimale therapeutische Wirkung eingestellt werden. Beispielsweise können täglich mehrere Teildosen verabreicht werden, oder die Dosis kann entsprechend den Erfordernissen der therapeutischen Situation herabgesetzt werden. Ein entscheidender praktischer Vorteil der Erfindung besteht darin, daß die Wirkstoffe auf jede beliebige Art verabreicht werden können, beispielsweise oral, intravenös, intramuskulär oder subkutan sowie durch Inhalation mit Hilfe von Aerosolsprays .

Zubereitungen gemäß der Erfindung, die klar und stabil sind und sich an eine parenterale Verwendung anpassen lassen, werden durch Lösen von O,1O bis TO,O Gewichtsprozent Wirkstoff in einem Träger aus einem mehrwertigen aliphatischen Alkohol oder Gemischen solcher Alkohole erhalten. Besonders geeignet sind Glycerin, Propylenglykol und Polyethylenglykole. Die Polyethylenglykole bestehen aus einer Mischung von nicht flüchtigen normalerweise flüssigen Polyethylenglykolen, die sowohl in Wasser als auch in organischen Flüssigkeiten löslich sind und Molekulargewichte von etwa 200 bis 1500 haben. Die in einem solchen Träger gelöste Wirkstoffmenge kann zwischen 0,1O und 1O,O Gewichtsprozent liegen, doch wird der Wirkstoff vorzugsweise in Mengen von etwa 3,O bis 9,O Gewichtsprozent eingesetzt. Es können zwar die verschiedensten Mischungen der oben genannten nicht flüchtigen Polyethylenglykole verwendet werden, doch ist es bevorzugt, eine Mischung mit einem Molekulargewicht von etwa 200 bis 400 zu verwenden.

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Außer dem Wirkstoff können die parenteralen Lösungen auch die verschiedensten Konservierungsmittel enthalten, die zur Verhütung einer bakteriellen oder fungalen Verunreinigung verwendet werden. Die für diese Zwecke verwendbaren Konservierungsmittel sind beispielsweise Myristyl-gamma-picoliniumchlorid, Benzalkoniumchlorid, Phenethylalkohol, p-Chlorphenyl-alpha-glycerinether, Methyl- und Propylparabene und Thimerosal. Ferner ist es zweckmäßig, Antioxidantien einzusetzen. Zu geeigneten Antioxidantien gehören beispielsweise Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit und Natriumformaldehydsulfoxylat. Im allgemeinen werden Antioxidanskonzentrationen von etwa O_fO5 bis 0,2 % angewandt.

Für die intramuskuläre Injektion beträgt die bevorzugte Konzentration des Wirkstoffs 0,25 bis 0,50 mg/ml der fertigen Zubereitung. Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung eignen sich auch zur intravenösen Verabreichung, wenn sie mit Wasser oder mit für die intravenöse Therapie gewöhnlich verwendeten Verdünnungsmitteln, wie isotoner Glucose, in entsprechenden Mengen verdünnt werden. Für die intravenöse Verwendung eignen sich Anfangskonzentrationen bis herab zu etwa 0,05 bis 0,25 mg/ml Wirkstoff.

Die Wirkstoffe gemäß der Erfindung können oral, beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem assimilierbaren genußfähigen Träger oder in Hart- oder Weich-Gelatinekapseln oder zu Tabletten verpreßt oder zusammen mit Nahrungsstoffen, verabreicht werden. Für die orale therapeutische Verabreichung können die Wirkstoffe mit Trägern vermischt und in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirup, Waffeln und dergleichen verwendet werden. Derartige Zubereitungen sollen wenigstens 0,1 % Wirkstoff enthalten. Die Prozentsätze können selbstverständlich abgeändert werden und machen zweckmäßigerweise etwa 2 bis 6O % des Gewichts

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der Einheit aus. Die Menge an Wirkstoff in solchen therapeutisch anwendbaren Zubereitungen wird so bemessen, daß eine geeignete Dosierung erzielt wird. Bevorzugte Zubereitungen enthalten in einer oralen Dosierungseinheit etwa 250 bis 500 mg Wirkstoff.

Die Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln und dergleichen können außerdem folgende Stoffe enthalten: Bindemittel, wie Tragant, Akazia, Maisstärke oder Gelatine, Träger, wie Dicalciumphosphat, Zerfallsmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke oder Alginsäure, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, und Süßungsmittel, wie Saccharose, Lactose oder Saccharin, und schließlich aromagebende Stoffe, wie Pfefferminz, Wintergrünöl oder Kirscharoma. Wenn die Dosierungseinheit eine Kapsel ist, kann sie außer den oben ge-, nannten Materialien einen flüssigen Träger, zum Beispiel ein Fettöl, enthalten. Verschiedene ander Stoffe können als überzüge oder zur sonstigen Modifikation der physikalischen Form der Dosierungseinheit zugegen sein. Beispielsweise können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beidem überzogen sein. Ein Sirup oder Elixier kann den Wirkstoff, Saccharose als Süßungsmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und ein aromagebendes Mittel, wie Kirsch- oder Orangenaroma, enthalten. Selbstverständlich sollen alle Stoffe, die zur Herstellung der Dosierungseinheitsformen verwendet werden, pharmazeutisch rein und in den angewandten Mengen praktisch nicht toxisch sein.

Die Verbindungen der Formel I sind, wie bereits erwähnt, wertvolle herbizide Mittel zur Bekämpfung von Monocotyledonen und Dicotyledonen. Sie sind hochwirksam für die Vorauflaufbekämpf ung dieser unerwünschten Pflanzen, wenn sie in einem Verhältnis von etwa 0,07 bis 11,2 kg/ha auf den Boden aufgebracht werden, der Samen, Sämlinge oder sich entwickelnde Organe dieser breitblättrigen Unkräuter oder Graspflanzen enthält.

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- vr-

Die Verbindungen der Formel I eignen sich auch zur Nachauflaufbekämpfung dieser unerwünschten Pflanzenarten, wenn sie in einem Verhältnis von etwa 0,28 bis 11,2 kg/ha auf das Blattwerk dieser Pflanzen aufgebracht werden.

Da die Imidazo-as-triazinone und Imidazo-as-triazinthione in Wasser nur begrenzt löslich sind, werden sie im allgemeinen zu beneztbaren Pulvern, emulgierbaren Konzentraten oder thixotropen Konzentraten verarbeitet, die gewöhnlich in Wasser oder einem anderen wohlfeilen flüssigen Verdünnungsmittel zur Anwendung als flüssige Sprühmittel dispergiert werden. Die Verbindungen können auch zu Granulaten verabreicht werden, die im allgemeinen etwa 10 bis 15 Gewichtsprozent Wirkstoff enthalten.

Ein benetzbares Pulver kann beispielsweise durch gemeinsames Vermählen von etwa 25 bis 80 Gewichtsprozent einer Verbindung der Formel I, etwa 2 bis 5 Gewichtsprozent eines oberflächenaktiven Mittels, wie Natrium-N-methyl-N-oleyltaurat, Alkylphenoxypolyoxyethylenethanol oder Natriumalkylnaphthalinsulfonat, 5 bis 10 Gewichtsprozent eines Dispergiermittels, wie hochgereinigtes Natriumlignosulfonat und 25 bis 63 Gewichtsprozent eines feinverteilten Trägers, wie Kaolin, Attapulgit, Diatomeenerde oder dergleichen hergestellt werden.

Ein Beispiel für eine wie oben beschrieben hergestellte Zubereitung ist folgende:

50 Gewichtsprozent 8-Methyl-6-phenyl-imidazo/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-on, 3 Gewichtsprozent Natrium-N-methyl-N-oleyltaurat, 10 Gewichtsprozent Natriumlignosulfonat und 37 Gewichtsprozent Kaolin.

Thixotrope Konzentrate können durch gemeinsames Vermählen von etwa 40 bis 60 Gewichtsprozent des Natriumsalzes von kondensierter Naphthalinsulfonsäure, 2 bis 3 Gewichtsprozent eines

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gelierenden Tons, 2 Gewichtsprozent Propylenglykol und 54 bis 32 Gewichtsprozent Wasser hergestellt werden.

Ein Granulat kann durch Auflösen oder Dispergieren des Wirkstoffs in einem Lösungsmittel und Aufbringen auf einen sorbierenden oder nichtsorbierenden Träger, wie Attapulgit, Maiskolbenschrot, Bimsstein, Talkum oder dergleichen hergestellt werden.

Das breite Spektrum der herbiziden Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I ermöglicht eine wirksame Bekämpfung unerwünschter Vegetation auf und an Autostraßen, Eisenbahnstrecken, Wegerechten unter Energieübertragungsleitungen und entlang Rohrleitungen und unter Brückenzuführungen sowie überall dort, wo eine gute Bekämpfung von unerwünschter Vegetation erforderlich ist.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1
5-Methyl-2-phenyl-4-imidazomethanol

10Og Benzamidin-hydrochlorid werden bei Zimmertemperatur in einer möglichst kleinen Menge Wasser (350 ml) gelöst. 67 g
frisch destilliertes 2,3-Butandion werden unter Ausbildung
einer gelben Lösung zugegeben. Durch Einstellen des pH-Werts mit 2n NaOH auf 6 bis 7 fällt ein Feststoff aus, der 2 Stunden bei 0 ⁰C stehengelassen, abfiltriert, trockengepreßt und mit 100 ml Aceton gewaschen wird. Dieses Material wird mit 855 ml konzentrierter HCl und 2437 ml Wasser 4 Stunden unter Rühren auf einem Dampfbad erwärmt, und die so gebildete Lösung wird über Nacht auf Zimmertemperatur und dann auf 0 ⁰C abgekühlt.

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Der gebildete Feststoff wird abfiltriert und an der Luft getrocknet. Er wird in 350 ml Ethanol gelöst, abfiltriert und gekühlt, wodurch ein Gel gebildet wird, das in 250 ml Wasser von 50 bis 60 ⁰C aufgenommen, mit konzentrierter NaOH auf
pH 5,5 eingestellt und dann mit festem KHCO₃ auf pH 7 bis 8. gebracht wird. Die Mischung wird auf 0 ⁰C abgekühlt, und
das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Es wird aus einem Liter Methanol umkristallisiert und liefert ein Produkt vom F. = 197 bis 199 ⁰C.

Dieses Produkt kann auch nach der Methode von Imbach et al., Bull. Soc. Chim. France, 1971, 1052, hergestellt werden.

Beispiel 2 2-Phenyl-4-imidazolmethanol

Dieses Produkt wird nach den Methoden von Dziuron und Schunack, Arch. Pharm. Bd. 306, S. 347 (1973) und Bd. 307, S. 46 (1974) hergestellt.

Beispiel 3 2-n-Propyl-4-imidazolmethanol

Eine Mischung aus 180 g dimerem 1,3-Dihydroxyaceton, 245 g
Butyramxdhydrochlorid und 1 Liter flüssigem Ammoniak wird
in einer Bombe 5 Stunden auf 60 ⁰C erwärmt. Die Mischung wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit 600 ml
2-Propanol verrührt. Dann wird abfiltriert, und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Nach Zugabe von 600 ml 50-prozentiger gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung wird die
Mischung dreimal mit 450 ml Tetrahydrofuran extrahiert. Die

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vereinigten organischen Extrakte werden mit 330 ml gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus Aceton umkristallisiert und liefert das Produkt vom F. =95 bis 101 ⁰C.

Beispiel 4 2,5-Dimethyl-4-imidazolmethanol-hydrochlorid

Dieses Produkt wird nach der Methode von Imbach et al., Bull. Soc. Chim. France, 1971, S. 1052, hergestellt.

Beispiel 5 2-Methyl-4-imidazolmethanol

189 g Acetamidxnhydrochlorid und 180 g 1,3-Dihydroxyaceton werden wie in Beispiel 3 beschrieben mit 1 Liter flüssigem Ammoniak behandelt, und man erhält das gewünschte Produkt vom F. = 115 bis 117,5 ⁰C.

Beispiel 6 4,5-Dimethyl-2-n-propyl-2-imidazolin-4,5-diol-hydrochlorid

112,7 g Butyramidinhydrochlorid werden in 200 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 107 g frisch destilliertem Diacetyl wird die Mischung gerührt, und der pH-Wert wird mit 2n NaOH auf 6,5 bis 7,0 eingestellt. Nach Abkühlen der Lösung wird das gewünschte Produkt als Feststoff vom F. = 104 bis 107 ⁰C erhalten.

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Beispiel 7 5-Methyl-2-n-propyl-4-imidazolmethanol

Das nach Beispiel 6 erhaltene Produkt wird in 900 ml Wasser und 350 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst, 5 Stunden auf einem Dampfbad erwärmt und dann abgekühlt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und mit einer Mischung aus 100 ml Aceton und 100 ml Ethanol versetzt. Die Mischung wird filtriert, und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst und mit konzentrierter K₂CO₃~Lösung neutralisiert, bis sich keine Blasen mehr bilden. Die obere Schicht wird abgetrennt und mit 5 ml Methanol versetzt. Beim Stehenlassen bildet sich ein Niederschlag, von dem abfiltriert wird. Das Filtrat wird mit Aceton verdünnt, wodurch sich wiederum ein Niederschlag bildet, der gleichfalls gewonnen wird. Die Feststoffe werden vereinigt und aus warmem Aceton umkristallisiert, wodurch das gewünschte Produkt vom F. = 134 bis 136 ⁰C erhalten wird.

Beispiel 8 5-Methyl-4-imidazolmethanol

Dieses Produkt wird nach der Methode von Ewins, J. Chem. Soc. Bd. 99, S. 2052 (1911) hergestellt.

Beispiel 9 2-(o-Propoxyphenyl)-4-imidazolmethanol

130 g Salicylamid in 500 ml Ethanol werden mit 52,4 g Natriummethoxid und 164,9 g 1-Iodpropan zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Die Mischung wird abgekühlt und in 1500 ml Wasser gegossen, und die gebildete feste Substanz wird aus warmem Ethanol umkristallisiert, wodurch o-Propoxybenzamid erhalten wird.

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109 g der so erhaltenen Verbindung in 500 ml Chloroform werden mit 49,4 ml Methylfluorsulfonat 3 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung bis zu einem öl eingeengt. Durch Zugabe von Ether bildet sich kristallines o-Propoxybenzimidinsäuremethy!esterfluorsulfat, das gewonnen wird.

180 g der letztgenannten Verbindung und 55,0 g 1,3-Dihydroxyaceton in 1 Liter flüssigem Ammoniak werden, wie in Beispiel 3 beschrieben, verarbeitet, wodurch das gewünschte Produkt vom F. = 90 bis 92 ⁰C erhalten wird.

Beispiel 10 2-Benzyl-4-imidazolmethanol

352 g Benzylcyanid, 750 ml Diethylether und 300 ml trockenes Ethanol werden in einen 2 Liter Dreihalskolben eingebracht, der mit einem Magnetrührer, einem Trockenrohr und einem rasch unterbrechbaren Gaseinlaß ausgerüstet ist. In die Mischung wird unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad eine Stunde lang Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Danach wird die Mischung über Nacht in einen Kühlraum gestellt. Nach Zugabe von 1 Liter Ether wird die Mischung wiederum gekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Ether gewaschen, wodurch Ethyliminophenylacetathydrochlorid erhalten wird.

272 g der so erhaltenen Verbindung und 126 g 1,3-Dihydroxyaceton in 1 1 flüssigem Ammoniak werden, wie in Beispiel 3 beschrieben, verarbeitet, wodurch das gewünschte Produkt vom F. = 134 - 135 ⁰C erhalten wird.

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Beispiel 11 2-Methoxymethy1-4-imida zo!methanol

307,2 g Ethyl-2-methoxyacetimidathydrochlorid (Rule, J. Chem. Soc. Bd. 113, S. 9, 1918) und 180 g 1,3-Dihydroxyaceton in 1 1 flüssigem Ammoniak werden, wie in Beispiel 3 beschrieben, verarbeitet, wodurch das gewünschte Produkt als öl erhalten wird. Durch Erwärmen des öligen Produkts und Picrinsäure in Wasser wird ein kristallines Picrat vom F. = 175 bis 178 ⁰C erhalten.

Beispiel 12 2-tert-Butyl-4-imidazolmethanol

Eine Mischung aus 326 g Pivalimidinsäuremethylesterhydrochlorid und 193,5 g 1,3-Dihydroxyaceton in 2 1 flüssigem Ammoniak wird wie in Beispiel 3 beschrieben verarbeitet, wodurch das gewünschte Produkt vom F. =212 bis 221 ⁰C erhalten wird.

Beispiel 13 2-tert-Butyl-5-methyl-4-imidazolmethanol

In eine Mischung aus 200 g Trimethylacetonitril, 250 ml Methanol und 500 ml Diethylether in einem 2 1-Dreihalskolben, der mit einem Magnetrührer, einem Trockenrohr und einem Gaseinleitungsrohr versehen ist, wird gasförmiger Chlorwasserstoff 2 Stunden unter Rühren eingeleitet. Die Mischung wird in ein Becherglas gegeben, mit Ether versetzt und nach dem Bedecken des Becherglases über Nacht in einem kalten Raum stehengelassen. Nach Zugabe von 500 ml Ether wird der Feststoff abfiltriert und mit Ether gewaschen, wodurch Pivalimidinsäuremethylesterhydrochlorid in Form weißer Kristalle erhalten wird.

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75 g der so erhaltenen Substanz werden nach der Methode von Brown und Evans, J. Chem. Soc. 1962, S. 4039, in das 2,2-Dimethylpropionamidin übergeführt.

61 g des letztgenannten Produkts werden in 50 ml Wasser unter Erwärmen gelöst und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Dann werden 38,3 g frisch destilliertes Diacetyl zugegeben, und die Umsetzung wird wie in den Beispielen 6 und 7 beschrieben fortgeführt, wodurch das gewünschte Produkt in Form weißer Kristalle vom F. = 195,5 bis 196,5 ⁰C erhalten wird.

Beispiel 14 2-Benzyl-5-methyl-4-imidazolmethanol·

Zu einer Lösung von 109,6 g alpha-Phenylacetamidinhydrochlorid (Luckenbach, Chem. Ber. Bd. 17, S. 1423, 1884) in 50 ml Wasser werden 55,4 g frisch destilliertes Diacetyl gegeben. Die Mischung wird gerührt, der Niederschlag wird abfiltriert, anteilsweise mit 200 ml Aceton verrieben und an der Luft getrocknet, wodurch 2-Benzyl-4,5-dimethyl-4,5-dihydroxyimidazolidin erhalten wird.

Eine Mischung aus 106 g dieses Produkts, 170 ml konzentrierter Salzsäure und 170 ml Wasser wird, wie in Beispiel 7 beschrieben, verarbeitet, wodurch das gewünschte Produkt vom F. = 134 bis 138 ⁰C erhalten wird.

Beispiel 15 2-Phenyl-4-imidazolcarboxaldehyd

17,4 g 2-Phenyl-4-imidalmethanol und 13,4 ml konzentrierte HNO₃ werden 2 1/2 Stunden auf einem Dampfbad erwärmt. Zum Ingangsetzen der Reaktion werden drei Tropfen rauchende HNO-, zugegeben. Der pH-Wert wird mit konzentriertem wäßrigem Na„CO auf 8 eingestellt, und die Mischung wird über Nacht bei

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O ⁰C gehalten. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einer Mischung von 7O ml Ethylacetat mit 20 ml Petrolether umkristallisiert, wodurch ein gelber Feststoff erhalten wird. Versetzen der Mutterlauge mit Petrolether liefert eine weitere klebrige Substanz, die mit Isopropanol verrieben wird und einen zweiten Feststoff liefert. Diese zwei Feststoffe werden mit warmem Isopropanol aufgenommen und kristallieren als gelber Feststoff aus, der aus Ethanol/Wasser (1 : 1) umkristallisiert wird, wodurch gelbe Kristalle vom F. = 169 bis 171,5 ⁰C erhalten werden.

Beispiel 16 2-n-Propyl-4-imidazolcarboxaldehyd

Eine Lösung von 108,6 g 2-n-Propyl-4-imidazolmethanol in 107 ml konzentrierter ΗΝΟ~ wird wie in Beispiel 15 beschrieben verarbeitet. Man erhält das gewünschte Produkt vom F. = 103,5 bis 105,5 ⁰C.

Beispiel 17 2-n-Butyl-4-imidazolcarboxaldehyd

Nach der in Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsweise wird 2-n-Butyl-4-imidazolmethanol in 2-n-Butyl-4-imidazolcarboaldehyd übergeführt.

Beispiel 18 5-Methyl-2-phenyl-4-imidazolcarboxaldehyd

102,1 g 5-Methyl-2-phenyl-4-imidazolmethanol werden in 765 ml konzentrierter HNO-. gelöst. Die Lösung wird in einem Eisbad

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gekühlt und 16 Stunden stehengelassen. Dann wird sie 30 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt, mit 2,3 1 Wasser verdünnt und dann mit 50-prozentiger NaOH unter Kühlen in einem Eisbad verdünnt. Der Feststoff wird abfiltriert, getrocknet und aus 200 ml Ethanol und dann aus 1 1 Ethanol/Wasser (1:2) umkristallisiert, wodurch das gewünschte Produkt vom F. = 102 bis 115 ⁰C erhalten wird.

Dieses Produkt kann auch nach der Methode von Diels und Schleich, Chem. Eer. Bd. 49, S. 1711, 1916, hergestellt werden.

Beispiel 19 5-Ethyl-2-phenyl-4-imidazolcarboxaldehyd

Die in Beispiel 18 beschriebene Arbeitsweise wird unter Verwendung einer äquimolaren Menge von 5-Ethyl-2-phenyl-4-imidazolmethanol anstelle des in jenem Beispiel verwendeten 5-Methyl-2-phenyl-4-imidazolmethanols wiederholt. Auf diese Weise wird die in der Überschrift genannte Verbindung in gleichguter Ausbeute erhalten.

Beispiel 20 2,5-Dimethyl-4-imidazolcarboxaldehyd

42,2 g 2,5-Dimethyl-4-imidazolmethanol und 44,8 ml konzentrierte Salpetersäure werden miteinander vermischt. Wenn die Anfangsreaktion nachläßt, wird die Lösung 1 Stunde auf einem Dampfbad erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit konzentrierter wäßriger Natriumcarbonatlösung neutralisiert und dann im Vakuum eingeengt. Nach mehrmaligem Auslaugen des Rückstands mit 150 ml warmem Ethanol werden die vereinigten organischen Lösungen im Vakuum eingeengt. Durch Chromatographieren des hinterbleibenden Öls an Kieselgel wird ein Feststoff erhalten, der aus

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Isopropanol/Ethylacetat umkristallisiert wird, wodurch man das gewünschte Produkt vom F. = 164,5 bis 166 ⁰C erhält.

Beispiel 21 5-Methyl-4-imidazolcarboxaldehyd

Dieses Produkt wird nach der Methode von Hubball und Pyman, J. Chem. Soc. 1928, S. 21, hergestellt.

Beispiel 22 2-o-Propoxyphenyl-4-imidazolcarboxaldehyd

44 g 2-(o-Propoxyphenyl)-4-imidazolmethanol werden zusammen mit 500 ml Chloroform und 100 g Mangandioxid in einem 2 1-Rundkolben 5 1/2 Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird noch warm filtriert. Das Mangandioxid wird mit 500 ml warmem Chloroform verrieben und filtriert. Die beiden Filtrate werden vereinigt und eingedampft. Der feste Rückstand wird aus 200 ml warmem Ethylacetat unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert und ergibt das gewünschte Produkt vom F. = 104 bis 105 ⁰C.

Beispiel 23 2-Methyl-4-imidazolcarboxaldehyd

143,0 ml konzentrierte HNO₃ werden in zwei Anteilen zu 119,2 g 2-Methyl-4-imidazolmethanol gegeben, wobei nach Zusatz des ersten Anteils gekühlt wird. Die Reaktion wird wie in Beispiel 15 beschrieben durchgeführt und ergibt das gewünschte Produkt vom F. = 170 bis 176 ⁰C.

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Dieses Produkt kann auch nach der Methode von Streit et al., Bull. Soc. Chim. France, 4159 (1971) sowie von Abushanab et al., J. Org. Chem. Bd. 40, S. 3376 (1975) hergestellt werden.

Beispiel 24 2-Benzyl-4-imidazolcarboxaldehyd

125 g 2-Benzyl-4-imidazolmethanol und 500 g Mangandioxid in 2 1 Chloroform werden wie in Beispiel 22 beschrieben verarbeitet, wodurch das gewünschte Produkt vom F. = 130 bis 136 ⁰C erhalten wird.

Beispiel 25 2-(Methoxymethyl)-4-imidazolcarboxaldehyd

145,9 g 2-Methoxymethyl-4-imidazolmethanol und 137 ml konzentrierte HNO₃ werden wie in Beispiel 15 beschrieben umgesetzt. Nach Einstellung des pH-Werts mit konzentrierter wäßriger Na₂CO₃~Lösung auf 7,0 wird die Lösung im Vakuum eingeengt. Durch dreimaliges Extrahieren des Rückstands mit warmem Ethanol, Vereinigen und Einengen der Extrakte wird eine gelbe Schmiere erhalten, die an Kieselgel chromatographiert wird. Die Fraktionen 7 bis 15 werden vereinigt und aus 12O ml Isopropanol unter Mitverwendung von Tierkohle umkristallisiert, wodurch das gewünschte Produkt vom F. = 100 bis 103 ⁰C erhalten wird.

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Beispiel 26 2-Benzyl-5-methyl-4-imidazolcarboxaldehyd

Eine Mischung aus 8,79 g 2-Benzyl-5-methyl-4-imidazolmethanol und 55,7 ml konzentrierter HNO₃ wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Lösung wird 45 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt, abgekühlt und mit wäßrigem Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Nach Erwärmen der erhaltenen Mischung auf einem Dampfbad wird abgekühlt und der Feststoff abgetrennt. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Ethanol wird das gewünschte Produkt vom F. = 171 bis 173 ⁰C erhalten.

Beispiel 27 2-Benzyl-5-n-propyl-4-imidazolcarboxaldehyd

Die in Beispiel 26 beschriebene Arbeitsweise wird unter Verwendung von 2-Benzyl-5-n-propyl-4-imidazolmethanol anstelle von 2-Benzyl-5-methyl-4-imidazolmethanol wiederholt.

Beispiel 28 5 ~Methy 1- 2 -n-pr opy 1- 4 -irttida zolcarboxaldehyd

80 g 5~Methyl-2-n-propyl-4-imidazolmethanol werden mit 67,3 ml konzentrierter HNO- oxidiert. Ein zweiter Anteil von 101,4 g der oben genannten Verbindung wird mit 77 ml der Säure oxidiert. Die Reaktionsgemische werden vereinigt, neutralisiert und wie in Beispiel 25 beschrieben aufgearbeitet. Dadurch wird das gewünschte Produkt vom F. = 126 bis 129 ⁰C erhalten.

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Beispiel 29 2-tert-Butyl·-4-imidazolcarboxaldehyd

7,7 g 2-tert-Butyl-4-imidazolmethanol werden zu 100 ml Chloroform und 100 ml Tetrahydrofuran gegeben und gelinde erwärmt. Nach Zugabe von 25 g Mangandioxid wird die Mischung wie in Beispiel 22 beschrieben weiter verarbeitet, wodurch das gewünschte Produkt als weiße Kristalle vom F. = 194 bis 195 ⁰C erhalten wird.

Beispiel 30 2-tert-Buty1-5-methy1-4-imda zolcarboxaldehyd

19,76 g 2-tert-Butyl-5-methyl-4-imidazolmethanol und 16,5 ml konzentrierte HNO- werden wie· in Beispiel 25 beschrieben umgesetzt, wodurch das gewünschte Produkt vom F. =196 bis 198 ⁰C erhalten wird.

Beispiel 31 2-Isobutyl-5-isopropyl-4-imidazolcarboxaldehyd

Die in Beispiel 3O beschriebene Arbeitsweise wird unter Verwendung einer äquimolaren Menge 2-Isobutyl-5-isopropyl-4-imidazolmethanol anstelle von 2-tert-Butyl-5-methyl-4-imidazolmethanol wiederholt. Dadurch wird die in der Überschrift genannte Verbindung in gleichguter Ausbeute erhalten.

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Beispiel 32 3-(4-Imidazolylmethylen)-dithiocarbazinsäuremethylester

17,78 g Imidazol-4-carboxaldehyd (Pyman, J. Chem. Soc. 1916, S. 186) werden in 200 ml warmem Ethanol gelöst. Eine warme Lösung von 24,4 g Methyldithiocarbazinat (Audrieth et al., J. Org. Chem. Bd. 19, S. 733 (1954) in 50 ml Ethanol wird zugegeben, worauf sich sofort ein Niederschlag bildet. Die Mischung wird etwa 10 Minuten unter Rühren erwärmt. Dann wird sie auf 0 ⁰C abgekühlt, und der gebildete Niederschlag aus gelben Kristallen vom F. = 259 bis 261 ⁰C wird gewonnen.

Beispiel 33 3-(2-Phenyl-4-imdazolylmethylen)-dithiocarbazinsäuremethylester

35 g 2-Phenyl-4-imidazolcarboxaldehyd werden in 250 ml warmem Ethanol aufgenommen und mit einer Lösung von 22,8 g Methyldithiocarbazinat in 40 ml warmem Ethanol versetzt, worauf wie in Beispiel 32 beschrieben weitergearbeitet wird. Dadurch wird das gewünschte Produkt vom F. = 166 bis 170 ⁰C erhalten.

Beispiel 34

3-/(5-Methyl-2-phenyl-4-imidazolyl)-methyleny-dithiocarbazinsäuremethy!ester

60 g 5-Methyl-2-phenyl-4-imidazolcarboxaldehyd und 36,8 g Methyl-dithiocarbazinat werden, wie in Beispiel 32 beschrieben, umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = 180 bis 185 ⁰C.

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Beispiel 35

3-/_(5-Ethyl-2-phenyl-4-imidazolyl) -methylery'-dithiocarbazinsauremethylester

Nach der in Beispiel 34 beschriebenen Arbeitsweise wird 5-Ethyl-2-phenyl-4-imidazolcarboxaldehyd in 3-/(5-Ethyl-2-phenyl-4-imidazolyl)-methylen/-dithiocarbazinsäuremethylester übergeführt.

Beispiel 36 3-(2-n-Propyl-4-imidazolylmethylen)-dithiocarbazinsäuremethylester

6o g 2-n-Propyl-4-imidazolcarboxaldehyd und 53,7 g Methyl-dithiocarbazinat werden, wie in Beispiel 32 beschrieben, miteinander umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = 95 bis 104 ⁰C.

Beispiel 37 3-(2-Methyl-4-imidazoIyI-methylen)-dithiocarbazinsäuremethylester

33 g 2-Methyl-4-imidazolcarboxaldehyd und 40,3 g Methyl-dithiocarbazinat werden, wie in Beispiel 32 beschrieben, miteinander umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = 274 bis 279 ⁰C.

. Beispiel 38 3-(5-Methyl-4-imidazolylmethylen)-dithiocarbazinsäuremethy!ester

16g 5-Methyl-4-imidazolcarboxaldehyd und 19,5 g Methyl-dithiocarbazinat werden, wie in Beispiel 32 beschrieben, miteinander

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umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt vom F.=180 "C, (Zers.) das sich wieder verfestigt, und dann bei 230 bis 260 ⁰C schmilzt.

Beispiel 39 ■

3-/(2,5-Dimethyl-4-imidazolyl)-methyleny-dithiocarbazinsauremethylester

20 g 2_/5-Dimethyl-4-imidazolcarboxaldehyd und 20,8 g Methyl-dithiocarbazinat werden, wie in Beispiel 32 beschrieben, miteinander umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = 279 bis 281 ⁰C.

Beispiel 40

3- t/2- (Methoxymethyl) ^-imidazolyiy-methylen^ -dithiocarbazinsäure-

⁽ methylester

40 g 2-(Methoxymethyl)-4-imidazolcarboxaldehyd und 38,4 g Methyldithiocarbazinat werden, wie in Beispiel 32 beschrieben, miteinander umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = 150 bis 154 ⁰C.

Beispiel 41

3-£5-Methyl-2-n-propyl-4-imidazolyl)-methyleny-dithiocarbazinsauremethylester

2.0 g 5-Methyl-2-n-propyl-4-imidazolcarboxaldehyd und 17,7 g Methyldithiocarbazinat werden, wie in Beispiel 32 beschrieben, miteinander umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = 175 bis 179 ⁰C.

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Beispiel 42

Die in Beispiel 41 beschriebene Arbeitsweise wird unter Verwendung von 2-Benzyl-5~n-propyl-4-imidazolcarboxaldehyd wiederholt.

Beispiel 43 3-/2 _f 5-Dimethyl-4-imidazolyl)-methylenZ-carbazinsäureethylester

6,2 g 2,5-Dimethyl-4-imidazolcarboxaldehyd und 6,24 g Ethylcarbazat werden, wie in Beispiel 32 beschrieben, miteinander umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = 207,5 bis 210 ⁰C (verfestigt sich wieder und schmilzt dann bei 248 bis 252 ⁰C).

Beispiel 44 3-(2-n-Propyl-4-imidazolylmethylen)-carbazxnsäureethylester

7,8 g 2-n-Propyl-4-imidazolcarboxaldehyd und 6,24 g Ethylcarbazat werden, wie in Beispiel 32 beschrieben, miteinander umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = 18Ο bis 182 ⁰C.

Beispiel 45 3-(2-Phenyl-4-imidazolylmethylen)-carbazxnsäureethylester

Eine Mischung aus 8,16 g 2-Phenyl-4-imidazolcarboxaldehyd und 5,52 g Ethyl-carbazat wird, wie in Beispiel 32 beschrieben, umgesetzt und ergibt das gewünschte Produkt vom F. = 196 bis 200 ⁰C.

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Beispiel 46

3-/ (5-Methyl-2-phenyl-4-imidazolyl) -methyleny-carbazinsäure- __ ethylester

Eine Mischung aus 10,25 g 5-Methyl-2-phenyl-4-imidazolcarboxaldehyd und 5,72 g Ethyl-carbazat in 30 ml Ethanol, das einen Tropfen Essigsäure enthält, wird 30 Minuten zum Sieden erwärmt. Die Mischung wird auf 0 ⁰C abgekühlt und auf einem Dampfbad unter einem Luftstrom eingeengt. Nach Zugabe von 50 ml Tetrachlorkohlenstoff wird die Mischung über Nacht auf 0 °C abgekühlt. Der gebildete Feststoff, der das gewünsche Produkt darstellt, schmilzt bei 209 bis 211 ⁰C.

Beispiel 47

3-/(2-o-Propoxyphenyl-4-imidazolyl)-methylenZ-carbazinsäureethylester

4,3 g 2-o-Propoxyphenyl-4-imidazolcarboxaldehyd und 1,98 g Ethylcarbazat werden, wie in Beispiel 32 beschrieben, miteinander umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = 129 bis 132 ⁰C.

Beispiel 48 3-/^(2-Benzyl-4-imidazolyl) -methylenZ-carbazinsäureethylester

37,2 g 2-Benzyl-4-imidazolcarboxaldehyd in 200 ml Ethanol werden mit 20,8 g Ethylcarbazat und einigen Tropfen -konzentrierter Essigsäure versetzt. Die Mischung wird, wie in Beispiel 32 beschrieben, weiter behandelt und ergibt das gewünschte Produkt vom F. = 184 bis 185 ⁰C.

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Beispiel 49 3-(2-tert-Butyl-4-imidazolylmethylen)-carbazinsäureethylester

7,6 g 2-tert-Butyl-4-imidazolcarboxaldehyd und 5,2 g Ethylcarbazat in 100 ml Ethanol werden, wie in Beispiel 32 beschrieben, miteinander umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = 194 bis 197 ⁰C.

Beispiel 50 3-(2-n-Butyl-4—imidazolylmethylen)-carbazinsäureethylester

Die in Beispiel 49 beschriebene Arbeitsweise wird unter Verwendung einer äquimolaren Menge 2-n-Butyl-4-imidazolcarboxaldehyd anstelle von 2-tert-Butyl-4-imidazolcarboxaldehyd wiederholt. Auf diese Weise wird die in der Überschrift genannte Verbindung in gleich guter Ausbeute erhalten.

Beispiel 51 3-(2-Methyl-4-imidazolylmethylen)-carbazinsäureethylester

Eine Lösung von 16,68 g Ethylcarbazat in 50 ml warmem Ethanol wird zu einer Lösung von 16,50 g 2-Methyl-4-imidazolcarboxaldehyd in 100 ml warmem Ethanol, das 2 Tropfen Essigsäure enthält, gegeben. Dann wird wie in Beispiel 32 beschrieben weitergearbeitet, wodurch das gewünschte Produkt vom F. = 210,5 bis 211,5 ⁰C erhalten wird.

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Beispiel 52 3-(5-Methyl-4-imidazolylmethylen)-carbazinsäureethylester

7,O g 5-Methyl-4-imidazolcarboxaldehyd und 7,3 g Ethyl-carbazat werden, wie in Beispiel 32 beschrieben, miteinander umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = 195 bis 203 ⁰C.

Beispiel 53

3-/2-(Methoxymethyl)^-imidazolyiy-methylen-carbazinsaure-

ethylester

19,6O"g 2-(Methoxymethyl)-4-imidazolcarboxaldehyd und 16,02 g Ethylcarbazat werden, wie in Beispiel 32 beschrieben, miteinander umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = bis 190 ⁰C.

Beispiel 54

3-/(2-Benzyl-5-methyl-4-imidazolyl) -methyleny'-carbazinsaureethylester

4,08 g 2-Benzyl-5-methyl-4-imidazolcarboxaldehyd und 2,29 g Ethyl-carbazat werden, wie in Beispiel 32 beschrieben, miteinander umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = bis 191,5 ⁰C.

809833/0802

Beispiel 55

3-/(2-tert-Butyl-5-methyl-4-imidazolyl)-methylen/carbazinsäureethylester ^.

6,17 g 2-tert-Butyl-5-methyl-4-imidazolcarboxaldehyd und 4,20 g Ethyl-carbazat werden, wie in Beispiel 32 beschrieben, miteinander umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = 226 bis 228,5 ⁰C.

Beispiel 56

3-/(2-Isobutyl-5-iso-propyl-4-imidazolyl)-methylen/carbazinsäureethylester

Nach der in Beispiel 55 beschriebenen Arbeitsweise wird 2-Isobutyl-5-isopropyl-4-imidazolcarboxaldehyd in die in der Überschrift genannte Verbindung in gleichguter Ausbeute übergeführt.

Beispiel 57

3-/_ (5-Methyl-2-n-propyl-4-imidazolyl)-methylenZ-carbazinsäureethylester

12 g 5-Methyl-2-n-propyl-4-imidazolcarboxaldehyd und 9,06 g Ethyl-carbazat werden, wie in Beispiel 32 beschrieben, miteinander umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt vom P. = 184 bis 188 ⁰C.

809833/0 802

Beispiel 58 Imidazo/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-thion

Eine Suspension von 164,5 g 3-(4-Imidazolylmethylen)-dithiocarbazinsäuremethylester in 1,2 1 Diphenylether wird unter Rühren auf 175 ⁰C erwärmt, bis die Methylmercaptanentwicklung nachläßt (20 Minuten). Der beim Abkühlen auf Zimmertemperatur gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit Petrolether und anschließend mit Aceton gewaschen. Dann wird er in 1,2 1 siedendem Methanol aufgeschlämmt und in der Wärme abfiltriert, wodurch das gewünschte Produkt vom F. = 271 bis 273 ⁰C erhalten wird.

Beispiel 59 8-Methyl-imidazo/1,5~d/-as-triazin-4(3H)-thion

Eine Suspension von 14,39 g 3-(5-Methyl-4-imidazolylmethylen) dithiocarbazinsäuremethylester in 100 ml Diphenylether wird wie in Beispiel 58 beschrieben behandelt und ergibt das Produkt als gelbe Kristalle vom F. = 262 bis 268 ⁰C.

Beispiel 60 6-Phenyl-imidazo/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-thion

Eine Suspension von 7,05 g 3-(2-Phenyl-4-imidazolylmethylen)-dithiocarbazinsäuremethylester in 100 ml Diphenylether wird wie in Beispiel 58 beschrieben behandelt und ergibt das gewünschte Produkt vom F. = 210 ⁰C.

8Q9833/0S02

-jar- - - -.

Beispiel 61 6-n-Propyl-imidazo/1,5~d/-as-triazin-4(3H)-thion

102, 2 g 3- ^-n-Propyl^-imidazolylmethylen) -dithiocarbazinsäuremethylester in 500 ml Diphenylether werden, wie in Beispiel beschrieben, miteinander umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt als weißen Feststoff vom F. = 201,5 bis 203,5 ⁰C.

Beispiel 62 8-Methyl-6-phenyl-imidazoyM , 5-d_/-as-triazin-4(3H)-thion

73,4 g 3-/(5-Methyl-2-phenyl-4-imidazolyl)-methylen/-dithiocarbazinsäuremethylester in 500 ml Diphenylether werden, wie in Beispiel 58 beschrieben, weiter verarbeitet und ergeben das gewünschte Produkt als purpurfarbene Kristalle vom F. = 237,5 bis 239 ⁰C.

Beispiel 63 8-Ethyl-6-phenyl-imidazo/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-thion

Die in Beispiel 62 beschriebene Arbeitsweise wird unter Verwendung von 3-/(5-Ethyl-2-phenyl-4-imidazolyl)-methylen/-dithiocarbazinsäuremethylester wiederholt.

809833/0802

Beispiel 64 6,8-Dimethyl-imidazo/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-thion

30,26 g 3-/(2,5-Dimethyl-4-imidazolyl)-methyleny-dithiocarbazinsäuremethylester in 125 ml Diphenylether werden, wie in Beispiel 58 beschrieben, behandelt, wodurch das gewünschte Produkt als Feststoff vom F. = 287,5 bis 290 ⁰C erhalten wird.

Beispiel 65 6-Benzyl-8-methyl-imidazo/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-thion

2,O4 g 2-Benzyl-5-methyl-4-imidazolcarboxaldehyd werden in 20 ml Ethanol, das 2 Tropfen Essigsäure enthält, gelöst. Nach Zugabe von 1,34 g Methyldithiocarbazinat wird die Mischung 30 Minuten zum Sieden erwärmt und dann über Nacht auf 0 ⁰C abgekühlt. Die Mischung wird eingedampft, wodurch der 3-(2-Benzyl-5-methylimidazoyl)-methylenZ-dithiocarbazinsäuremethylester als öl erhalten wird.

3,4Og dieses Esters werden in 30 ml Diphenylether gelöst und 9 Minuten auf 194 bis 2O7 ⁰C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatür wird mit Hexan verdünnt. Der gebildete Feststoff wird aus 150 ml Methanol unter Verwendung von Tierkohle umkristallisiert und ergibt das gewünschte Produkt vom F. = 207 bis 209,5 ⁰C.

809833/0802

Beispiel 66 6-Benzyl-8-n-propyl-imidazo_/1,5-d/-as-triazin-4 (3H) -thion

Die in Beispiel 65 beschriebene Arbeitsweise wird unter Verwendung einer äquimolaren Menge 3-/(2-Benzyl-5-n-propylimidazolyl)-methyleii/-dxthiocarbazinsäuremethylester wiederholt. Auf diese Weise wird die in der Überschrift genannte Verbindung in gleich guter Ausbeute erhalten.

Beispiel 67 8-Methyl-6-n-propyl-imidazo/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-thion

32,12 g 3-/(5-Methyl-2-n-propyl-4-imidazolyl)-methylen/-dxthxocar bazinsäuremethylester in 2OO ml Diphenylether werden, wie in Beispiel 58 beschrieben, behandelt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = 183 bis 186 ⁰C.

Beispiel 68 6-Methyl-imidazo/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-thion

53,9 g 3-(2-Methyl-4-imidazolylmethylen)-dxthiocarbazinsäuremethylester in 200 ml Diphenylether werden, wie in Beispiel beschrieben, behandelt und ergeben das gewünschte Produkt vom P. = 280,5 bis 284 ⁰C.

809833/0802

⁵⁵ 2604A35

Beispiel 69 6-Methoxymethyl-imidazo/i,5-d/-as-triazin-4(3H)-thion

62.4 g 3-/2-(Methoxymethyl)-4-iInidazolyL/-methylen-dithiocarbazinsäuremethylester in 250 ml Diphenylether werden, wie in Beispiel 58 beschrieben, behandelt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = 219,5 bis 223 ⁰C.

Beispiel 70 6-o-Propoxyphenyl-imidazo/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-on

10.5 g 3-/^(2-o-Propoxyphenyl-4-imidazolyl) -methyle:n/-carbazinsäureethylester in 100 ml Diphenylether werden auf einem ölbad unter Rühren auf 255 bis 265 ⁰C erwärmt, bis das Schäumen nachläßt. Die Mischung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Petrolether versetzt, wodurch ein Niederschlag gebildet wird, der unter Mitverwendung von Tierkohle aus Methanol umkristallisiert wird. Dadurch wird die gewünschte Verbindung als hellgelber Feststoff vom F. = 197 bis 200 ⁰C erhalten.

Beispiel 71 6-Benzyl-imidazo/i,5-d/-as-triazin-4(3H)-on

7,0g.3-/ (2-Benzyl-4-imidazolyl)-methyleny-carbazinsaureethylester in 50 ml Diphenylether wird wie-Beispiel 70 behandelt, wodurch das gewünschte Produkt in Form weißer Kristalle vom F. = 215 bis 217 ⁰C erhalten wird.

809833/0802

Beispiel 72 6~Phenyl-imidazo/^,5-d/-as-triazin-4 (3H) -on

7,76 g 3-(2-Phenyl-4-imidazolylmethylen)carbazinsäureethylester in 50 ml Diphenylether werden, wie in Beispiel 70 beschrieben, behandelt, wodurch das gewünschte Produkt vom F. = 245 bis 248 ⁰C erhalten wird.

Beispiel 73 8-Methyl-6-phenyl-imidazo/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-on

8,33 g 3-/(5-Methyl-2-phenyl-4-imidazolyl)-methyleny-carbazinsäureethylester in 60 ml Diphenylether werden in einem ölbad 20 Minuten auf 215 bis 230 ⁰C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit Petrolether auf 400 ml verdünnt, und der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus 350 ml Benzol umkristallisiert. Dadurch wird das gewünschte Produkt vom F. = bis 184,5 ⁰C erhalten.

Beispiel 74 6-n-Propyl-imidazo/i, 5-d./-as-triazin-4 (3H) -on

8,75 g 3-(2-n-Propyl-4-imidazolylmethylen)-carbazinsäureethylester in 50 ml Diphenylether werden, wie in Beispiel 70 beschrieben, behandelt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = 159 bis 162,5 ⁰C.

809833/0802

Beispiel 75 6,8-Dimethyl-imidazo/i,5-d/-as-triazin-4(3H)-on

7,37 g 3-/(2,5-Dxmethyl-4-imidazolyl)-methyleny-carbazinsaureethylester in 50 ml Diphenylether werden, wie in Beispiel 70 beschrieben, behandelt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = 263 bis 263,5 ⁰C.

Beispiel 76 6-tert-Butyl-imidazo/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-on

6,15 g 3-(2-tert-Butyl-4-imidazolylmethylen)-carbazxnsäureethylester in 40 ml Diphenylether werden, wie in Beispiel 70 beschrieben, behandelt und ergeben das gewünschte Produkt vom F-. = 186 bis 188 ⁰C.

Beispiel 77 6-n-Butyl-imidazo/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-on

Nach der in Beispiel 76 beschriebenen Arbeitsweise wird 3-(2-n-Butyl-4-imidazolylmethylen)-carbazxnsäureethylester in die in der Überschrift genannte Verbindung übergeführt.

Beispiel 78 6-Methyl-imidazo/i,5-d/-as-triazin-4(3H)-on

27,2 g 3-(2-Methyl-4-imidazolylmethylen)carbazxnsäureethylester in 200 ml Diphenylether werden, wie in Beispiel 70

809833/0802

beschrieben, behandelt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = 3O3 bis 305,5 ⁰C.

Beispiel 79 8-Methyl-imidazo/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-on

10/26 g 3-(5-Methyl-4-imidazolylmethylen)-carbazinsäureethylester in 100 ml Diphenylether werden, wie in Beispiel 70 beschrieben, behandelt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = 276 bis 282 ⁰C.

Beispiel 80 ö-Benzyl-S-methyl-imidazo/i,5-d/-as-triazin-4(3H)-on

4,89 g 3-/(2-Benzyl-5-methyl-4-imidazolyl)-methyleny-carbazinsäureethylester in 50 ml Diphenylether werden, wie in Beispiel 70 beschrieben, behandelt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = 244 bis 247 ⁰C.

Beispiel 81 6-tert-Butyl-S-methyl-imidazOj/i, 5-d/-as-triazin-4 (3H) -on

5,11 g 3-£(2-tert-Butyl-5-methyl-4-imidazolyl)-methylen/-carbazinsäureethylester in 50 ml Diphenylether werden, wie in Beispiel 70 beschrieben, behandelt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = 198 bis 200 ⁰C.

809833/0802

Beispiel 82 e-Isobutyl-S-isopropyl-imidazo/i, 5-d/-as-triazin-4 (3H) -on

Die in Beispiel 81 beschriebene Arbeitsweise wird unter Verwendung von 3-/(2-Isobutyl-5-isopropyl-4-imidazolyl)-methylen/-carbazinsäureethylester wiederholt.

Beispiel 83 8-Methyl-6-n-propyl-imidazo/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-on

14, 50 g 3-/ (S-Methyl^-n-propyl^-imidazolyl) -methylen/'-carbazinsäureethylester in 100 ml Diphenylether werden, wie in Beispiel 70 beschrieben, behandelt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = 129,5 bis 131,5 ⁰C.

Beispiel 84 6-Methoxymethyl-imidazo/i,5-d/-as-triazin-4(3H)-on

25,9 g 3-/2-(Methoxymethyl)^-imidazolyiy-methylen-carbazinsäureethylester in 125 ml Diphenylether werden, wie in Beispiel 70 beschrieben, behandelt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = 200 bis 205 ⁰C.

Beispiel 85 8-Brom-6-phenyl-imidazo/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-on

3,0 g 6-Phenyl-imidazo/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-on; werden mit 100 ml Chloroform verrührt. Die Mischung wird schwach erwärmt,

809835/0802

und dann wird eine Lösung von 1 ml Brom in 10 ml Chloroform langsam zugetropft. Nach 1-stündigem Erwärmen zum Sieden unter Rückfluß und Abkühlen auf Zimmertemperatur wird die Mischung filtriert. Der Feststoff wird mit wäßrigem Na₃CO₃ und Chloroform versetzt und in einem Scheidetrichter geschüttelt. Der noch verbleibende Feststoff und die organische Phase werden vereinigt und auf einem Dampfbad eingedampft. Der Rückstand wird mit Methanol und 2-Propanol aufgenommen, und die Mischung wird zweimal mit Tierkohle behandelt. Nach dem Abkühlen erhält man das gewünschte Produkt als einen Feststoff vom F. = 192 bis 194 ⁰C.

Beispiel 86 8-Brom-6~n-butyl-imidazo/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-on

Die in Beispiel 85 beschriebene Arbeitsweise wird unter Verwendung einer äquimolaren Menge 6-η-Butyl-imidazo/^,5-d/-as-triazin-4(3H)-on wiederholt. Auf diese Weise wird die in der Überschrift genannte Verbindung in gleichguter Ausbeute erhalten.

Beispiel 87 8-Chlor-6-phenyl-imidazo/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-on

5,0 g 6-Phenyl-imidazo/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-on in 100 ml Chloroform werden auf einem Dampfbad erwärmt, während Chlor durch die Mischung geleitet wird. Nach Zugabe von 25 ml Methanol wird 10 bis 15 Minuten lang erneut Chlor hindurchgeleitet. Die Mischung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und in einem Scheidetrichter mit wäßrigem Na₃CO₃, wäßrigem NaHSO- und schließlich mit Wasser gewaschen. Die Mischung wird auf einem Dampfbad

809833/0302

bis auf 75 ml eingedampft, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird über Nacht eingedampft, wodurch ein Feststoff erhalten wird, der in 30 ml warmem Chloroform gelöst und abfiltriert wird. Das Filtrat wird mit Aktivkohle behandelt und mit 2-Propanöl versetzt, wodurch das gewünschte Produkt als Feststoff vom F. = 201 bis 203 ⁰C erhalten wird.

Beispiel 88 8-Chlor-6-benzyl-imidazo/_1,5-d/-as-triazin-4 (3H) -on

Nach der in Beispiel 87 beschriebenen Arbeitsweise wird 6-Benzyl-imidazo/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-on zu der in der Überschrift genannten Verbindung chloriert.

Beispiel 89 8-Methyl-6-phenyl-imidazo_/1 ,5-d/-as-triazin-4 (3H) -thion

Zu einer Lösung von 4,5 g 8-Methyl-6-phenyl-imidazo-/_1 ,5-d/-as-triazin-4(3H)-on in 100 ml Pyridin werden 5 g Phosphorpentasulfid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden auf 100 ⁰C erwärmt, abfiltriert und in verdünnte Salzsäure gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Beispiel 90 8-Brom-6-phenyl-imidazo/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-thion

Die in Beispiel 89 beschriebene Arbeitsweise wird unter Verwendung einer äguimolaren Menge 8-Brom-6-phenyl-imidazo/1,5-d/-astriazin-4(3H)-on wiederholt.

809833/0802

28Ü4435

Beispiel 91 e-Chlor-o-phenyl-imidazo/-! , 5-d/-as-triazin-4 (3H) -on

Durch Verwendung von 5-Chlor-2-phenyl-4-imidazolcarboxaldehyd und Ethyl-carbazat bei der in Beispiel 46 beschriebenen Arbeitsweise erhält man 3-/(5-Chlor-2-phenyl-4-imidazolyl)-methylen/-carbazinsäureethylester, der, wie in Beispiel 70 beschrieben, durch Erwärmen in Diphenylether in die in der Überschrift genannte Verbindung übergeführt wird.

Beispiel 92 5-Methyl-2-m-tolyl-4-imidazolmethanol

Eine Mischung aus 9,0 g (0,035 M) eis- und trans-4,5-Dimethyl-2-m-tolyl-2-imidazolin-4,5-diol-hydrochlorid und 135 ml 3n Salzsäure wird auf einem Dampfbad unter Rühren 2,5 Stunden erwärmt und dann 0,75 Stunden bei 0 bis 5 ⁰C gerührt. Durch Abfiltrieren des Reaktionsgemisches erhält man 7,4 g (0,031 M) eines weißen Feststoffs, der bei der Behandlung mit Base die in der Überschrift genannten Verbindung vom F. = 190 bis 192 ⁰C (Zers.) ergibt.

Analyse, Cj₂ ^H-i4^H2^O:

berechnet: C 71,26; H 6,98; N 13,85; gefunden: C 70,94; H 7,07; N 13,92.

Weitere nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise hergestellte Imidazolmethanole sind in der folgenden Tabelle III zusammengestellt.

809833/0802

Tabelle III

.N

CH₂OH CH₃

O CD OO

0₂N-f_V

CH₃

■ HCl

GH-*-// ^V- .-HCl Cl-

(f \V-

H₂O

Cl

HCl

CH₃

HCl

C₄H₉-

f. (⁰C). . ';■

215-216 .

(Zers.)

>150 (zersl)

111-114

Analyse

berechnet

C 56,65 H 4,75 N 18,02

C 71,26 H 6.98 N 13,85

205-207

C 66,04

6,47

N 12,83

132-134

(Zers.)

205-207

(Zers.)

C 59,33 H 4,98 N 12,58

>170 (Zers.)

175-177

188-190

(Zers.)

C 59,33 H 5,09 N 10,11

>120 (Zers.)

Sirup

Sirup

104-106

(Zers.)

gefunden

C 56.64 H 4,73 N 17,74

C 70,86

6,97

N 13,60

C 65,75

6,88

N 12,90

C 59,73 H 5,22 N 12,44

C 59,73 H 5,18 N 9,86

2604435

Tabelle III (Fortsetzung)

R2	F.("C)	Analyse	)	gefunden
D-	115-120 fZers.	berechnet	C 68,00 H 9,34 ) N 14,42
O	182-183 (Zers.	C 67,73 H 9,55 N 13,87

809833/0802

GS

2604435

Beispiel 93

Herstellung von
in 2-Stellung substituierten 5-Methyl-4-imidazolcarboxhyden

Methode A

5-Methyl-2-In-tolyl-4-iInidazolcarboxaldehyd

Eine Mischung aus 13,Og (0,064 M) S-zolmethanol, 65 g aktivierten Mangandioxids und 200 ml Methylenchlorid wird 20 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann abfiltriert, und durch Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum werden 9,1 g (0,045 M) einer pfirsichfarbenen festen Substanz erhalten.

Methode B

5-Methyl-2-(p-nitrophenyl)-4-imidazolcarboxaldehyd

Eine Mischung aus 2,9 g (0,012 M) 5-Methyl-2-(p-nitrophenyl)-4-imidazolmethanol und 20 ml 70-prozentiger Salpetersäure wird 3 Stunden bei 50 ⁰C gerührt und dann mit Wasser verdünnt und mit einer Base neutralisiert. Der ausgefallene gelbe Feststoff wird abfiltriert, wodurch 2,4g (0,011 M) der in der Überschrift genannten Verbindung mit einem Zersetzungspunkt von über 270 ⁰C erhalten werden.

Analyse, C^HgN₃O₃:

berechnet: C 57,14; H 3,92; N 18,17; gefunden: C 56,69; H 3,96; N 18,08.

809833/0802

28ÜU35

Methode C

Herstellung von
2-Alkyl(Cycloalkyl)-5-methylimidazol-4-carboxaldβhyden

Eine Mischung von 0,1 M 2-Alkyl(Cycloalkyl)-S-m
zolmethanol/ 0,5 M aktiviertem Magnesiumdioxid und 500 ml Chloroform wird zwei Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und dann über Nacht (etwa 15 bis 16 Stunden) bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wird durch ein Bett aus
Filterhilfe filtriert, das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus dem jeweils geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.

Nach einer der vorstehend genannten Methoden wird eine Reihe
von in 2-Stellung substituierten 5-Methyl-4-imidazolcarboxaldehyden hergestellt. Die Verbindungen, die Methode ihrer Herstellung, ihre Schmelzpunkte und Analysenergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV zusammengestellt.

809833/0802

Tabelle

IV

2<

N-

CHO

CH

R2	I	F. (0C)	Analyse	gefunden
CH3-/ V	Methoc3ß*	142-194 (Zers.)	berechnet'	N 14,28
CH3O^y	A	161-163 (Zers.)	N 13,99	C 66,52 H 5,86 N 13jO8
C1O	A	237-239 (Zers.)	C 66,65 H 5,89 N 12,95	C 59,30 H 4.17 N 12^61
Oz ^CH3	A	140-143 (Zers.)	C 59,88 H 4,11 N 12,70	C 71,61 H 6,37 N 13,87
CO"	A	197-199 (Zers.)	C 71,98 H 6,04 N 13,99	C 76,15 H 5,25 N 11,81
C4H9	A	83- 84	C 76,25 H 5,12 N 11^86	C 64,85 H 7,96 N 17,04
C6H15	A	Sirup	C 65,03 H 8,49 N 16,85	C 65,72 H 9,15 N 13,64
	A	104-109	C 65,00 H 9,42 •Ν 13,79
	A	114-130
[>	A	159-162		C 69,06 H 8,44 N 14,43
	A	C 68,72 H 8,39 N 14757

* Das bevorzugte Lösungsmittel ist Chloroform, doch werden auch p-Dioxan und tert.-Butanol verwendet.

809833/0802

Beispiel 94 alpha-Methyl-^-phenyl^-imidazolmethanol

15,3 ml Methylmagnesiumbromid (2,5 molar in Ether) werden tropfenweise zu einer Lösung von 3,0 g (0,017 M) 2-Phenyl-4-imidazolcarboxaldehyd in 45 ml trockenem Tetrahydrofuran (über einem Molekularsieb getrocknet) gegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches mit äußerer Kühlung bei 25 ⁰C gehalten wird. Die Mischung wird 2 Stunden gerührt und dann durch tropfenweise Zugabe mit einem großen Volumen Wasser versetzt. Die Mischung wird dreimal mit je 75 ml Ether extrahiert und durch teilweises Eindampfen des etherischen Extrakts wird ein weißer Niederschlag, der kristalline Alkohol vom F. = 197 bis 198 ⁰C erhalten.

Analyse, C^H₁₂N₂O:

berechnet: C 70,19; H 6,43; N 14,88; gefunden: C 70,10; H 6,68; N 14,90.

Beispiel 95 alpha,5-Dimethyl-2-phenyl-4-imidazolmethanol

alpha,5-Dimethyl-2-phenyl-4-imidazolmethanol· wird aus 37,0 g (0,199 M) 5-Methyl-2-phenyl-4-iraidazolcarboxaldehyd nach der in Beispiel 94 beschriebenen Methode erhalten. Das Produkt wird als weißer kristalliner Feststoff vom F. = 189 bis 190 ⁰C in einer Menge von 38,4 g (95,5 %) erhalten.

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Beispiel 96 Herstellung von Methyl-2-phenyl-4-imidazolyl-keton

5 ml Jones-Reagens (eine Lösung von 10,3 g Chromtrioxid in
einer Mischung aus 8,7 ml Schwefelsäure und 30 ml Wasser)
werden bei O bis 5 ⁰C innerhalb einer Stunde zu einer Lösung
von 3,0 g (0,016 M) Methyl-2-phenyl-4-imidazolmethanol in
25 ml Aceton gegeben. Die Temperatur wird in 30 Minuten auf
20 ⁰C ansteigen gelassen, worauf 150 ml Wasser zugegeben werden. Die Mischung wird 1 Stunde gerührt, und der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert. Er wird mit 15 ml 2n Salzsäure
5 Minuten gerührt und dann mit 10-prozentigem Natriumhydroxid neutralisiert. Die wäßrige Mischung wird dreimal mit je 75 ml Methylenchlorid extrahiert. Durch Entfernung des Methylenchlorids wird das Keton als weißer kristalliner Feststoff
vom F. = 158 bis 158,5 ⁰C in einer Menge von 1,73 g erhalten.

Analyse, C₁₁H₁₂N₃O:

berechnet: C 70,95; H 5,41; N 15,04; gefunden: C 70,34; H 5,52; N 15,08.

Beispiel 97
Herstellung von Methyl-S-methyl^-phenyl-^-imidazolyl-keton

Nach der Methode von Beispiel 96 wird Methyl-5-methyl-2-phenyl-4-imidazolyl-keton _aus 12,0 g (0,059 M) alpha,5-Dimethyl-2-phenyl-4-imidazolmethanol hergestellt. Das Produkt wird als blaßgelber kristalliner Feststoff vom F. = 188 bis 190 ⁰C in
einer Menge von 6,88 g (58,3 %) erhalten.

Analyse, C₁₂H₁₃N₂O:

berechnet: C 71,98; H 6,04; N 13,99; gefunden: C 71,30; H 6,29; N 13,40.

809833/0802

Beispiel 98 Herstellung von 2-Phenyl-5-imidazolcarboxaldehyd-dimethylacetal·

Eine Lösung von 6,10 g (0,035 M) 2-Phenyl-5-imidazolcarboxaldehyd in 200 ml Methanol wird in einem Eisbad gekühlt und dann mit Chlorwasserstoff gesättigt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht (etwa 15 bis 16 Stunden) gerührt und langsam zu 200 ml kalten 6n Natriumhydroxids gegeben. Die Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert, und die ausgefallene Substanz wird abfiltriert. Es werden 7,56 g (0,035 M) erhalten. Durch Umkristallisieren aus Chloroform werden weiße Nadeln vom F. = 158 bis 160 ⁰C erhalten.

Analyse, ^C-]2^H14^N2°2^:

berechnet: C 66,03; H 6,48; N 12,83; gefunden: C 65,38; H 7,01; N 12,63.

Beispiel 99

Herstellung von 4-Iod-2-phenyl-5-imidazolcarboxaldehyd-dimethylacetal und 4-Iod-2-phenyl-5-imidazolcarboxaldehyd

Eine Lösung von 10,25 g (0,0404 M) Iod in 200 ml Methanol wird unter Rühren zu einer Lösung von 7,56 g (0,035 M) 2-Phenyl-5-imidazolcarboxaldehyd-dimethylacetal in 200 ml Methanol, 20 ml Wasser und 13 ml 6n Natriumhydroxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden gerührt und dann im Vakuum auf ein Volumen von etwa 75 ml eingeengt. Nach Zugabe von 200 ml Wasser wird das ausgefallene 4-Iod~2-phenyl-5~imidazolcarboxaldehyd-dimethylacetal abfiltriert. Man erhält 2,82 g (0,0082 M) Substanz vom F. = 144 bis 148,5 ⁰C (Zers.).

809833/0802

Das wäßrige Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, und der ausgefallene 4-Iod-2-phenyl-5-imidazolcarboxaldehyd wird abfiltriert. Man erhält 5,51 g (0,018 M) Substanz vom F. = 208 bis 210 ⁰C (Zers.).

Das Dimethylacetal wird aus Methylcyclohexan umkristallisiert, wodurch weiße Kristalle vom F. = 152 bis 153,5 ⁰C erhalten werden.

Analyse, C₁₂Ii₁₃N₂OI:

berechnet: C 41,88; H 3,82; N 8,14; gefunden: C 41,82; H 4,19; N 8,34.

Der Aldehyd wird aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch ein weißer Feststoff vom F. = 211,5 bis 212,5 ⁰C erhalten wird.

Analyse, C. H₇N₂OI:

berechnet: C 40,29; H 2,37; N 9,39; gefunden: C 40,19; H 2,37; N 9,34.

Beispiel 100

Methode zur Herstellung von 3-/_(2-substituiertes-5-Methyl-4-imidazolyl)-methylen/carbazinsäuremethylester

A. 3-/_(5-Methyl-2-m-tolyl-4-imidazolyl) -methylerV-carbonsäuremethylester

Eine Mischung aus 6,9 g (0,034 M) 5-Methyl-2-m-tolyl-4-imidazolcarboxaldehyd, 3,1 g (0,034 M) Methylcarbazat, 70 ml Methylenchlorid und 1 Tropfen Essigsäure wird 1 Stunde zum Sieden unter

8U8833/0802

Rückfluß erwärmt. Durch Abfiltrieren des ausgefallenen weißen Feststoffs werden 7,1 g (0,026 Mol) Substanz vom F. = 162 bis 164 ⁰C erhalten.

Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren werden mehrere 2-Arylanaloga der oben genannten Verbindung hergestellt. Diese Verbindungen, ihre Schmelzpunkte und Analysenwerte sind in der Tabelle V zusammengestellt.

B. Herstellung von 3-/(2-Alkyl- oder -Cycloalkyl-S-methyl^- imidazolyl)-methylen/-carbazinsäuremethylestern

Eine Mischung aus 0,1 M 2-Alkyl(Cycloalkyl)-5-methylimidazol-4-carboxaldehyd , 0,1 M Methylcarbazat, 60 ml Toluol und 0,5 ml Essigsäure wird 2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und die Feststoffe werden abfiltriert und aus dem entsprechenden Lösungsmittel umkristallisiert.

Die nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise hergestellten 2-Alkyl- und -Cycloalkylverbindungen sind in Tabelle V zusammengestellt.

809833/0802

->ar-

T a b e 1 1

R₂C

CH=N-NH-CC^CH₃

F. (⁰C) Analyse

berechnet-

gefunden

O2N-

CH₃-

264-265

(Zers.) C 51,49 H 4,32 N 23,09

C 50,96 H 4,33 N 23,21

CH₆-^

CH₃-

226-227

(Zers.)

CII₃O-Q-

CH₃-

176-178

(Zers.) C 58,32 H 5,59 N 19.43

C 58_;01 H 5,60 N 19,23

C1-/V

CH₃-

234-235

(Zers.) C 53,34

4,48

N 19.14

C 52,95 H 4,42 N 18,99

CH 3

CH₃-

160-162

(Zers.)

CH₃-

>170

(Zers.)

C4H9-

CHi-

189/5-190,5 C 55,44 H 7,61 N 23,52

C 55,09 H 7,71 N 23,54

CH₃-

164-165

(Zers.) C 58,62 H 8_?33 N 21,04

C 58,34 H 7,78 N 20,83

CH₃-

184-186 (Zers.) C 54,04

6,35

N 25,21

C 54,25 H 6.49 N 25,33

CH₃-

196-197

(Zers.)

CH₃-

193-194

(Zers.) C 59,07 H 7,63 N 21^20

C 58,62

7,61

N 20^80

Cl

147-148 C 43,5 H 3,63 N 16,9

C 45,04 H 3,05 N 16,09

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- ei -

Beispiel 101

Herstellung von 3-//I- (5-Iod-2-phenyl-4-imidazolyl) -ethyliden/-carbazxnsäuremethylester

Eine Lösung von 5,21 g (0,017 M) 4-Iod-2-phenyl-5-imidazolcarboxaldehyd in einer Mischung aus 50 ml Methanol, 250 ml Toluol, 1 ml Essigsäure und 1,73 g (O,019 M) Methylcarbazat wird 24,5 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Die Lösung wird dann eine weitere Stunde erwärmt, wobei 100 ml Lösungsmittel abdestillieren. Das noch vorhandene Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Die Feststoffe werden mit 300 ml Methylenchlorid extrahiert, und der Extrakt wird dreimal mit je 200 ml Wasser gewaschen. Zu diesem Zeitpunkt kristallisiert das Produkt und wird durch Filtrieren gewonnen (2,16 g, 0,0056 M). Durch Eindampfen des Filtrats werden weitere 3,44 g (0,0093 Mol) Produkt erhalten. Umkristallisieren aus Methanol/Methylenchlorid liefert weiße Kristalle vom F. = 145 bis 147 ⁰C (Zers.).

Beispiel 102

Herstellung von 3-/5-Methyl-2-pheriyl-4-imidazolyl) -ethyliden/-carbazinsäuremethylester

4,5 g (0,023 M) Methyl-5-methyl-2-phenyl-4-imidazolyl-keton werden mit 2,4 g (0,023 M) Methylcarbazat in 112 ml Toluol 5 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Nach Entfernung des Toluols wird die feste Substanz dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Dann wird sie aus Methanol umkristallisiert, wodurch 128 g (20,9 %) Produkt vom F. = 199 - 201 ⁰C erhalten werden.

Analyse, C₁₄H₁₆N₄O₃:

berechnet: C 61,75; H 5,92; N 20,57; gefunden: C 60,05; H 6,25; N 19,96.

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Beispiel 103

Herstellung von 3-/1-(2-Phenyl-4-imidazolyl)-ethylideny-carbazinsäuremethylester __

Nach der in Beispiel 102 beschriebenen Arbeitsweise wird die in der Überschrift genannte Verbindung aus Methyl-2-phenyl-4-imidazolyl-keton und Methylcarbazat hergestellt. Das Produkt wird in einer Ausbeute von 91 % mit einem Schmelzpunkt von 226,5 bis 227 ⁰C erhalten.

Analyse, C₁₃H₁₄N₄O₂:

berechnet: C 60,46; H 5,46; N 21,69; gefunden: C 60,59; H 5,60; N 21,89.

Beispiel 104

Herstellung von 6-(Aryl)-8-methyl-imidazo/1,5-d/-as-triazin-4 (3H)-onen

Methode A

8-Methyl-6-m-tolyl-imidazo/1,5-d/-as-triazin-4(3H) -on

Eine Mischung aus 5,1 g (0,019 M) 3-/(S-dazolyl)-methyleny-carbazinsauremethylester und 75 ml o-Dichlorbenzol wird langsam in 45 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erwärmt, 1,5 Stunden beim Rückflußsieden gehalten und dann bei Zimmertemperatur über Nacht (etwa 15 bis 16 Stunden) gerührt. Durch Filtrieren des Reaktxonsgemisches erhält man 3,9g (0,016 M) der in der Überschrift genannten Verbindung. Umkristallisieren aus o-Dichlorbenzol liefert teilweise solvatisiertes Produkt vom F. = 188 bis 198 ⁰C.

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™ 28Ü4435

Durch Verwendung von 3;/5-Methyl-2-(alpha,alpha,alpha-trifluorm-tolyl) -4-imidazoIyI₁/-methylene carbazinsäuremethylester bei der vorstehend beschriebenen Umsetzung wird 8-Methyl-6-(alpha,-alpha,alpha-trifluor-m-tolyl) -imidazo/1 ,5-d/-as-triazin-4 (3H) on erhalten.

Methode B

8-Methyl-6- (p-nitrophenyl) - imidazo/1, 5-d/-as-triazin-4- (3H) on-monohydrat

2,5 g (0,0082 M) 3-i/2-(p-Nitrophenyl)-5-methyl-4-imidazolyl/-

nethyleni-carbazinsäuremethylester werden in 25 ml Diphenylether von 240 ⁰C eingebracht und 20 Minuten darin belassen. Dann wird 1 Stunde in einem Eisbad gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ether verdünnt und abfiltriert, wodurch 2,2 g (0,008 M) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten werden. Das Produkt wird durch eine Soxhletextraktion mit Aceton gereinigt und ergibt einen gelben Feststoff vom F. = 295 bis 297 ⁰C.

Analyse, C₁₃H₁₁N₅O₄:

berechnet: C 49,83, H 3,83; N 24,21; gefunden: C 49,69; H 3,71; N 23,88.

Methode C

Herstellung von 6-Alkyl(Cycloalkyl)-8-methylimidazo-/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-onen

Diese Verbindungen werden nach der Methode A hergestellt mit der Ausnahme, daß die Mischung aus 6-Alkyl(Cycloalkyl)-5-methylimidazol-4-carboxaldehyd-methylcarbazon und o-Dichlorbenzol

809833/0802

erwärmt wird, bis ein Siedepunkt von etwa 180 ⁰C erreicht ist. Das Lösungsmittel wird verdampft, und der Rückstand wird aus dem entsprechenden Lösungsmittel umkristallisiert.

Die nach den Methoden A, B und C hergestellten Verbindungen, ihre Schmelzpunkte und Analysenwerte sind in Tabelle VI zusammengestellt ♦

809833/0802

Tabelle

R₁-¹

R₄

Method

e F. V

C)

Analyse

ber. gef.

CH₃-

169-171_}5 (Zers.)

CH₃-

216-217

(Zers.)

C 60,93 C 60,52 H 4,72 H 4,80 N 21,86 N 21,70

H₃-

>240

(Zers.)

CH₃-

185-191

(Zers
247-251

245-246

(Zers.)

C 47,00 C 47,72 H 2,15 H 2,41 N 19,93 N 19,57

281-281,8

207-212

C₄H₉-

118-120

C 58.23
H 6',84
N 27,17

C 58,16 H 6,84 N 27,14

C6H13-

118-119

C 61_T51
H 7_?74
N 23,91

C 61,28

7,61

N 23,68

D-

210_;5-211

C 56,83
H 5,30
N 29,46

C 56,65 H 5,64 N 29,43

179-181

145-147

C 64,94

7,78

C 63,38

21,15

8,10

N 20,41

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Beispiel 105
Herstellung von 6-Phenyl-8-iod-imidazo/1 , 5-d/-as-triazin-4 (3H) -on

1,01 g (O,0027 M) 3-/1-(5-Iod-2-phenyl-4-imidazolyl)-alkyliden/-carbazinsäuremethylester werden in einer Mischung aus 150 ml
o-Dichlorbenzol und 15 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird zum Siedepunkt erwärmt und 20 Minuten hierbei gehalten,
wobei Lösungsmittel teilweise abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird an Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat im Verhältnis 2:1 eluiert, wodurch
0,63 g (0,0019 M) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten werden. Durch Umkristallisieren aus Ethylacetat/Hexan wird das Produkt als gelbe Nadeln vom F. = 170 bis 189 ⁰C erhalten.

Beispiel 106

Herstellung von 6-(p-Aminophenyl)-8-methyl-imidazo/i,5-d/-astriazin-4(3H)-on

Dieses Produkt wird durch katalytische Reduktion von 1,3 g
(0,0048 M) 8-Methyl-6-(p-nitrophenyl)-imidazo/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-on-monohydrat in 50 ml Dimethylformamid mit Wasserstoff in Gegenwart von 10 % Palladium-auf-Kohle als Katalysator und bei Atmosphärendruck und anschließende Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erhalten (1,0 g, 0,0043 M). Kristallisation aus Dimethylformamid/Wasser liefert einen senf-

gelben Feststoff vom F. = 252 bis 254 C (Zers.).

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Beispiel 107

Herstellung von 8-Brom-6-(m-aminophenyl)-imidazo-/!,5-(dj_/-astriazin-4(3 H)-on

Eine Mischung aus 2,0 g (0,00595 M) 8-Brom-6-(m-nitrophenyl)-imidazo-/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-on und 700 mg Katalysator

(Ru/C, 5%) wird bei ÄtmoSphärendruck mit einer Stickstoffschutzschicht bedeckt und mit 45 ml Dimethylformamid versetzt. In den diese Mischung enthaltenden Kolben wird unter kräftigem Schütteln Wasserstoff eingeleitet und in einer Menge von 399 ml (0,01785 M) absorbiert. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Dimethylformamid gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Das Produkt wird aus Diethylether umkristallisiert; F. = 205 ⁰C (Zers.).

Beispiel 108

Herstellung von 8-Brom-6- (m-dimethylaminophenyl)-imidazo//! ,5-d/-as-triazin-4(3H)-on

1,2 g (0,019 M) Natriumcyanoborhydrid wird unter Rühren zu einer Lösung von 8-Brom-6- (m-aminophenyl) -imidazo//!, 5-d/-as-triazin-4(3H)-on, 5 ml wäßrigem Formaldehyd (37-prozentig) in 110 ml Acetonitril gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten gerührt, worauf der pH-Wert mit Essigsäure auf 7 eingestellt wird. Dann wird das Reaktionsgemisch 45 Minuten gerührt, wobei der pH-Wert der Mischung durch Zusatz von Essigsäure, falls nötig, bei 7 gehalten wird. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und das hinterbleibende öl wird zu 150 ml 2n Kaliumhydroxid gegeben. Das kirstalline Produkt wird mit Wasser gewaschen und aus Aceton/Wasser umkristallisiert; F. = 206 ⁰C (Zers.).

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^w 2604435

Beispiel 109

Herstellung von 6-(m-Nitrophenyl)-imidazo//!,5-d/-as-triazin-4 (3H)-on

eine Mischung aus 0,4 ml 90-prozentiger rauchender Salpetersäure (d = 1,5, 0,0086 M) und 10 ml Schwefelsäure wird langsam bei 5 ⁰C zu einer Lösung von 2,12 g (0,01 M) 6-Phenylimidazo/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-on in 50 ml Schwefelsäure gegeben. Die Mischung wird über Nacht (etwa 15 bis 16 Stunden) bei Zimmertemperatur gerührt und dann auf Eis gegossen. Sie wird schwach alkalisch gemacht, mit Ethylacetat verrührt und filtriert. Der isolierte Feststoff wird aus wäßrigem Dimethylformamid umkristallisiert und ergibt 0,83 g eines bräunlich gefärbten flaumigen Feststoffs (32 %) vom F. = 294 bis 296 ⁰C (heftige Zersetzung),

Analyse, C₁₁H₇N₅O₃:

berechnet: C 51,36; H 2,74; N 27,23; gefunden: C 51,28; H 2,85; N 27,17.

Beispiel 110

Herstellung von 8-Brom-6-(m-nitrophenyl)-imidazo/1,5-d/-astriazin-4(3H)-on, Verbindung mit Dimethylformamid

Eine Mischung aus 1,87 ml (0,04 Mol) 90-prozentiger rauchender Salpetersäure (d = 1,5) und 10 ml Schwefelsäure wird langsam bei 5 ⁰C zu einer Lösung von 5,82 g (0,02 Mol) 8-Brom-6-phenyl-imidazo/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-on in Schwefelsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt und auf Eis gegossen, und der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und getrocknet. Es werden 6,58 g (98 %) eines dunkelbraunen Feststoffs vom F. = 244 bis 246 ⁰C (Zers.) erhalten. Umkristallisieren aus wäßrigem Dimethylformamid liefert die in der Überschrift genannte Verbindung, einen bräunlich gefärbten Feststoff vom F. = 246 bis 248 ⁰C (Zers.).

809833/0802

Analyse, C₁₁HgBrN₅O₃, C₃H₇NO:

berechnet: C 41,09; H 3,2O; N 20,54; Br 19,53; gefunden: C 40,99; H 3,15; N 20,34; Br 19,50.

Beispiel 111 Herstellung von 8-Brom-imidazo/1,5~d/-as-triazin-4 (3H)-on

Eine Lösung von 8,0 g (0,05 M) Brom in 10 ml Essigsäure wird zu einer Mischung aus 6,8 g (0,05 M) Imidazo/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-on und 500 ml Essigsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt, in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, schwach alkalisch gemacht und mit Ether extrahiert. Durch Eindampfen der vereinigten Chloroform- und Etherschichten erhält man 5,0 g (46, 3 %) eines Feststoffs, der umkristallisiert wird und die in der Überschrift genannte Verbindung als cremefarbenen Feststoff vom F. = 244 bis 245 ⁰C (Zers.) liefert.

Analyse, C₅H₃BrN₄O:

berechnet: C 27,80; H 1,40; N 25,94; Br 37,00; gefunden: C 28,99; H 1,36; N 26,46; Br 35,91.

Beispiel 112 6,8-Dibrom-imidazo/1,5-d/-as-triazin-4-(3H)-on

1,5 ml (0,03 Mol) Brom werden tropfenweise unter gutem Rühren zu einer Mischung aus 1,36 g (0,01 M) Imidazo/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-on, 2,52 g (0,03 M) Natriumbicarbonat und 25 ml Wasser gegeben. Die Mischung wird 4 Stunden gerührt und dann

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23 2604435

filtriert. Das isolierte Produkt wird gründlich mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das Produkt, (2,78 g, 95 %) wird aus Toluol/Hexan (1:1) umkristallisiert, wodurch ein cremefarbener Feststoff vom F. = 210 bis 212 ⁰C erhalten wird.

Analyse, C₅H₃Br₂N₄O:

berechnet: C 20,44; H 0,69; N 19,10; Br 54,39; gefunden: C 19,16; H 0,88; N 18,80; Br 54,12.

Beispiel 113

Herstellung von 8-Brommethyl-6-phenyl-imidazo/1,5-d/-as-triazin-4 (3H)-on

Eine Mischung aus 4,52 g (0,02 M) 8-Methyl-6-phenylimidazo/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-on, 3,92 g (0,044 M) N-Bromsuccinimid, 0,24 g (0,002 M) Benzoylperoxid und 200 ml Tetrachlorkohlenstoff wird 8 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und filtriert. Das isolierte Produkt wird mit Wasser und Methylenchlorid gewaschen. Das Produkt (2,1 g, 34,4 %) wird aus Nitromethan umkristallisiert, wodurch blaßgelbe Kristalle vom F. = 254 bis 256 ⁰C (Zers.) erhalten werden.

Analyse, C₁₃HgBrN₄O:

berechnet: C 47,24; H 2,97; N 18,48; Br 26,20; gefunden: C 47,50; H 3,21; N 18,48; Br 25,78.

Durch Eindampfen der Filtrate und Waschflüssigkeiten und Umkristallisiern des Rückstands aus Nitromethan wird eine zweite Ausbeute (14,8 %) des Produkts erhalten.

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280Λ435

Beispiel 114

Herstellung von S-Alkyl-S-methyl-ö-phenyliiriidazo/i ,5-d/-astriazin-4 (3H) -onen

Methode A

0,81 g (0,015 M) Natriummethoxid werden zu einer Lösung von 3,39 g (0,015 M) 8-Methyl-6-phenylimidazo/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-on gegeben, worauf das entsprechende Alkylierungsmittel (zum Beispiel Methyliodid, Allylbromid, Propargylbromid, Benzylchlorid und Dipropylsulfat) zugesetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei 20 ⁰C gerührt, 45 Minuten auf 40 ⁰C erwärmt, abgekühlt und auf eine Mischung aus Eis und verdünnter Salzsäure gegossen. Das Produkt wird aus dieser wäßrigen Mischung mit Chloroform extrahiert und durch Eindampfen der Chloroformschicht isoliert.

Die Reinigung erfolgt durch Kristallisieren (Cyclohexan oder Cyclohexan/Benzol) oder durch Chromatographie an Kieselgel mit Chloroform.

Methode B

3,8-Dimethyl-6-phenylimidazo/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-on

0,73 ml Dimethylformamid-dimethylacetal (d = 0,897, 0,005 M) werden langsam zu einer Aufschlämmung von 1,13 g (0,005 M) 8-Methyl-6-phenylimidazo/1,5-dy-as-triazin-4(3H)-on in 25 ml Benzol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird gerührt, 24 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, wodurch 1,4 g (100 %) Produkt erhalten werden. Das Umkristallisieren aus Methylcyclohexan

809833/0802

liefert gelbe Kristalle, deren IR- und NMR-Spektrum zeigt, daß sie mit dem nach Methode A erhaltenen Produkt identisch sind.

Weitere nach den vorstehend beschriebenen Arbeitsweise hergestellte Verbindungen sind in der Tabelle VII zusammengestellt.

809833/0802

Tabelle

VII

CH₃

N-R,

R3	CH3-	Methode	F. (0C)	Analyse
CH2=CH-CH2-	oder B	144-146	berechnet gefunden
CH^C-CH2-	A	134-134,5	C 64,98 C 65,09 H 5,03 H 5,11 N 23,32 N 23,45
C3H7-	A	192,5- 193,5	C 67,65 C 67,70 H 5,30 H 5,25 N 21,04 N 21,21
-CH2-	A	144,5-145	C 68,17 C 68,24 H 4,58 H 4,56 N 21,20 -N 21,17
A	143-144	C 67,14 C 67,15 H 6,01 H 6,19 N 20,88 N 20,96
C 72,13 C 71,71 H 5,10 H 5,24 N 17,71 N 17,42

809833/0802

28GU35

Beispiel 115

Herstellung von 3,8-Dimethyl-6-phenyl-imidazo_/1,5-d/-as-triazin-4 (3H)-thion

3,76 g (0,014 M) 8-Methyl-6-phenyl-imidazo,/1 ,5-d/-as-triazin-4(3H)-thion werden in 125 ml 6,7-prozentigem wäßrigem Natriumbicarbonat gelöst. 185 g (0,0147 M) Dimethylsulfat werden bei Zimmertemperatur zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird über Nacht (etwa 15 bis 16 Stunden) gerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und gründlich mit Wasser gewaschen. Der getrocknete Feststoff (3,84 g) wird mit Benzol extrahiert, und die Benzollösung wird zur Trockne eingedampft. Der hinterbleibende rote Feststoff wird mit Hexan extrahiert. Durch Eindampfen der Hexanlösung werden 0,25 g einer bräunlichen Substanz erhalten, die beim Umkristallisieren aus Methanol blaßgelbe Kristalle vom F. = 194 bis 195 ⁰C ergibt.

Analyse, C₁₃H₁₃N₄S:

berechnet: C 60,92; H 4,72; N 21,86; gefunden: C 60,31; H 4,90; N 21,34.

809833/0802

Beispiel 116
Herstellung von 50 mg-Tabletten

je Tablette je 10 000 Tabletten

0,050 g ö-Phenyl-S-isopropyl-imidazo-

/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-thion 500 g

0,080 g Lactose 800 g

0,010 g Maisstärke (zum Vermischen) 100 g

0,008 g Maisstärke (für Paste) 75 g

0,148 g 1475 g

0,002 g Magnesiumstearat (1 %) 15 g

0,150 g 1490 g

6-Phenyl~8-isopropyl-imidazo/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-thion, Lactose und Maisstärke (zum Vermischen) werden miteinander
vermischt. Die Maisstärke für die Paste wird in 600 ml Wasser suspendiert und unter Rühren erwärmt, wodurch sich eine Paste bildet. Diese Paste dient dann zum Granulieren der Pulvermischung. Falls erforderlich, wird weiteres Wasser verwendet. Das feuchte Granulat wird durch ein Handsieb Nr. 8 gesiebt
und bei etwa 50 ⁰C getrocknet. Das trockene Granulat wird
durch ein Sieb Nr. 16 gesiebt. Die Mischung wird mit 1 %
Magnesiumstearat gleitfähig gemacht und in einer Tablettiermaschine zu Tabletten verpreßt.

Beispiel 117
Herstellung einer Suspension zur oralen Verabreichung

Bestandteil Menge

6-Benzyl-8-ethyl-imidazo/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-on 500 mg

Sorbitlösung (70 % N.F.) 4O ml

Natriumbenzoat 150 mg

Saccharin 10 mg

roter Farbstoff 10 mg

Kirscharoma -50 mg

destilliertes Wasser g.s. ad 100 ml

809833/0802

Die Sorbitlösung wird zu 40 ml destilliertem Wasser gegeben, und das 6-Benzyl-8-ethyl-imidazo/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-on wird darin suspendiert. Saccharin, Natriumbenzoat, Aroma und Farbstoff werden zugegeben und gelöst. Das Volumen wird mit destilliertem Wasser auf 100 ml eingestellt. Jeder Milliliter des Sirups enthält 5 mg 6-Benzyl-8-ethyl-imidazo/1,5-d/-astriazin-4(3H)-on.

Beispiel 118 Herstellung einer parenteralen Lösung

In einer Lösung von 700 ml Propylenglykol in .200 ml Wasser für Injektionszwecke werden 20,0 g ö-Isobutyl-S-n-propyl-imidazo- /J] ,5-d/-as-triazin-4 (3H) -on unter Rühren suspendiert. Der pH-Wert der Suspension wird mit Salzsäure auf 5,5 eingestellt, und das Volumen wird mit Wasser für Injektionszwecke auf 1000 ml gebracht. Die Zubereitung wird sterilisiert und in 5,0 ml-Ampullen eingebracht, deren jede 2,0 ml Wirkstoff (entsprechend 40 mg) enthält, und unter Stickstoff verschlossen.

Beispiel 119 Herstellung von Aerosolsprühmxtteln Aus

e-Chlor-e-isopropyl-imidazo/i,5-d/-as-triazin-4(3H)-thion (0,5-5,0 Mikron) 400mg

Dichlordifluormethan . 100 ml

Sorbitantrioleat 6,9 mg

wird eine Suspension hergestellt.

809833/0802

-ßer-

Wirkstoff und Sorbitantrioleat werden in einen Becher eingebracht, und das Dichlordifluormethan wird bei -40 ⁰C zugegeben. Die Mischung wird beschallt, d. h. mit einer Beschallungsvorrichtung, hergestellt von Branson Sonic Power Co., Danbury, Connecticut, Modell LS-75, 2 Minuten bei einer Stromzufuhr von 9 Ampere behandelt. Um das Volumen bei 100 ml zu halten, wird gegebenenfalls weiteres Dichlordifluormethan zugegeben. Die Mischung ist gleichmäßig dispergiert und hat aufgrund der Beschallung eine erhöhte Stabilität. Sechs Behälter aus korrosionsbeständigem Stahl und mit einem Fassungsvermögen von 19 ml werden mit je 15 ml der kalten Mischung gefüllt, worauf Ventile eingesetzt und befestigt werden. Nach der Lagerung bleibt das 8-Chlor-6-isopropyl-imidazo//l ,5-d/-as-triazin-4(3H)-thion beim Erwärmen dispergiert, und nach gelegentlichem Schütteln werden gleichmäßige Dosierungen von feinverteiltem Wirkstoff erhalten.

Beispiel 120
Herstellung von Amidinen

Die nach bekannten Verfahren hergestellten und als Ausgangsstoffe für die Herstellung von Imidazo-as-triazinnonen verwendeten Amidine sind in Tabelle VIII zusammengestellt. Wenn nichts anderes angegeben, beziehen sich die Kennzahlen auf
die Hydrochloride. Die Literaturstellen sind gleichfalls angegeben.

809833/08a2

Tabelle VIII Nach bekannten Verfahren hergestellte Amidine

-HCl

R F. (⁰C) Literaturstelle

_a> O N-(' \\— 283-284 (Zers.) Schaefer et al. J.O.C. Bd. 26, S. 412 (1961)

P. = 285-287 ⁰C CO

ω Γ) Λ

C^ CH -ζ' \\— 209-213 (Zers.) Panta et al., JACS. Bd. 78, S. 1434 (1956)

Q λ=/ _{p# =} 215-216 ⁰C

rs> CH~0-1' \\— 217-218,5 (Zers.) Rogana et al. JACS. Bd. 97 (23) S. 6844 (1975)

P. = 218-220 ⁰C Cl- (f V)- 235-238 (Zers.) angegebener F. = 243-245 ⁰C (1/2H O)

\\— 181-185 (Zers.) Ekeley et al. JACS. Bd. 57, S.

P. = 185,5 ⁰C

""3

Tabelle VIII (Fortsetzung)

F. (⁰C)

Literaturstelle

251-254 (Zers.)

100-110, Wiederverfestigung 227-230 (Zers.)

222-224

188-189 (Zers.) Weintraub et al. JOC. Bd. 33 (4) S. 1679 (1968) F. = 256 - 258,5 ⁰C

54-55

Hygroskoper Feststoff
Picrat:
191-192 (Zers.) JCS. S. 2991 (1931)
F. = 192-193 ⁰C

Cn

- 82 -

Tabelle VIII (Fortsetzung)

F. (⁰C) Literaturstelle

CD OO O

122-124

hygroskopischer Feststoff US-PS 3 454 575
als HBr-SaIz

US-PS 3 454 575
als HBr-SaIz

00 O

CO

Beispiel 121 Cis- und

hydrochlorid

7,3 ml (0,084 M) 2,3-Butandion werden tropfenweise zu einer kalten Aufschlämmung von 13,6 g (0,0797 M) m-Toluamidinhydrochlorid in 35 ml Wasser gegeben und 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und mit Aceton gewaschen, wodurch 12,2 g Substanz vom F. = 135 bis 137 ⁰C erhalten werden.

Analyse, C₁₂H₁₇N₂O₂Cl:

berechnet: C 56,14; H 6,67; N 10,91; Cl 13,81; gefunden: C 55,92; H 6,66; N 10,94; Cl 14,09.

Weitere in 2-Stellung substituierte cis- und trans-4,5-Dimethylimidazolin-4,5-diol-hydrochloride, die nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise hergestellt werden, ihre Schmelzpunkte und Bemerkungen hinsichtlich der Abweichungen von der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise sind in der Tabelle IX zusammengestellt.

809833/0802

CH₃O "Λ-

Cl

Tabelle IX

OH

•HC1

F. (⁰C)

>160 (Zers.)

138-139 (Zers.)

132-135 (Zers.)

171-174,
Klar bei

195 ..(Zers.)

Bemerkungen

Reaktanten bei 55-6O ⁰C zugegeben

Reaktanten bei 40-50 ⁰C zugegeben

optimale Reaktionstemperatur: 40 ⁰C

- 85 -

Tabelle IX (Portsetzung)

OO O CO 00 CO CO

H2	F· (°c	>	(Zers.	)	Bemerkungen
C4H9	121-124	(Zers.	)
C6H13~	102-104	(Zers.	]
	120-122	(Zers.
	129-131	(Zers.	)
O-	147-149

to r

- 86 -

NJ OO

CO tr,

Beispiel 122 Herbizide Vorauflaufwirkung

Die herbicide Vorauflaufwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Tests veranschaulicht, wobei die Samen oder sich entwickelnde Organe mehrerer Mono- und Dicotyledonen jeweils für sich allein mit Blumentopferde vermischt und in einzelnen Bechern auf etwa 2,5 cm Erde aufgebracht werden. Nach dem Pflanzen werden die Becher mit der jeweiligen wäßrigen Acetonlösung besprüht, die Testverbindung in einer Menge enthält, die etwa 0,07 bis 11,2 kg/ha Testverbindung je Becher äquivalent ist. Die behandelten Becher werden dann auf Gewächshausbänke gestellt und, wie in Gewächshäusern üblich, bewässert und versorgt. Drei bis fünf Wochen nach der Behandlung werden die Tests beendet, und jeder Becher wird untersucht und nach dem unten angegebenen Bewertungssystem bewertet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle X zusammengestellt'.

809833/0802

	0
1	- 10
11	- 25
26	- 40
41	- 60
61	- 75
76	- 90
91	- 99
100

Unterschied im Wachstum gegenüber der Kontrolle* Bewertungsssystem in Prozent

0 - keine Wirkung

1 - mögliche Wirkung

2 - geringe Wirkung

3 - mäßige Wirkung

5 - eindeutige Schädigung

6 - herbizide Wirkung

7 - gute herbizide Wirkung

8 - fast völlige Abtötung

9 - völlige Abtötung

4 - anomales Wachstum; d. h. eine eindeutige physiologische

Mißbildung, aber insgesamt eine Wirkung, die geringer ist als 5 auf der Bewertungsskala

*beruht auf visueller Bestimmung von Stand, Größe, Kräftigkeit, Chlorose, Wachstumsmißbildung und Gesamterscheinung der Pflanze

Abkürzungen für Pflanzen

SE - Sesbania (Sesbania exaltata)

LA - Weißer Gänsefuß (Chenopodium album)

MU - Senf (Brassica kaber)

PI - Fuchsschwanz (Amaranthus retroflexus) RW - Ambrosiapflanze (Ambrosia artemisiifolia) MG - Purpurwinde (Ipomoea purpurea)

BA - Hühnerhirse (Echinochloa crusgalli) Cr - Fingergras (Digitaria sanguinalis) FO - grüner Fuchsschwanz (Setaria viridis) WO - wilder Hafer (Avena fatua)

TW - Teekraut (Sida spinosa)

VL - Samtblatt (Abutilon theophrasti)

JW - gewöhnlicher Stechapfel (Datura strammonium L.)

809833/0802

Tabelle X

Bewertung der herbiziden Vorauflaufwirkung von Imidazo-as-triazinonen und -triazinthionen auf mono- und dicotyledone

Unkräuter —

Verbindung

kg/ha

SE

LA

MU

PI

RW

MG

TW

VL

BA

CR

FO

WO

JW

8-Methyl-imidazo[l,5-d]-as- triazin -4 (3H) -thion

11,2 4,48 1712

O Ul VO

O CO VO

9 8 0

7 0 0

2 3 0

O VD VO

O VO VO

7 5 O

6 7 O

7 3 O

O

809

6-Phenyl-imidazo[l,5-d]-as- triazin~-4(3H)-thion ~"

11,2 4, 48

8 3 1

cn cn 0

9 1 0

8 7 0

0 0 0

cn ro 0

O O VD

O U) Ul

7 6 O

7 1 O

O

833/0802

6-n-propyl-imidazo[l,5-d]-as- trTazin —4(3H)-thion

11,2 4,48 1,12

O Ul O

8 1 0

9 2 0

0 0

4 0 0

3 0 0

O O O

2 3 O

VD CN O

8 3 O

1

8-M.ethyl-6-phenyl-inu.dazo [1,2-d]~ as_-triazin —4 (3H)-thion

11,2 4,48 1,12 0,56 0,28

9 9 9 7 0

cn cn cn co in

O U) CO VD VO

9 9 8 0

8 0 0 0

O O O Ul VO

O O NJ VD VO

9 9 7 6 3

9 9 6 5 O

9 9 7 3 O

9 6 6 1 O

3,S-Dimethyl-ö-phenyl-imidazo- [l,5-d]-as-triazin-4(3H)-on

11,2 2,24 1,12 0,56 0,28

9

0 0 00 00

9

9 9 9 7 8

O O O Ul VO

CTt O\ O\ CO IT)

9 9 8 7 0

9 9 5 O O

00 ro O O O

9 7 2 O O

9 7 O O O

8 8 O O O

CO ro ro O

K) CO-

Tabelle X (Fortsetzuna)

	Verbindung	kg/ha	SE	LA	MU	PI	RW	MG	TW	VL	BA	CR	FO	WO	JW
	S-^fethyl-ö-phenyl-S-n-propyl-imi- dazo[l,5-d]-a£-triazTn-4 (3H_)-on	11,2 2,24 1,12	9	8 0	8	9 9 2	0 0 0	0 0 0	9 9 2	2 0 0	8 3 0	9 5 1	9 3 0	8 1 0	9 3
οα	S-Methyl-S-propynyl-ö-phenyl-imi- dazo[l/5-d]-as-triazin-4(3H)-on	11,2 2,24 1,12 0,56	9	8 2 0	9	9 9 9 9	O O U) O	O O VD VO	VD VD VD VO	O O U) OO	7 3 2 0	9 8 7 0	9 5 2 0	7 0 0 0	7 7 0
19833	S-Alkyl-e-methyl-S-phenyl-imidazo- [l,5-d]-as-triazin-4(3H)-on	11,2 2,24 1,12	0	9 0	7	8 9 3	6 2 0	7 0 0	9 0 0	8 0 0	6 2 0	9 9 0	9 5 0	3 2 0
/0802	8-Brommethyl-6-phenyl-imidazo- [l,5-d]-a£-triazin-4(3H)-on	11,2 2 24 1,12	9	8 2	9	8 2 0	8 1 0	9 9 0	9 0 0	9 0 0	8 5 0	9 5 2	9 3 0	7 8 0	9 , 0 '
	e-Brom-ö-(m-nitrophenyl)-imidazo- [1,5-d]-as-triazin-4 (3H) -on	11,2 2,24 1,12	9	9 9	9	9 9 8	7 2 0	9 9 0	9 0 0	9 0 0	7 6 0	9 8 6	9 5 0	6 7 0	2 0

Tabelle X (Fortsetzung)

	Verbindung	kg/ha	SE	LA	MU	PI	RW	MG	TW	VL	BA	CR	FO	WO	JW	I	I
		11,2	9		9	9	9	9	9	9	9	9	9	7		I	k
	6-Phenyl-imidazo[1,5-d]-as-triazin-	4,48 1,12	9 8		9 9	9 8	9 9	9 8	9 9	9 9	7 6	9 7	9 6	9 7
	4 (3H)-on	0,56	6		9	0	6	1	5	2	2	3	1	3			I
		0,28	1		1	0	1	1	0	0	1	0	0	1
co		11,2	9		9	9	9	9	9	9	9	9	9	8
C		4,48	9		9	9	9	9	9	9	9	9	9	9
co		2,24		9*		9*	9*	9*	9*	9*	9*	9*	9*	9*	9*
co		1,12	9*	9*	9*	9*	9*	9*	9*	9*	9*	9*	9*	9*	9*
co	8- Methyl-6-phenyl-imidazo[1,5-d ]-	0,56	9*	9*	9*	9*	9*	9*	9*	9*	9*	9*	8,9*	8,7*	3.8*
	as_-triazin-4 (3H) -on	0,28	9*	9*	9*	8,9*	8f6*	8*	8,4*	8,5*	8,7*	8t7*	8,1*	8,6*	8,6*
CD		0,14	9*	6,7*	9*	7r6*	6,8*	3,1*	4,7*	5|8*	7,7*	7,6*	6.7*	7 3*	8, 4*
co		0,07	3,5*	4,2*	4*	2,8*	4,5*	1,3*	0*	1,7*	5*	4,5*	2,8*	3 8*	4,4*
O NJ		0,035	o'	0	0	0*	0*	0*	0*	0*	1*	1*	0*	0*	0*
		11,2	7		8	8	7	7	7	8	7	7	8	6
	6-n-Propyl-imidazo[l,5-d]-as-	4,48	6		9	8	3	6	7	6	5	6	5
	trTazin-4(3H)-on	1,12	3		7	0	0	o'	0	0	2	2	0
		0756	0		0	0	0	0	0	0	0	0	0
	6,8-Dimethyl-imidazo[l,5-d]-as-
	triazin-4(3H)-on	1I7 2	7		7	8	1	7	5	5	7	6	7	6

Cn

Tabelle X (Fortsetzung)

O CO CO CaJ

O OO O

Verbindung	kg/ha	SE	LA	MU	PI	RW	MG	TW	VL	BA	CR	FO	WO	JW
	11,2	8		9	8	6	7	8	6	7	7	8	6
6-t-B uty1-imidazo[1,5-d]-as-	4,48	5		3	3	2	5	2	2	2	0	3
triazin-4(3H)-on	1,12	3		1	2	0	2	0	0	1	0	0
	Γ 5,6	8		9	9	9	9	9	9	9	9	9	9
	1,12	9		9	9	9	9	9	9	9	9	9	9
8-Brom-6-pheny1-imidazo[1,5-d] -	0,56	9		9	9	9	9	9	9	9	9	9	9
as-triazin-4(3H)-on	0,28	9		9	9	9	5	9	9	9	9	9	9
	0,14	9		9	9	9	0	8	8	9	9	9	6
	11,2	9		9	9	9	9	9	9	9	9	9	9
	1 12	9		9	9	9	9	9	9	9	9	9	9
8-chior-6-phenyl-imidazo[1,5-d]-	0,56	9		9	9	9	9	9	9	9	9	9	9
is-triazin-4(3H)-on	0,28	9		9	9	9	8	9	9	9	9	9
	0,14	9		9	9	8	0	8	9	9	9	9	7
	11,2	7		6	7	6	9	2	2	7	2	6	4
8~Methyl-imidazo[l,5-d]-as-	4,48	2		3	8	0	0	0	0	2	2	2
triazin-4(3H)-on	ι;«	0		0	0	0	0	0	0	0	0	0
	11,2	8		8	9	8	9	9	9	9	9	9	9
6-t-Butyl-8-methyl-imidazoCl,5-d]-	4,48	9		9	9	9	9	9	5	9	9	9	8
as-triazin-4(3H)-on	1,12	8		7	5	6	2	2	0	6	5	3	7
	0,56	2		2	2	1	0	0	0	5	3	0	5

Tabelle X (Fortsetzung)

•	Verbindung	kg/ha	SE	LA	MU	PI	RW	MG	TW	VL	BA	CR	FO	WO	JW
	8-Methyl-6-n-propyl-imidazo- [l,5-d]-as-triazin-4(3H)-on	11,2 4,48 1.12 0,56 0,28	O (-» 00 VO VO		9 9 9 5 0	9 9 9 7 0	9 9 9 9 0	9 9 3 0 0	9 9 0 0 0	O O H VO VO	9 9 8 7 0	9 9 9 7 2	9 9 9 7 O	8 9 6 5 0
CX C co	e-Methyl-ö-n-propyl-imidazo- [1,5-d]-as-triazin —4(3H)-on	11,2 4,46 1,12 0,56	8 5 0 0		O O VO VO	O O VO VO	9 9 2 0	5 1 0 0	O O 00 NJ	9 9 2 O	7 9 6 0	O OO VO OO	O NJ VO VO	CTi
OC CaJ (X O OO	8-Chlor-6- (p_-chlorphenyl)-imi- . ■ dazo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-on	11,2 1,12 0,56 0,28	9	ο oo vo	9	CTi CTi CTi 00	9 6 5 0	ο ο ο vo	CTi VO CN O	O O OO VO	9 5 3 0	O Ul OO VO	9 6 O O	9 3 0 0	8 7 O
O JSJ	8-Brom~imidazo[i/5-d]-as- triazin-4(3H)-on	11,2 2,24	CTl	0	9	9 8	0 0	O CTl	8 O	OO CNJ	4 0	7 2	7 O	5 0	O
	6- (p_-Methoxyphenyl) -8-methyl-imi- dazo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-on	11,2 2,24 1,12 0,56	9	9 5 2	9	9 8 3 0	9 9 7 2	CTi VO CNJ O	O O OO VO	ο to vo vo	9 8 7 7	CTl OO VO VO	9 8 8 5	CTi VO rH O	9 R O

Tabelle X (Fortsetzung)

Verbindung

kg/ha

SE

LA

MU

PI

RW

MG

TW

VL

BA

CR

FO

WO

JW

3,8-D imethyl-6-phenyl-imidazo- [l,5-d]-as-triazin —4(3H)-thion

11,2 1,12 0,56

o*

2 0

8*

9* 6 0

0* 0 0

9* 0 0

5* 3 0

5* 6

0* 0 0

7* 2 0

2* 2 0

0* 0 0

5 0

OO σ

8-MeMiyl-6- (p_-tolyl) -imidazo- C-l,5-d]-as-triazin-4(3H)-on

11,2 2,24 1,12 0,56

9*

9 7 0

9*

9* 9 2 0

9* 9 2 0

9* 9 0 0

9* 8 0 0

ο to vo vo *

9* 9 7 3

9* 9 7 3

9* 9 7 3

9* 9 5 5

O Ul VO

9833/0802

6- Cyclohexyl-8-methyl-imidazo- [l,5-d]-a£-triazin-4(3H)-on ©

11,2 2,24 1,12 0,56 0,28 0,14

9

9 9 9 7 3

9

9 9 7 3 0 0

9 9 9 8 5' 0

9 9 9 6 0 0

9 9 8 2 0 0

O O VO VD VO VO

9 9 9 9 8 2

9 9 9 9 6 2

cn cn cn cn in ο

9 9 I 8 3

9 9 9 9 5

6-n-Hexyl-8-methyl-imidazo- [l,5-d]-as-triazin-4 (3H)-on

11,2 2,24 1,12 0,56 0,28

9

9 5 3 0

9

O to ui vo vo

9 9 3 1 0

9 9 9 3 0

O O O VO VO

O O UI VO VO

9 9 5 2 0

O O O Ul VO

O O O Ul CO

7 9 2

9 2 0 0

Tabelle X (Fortsetzung)

Verbindung

kg/hä

SE

LA

MU

PI

RW

MG

TW

VL

BA

CR

FO

WO

JW

8-Methyl-6-(m-tolyl)-imidazo- [l,5-d]-a£-triazin-4(3H)-on ©

11,2 2,24 1,12 0,56 0,28 0,14

9

9 9 9 9 7

9

O O VO VO VO VO

9 9 9 9 9 5

O VO VO VO VO VO

9 9 9 9 2 O

9 9 9 9 2 O

9 9 9 9 9 2

U) VO VO VO VD VO

O VO VD VO VO VO

9 9 9 9 9 3

O VO VO VO VO

608

8-w=sthyl-6-(o-tolyl)-imidazo- [1,5-d]-as-1ri az in-4(3H)-on

11,2 2,24

9

0

9

7 0

9 0

9 O

8 O

8 O

7 O

7 O

6 O

8 3

O

833

l-M.ethyl-6-phenyl-imidazo [1,5-d]- as»-triazin-4 (3H) -on "~

11,2 1,12

1

2

2

0 0

0 2

2 O

7 · O

KJ CO

O O

8 O

O O

O 2

1

^0802

8-iod-6-phenyl-imidazo[1,5-d]- a£-triazin-4 (3H)-on ~~

1,12 0,56 0,28 0,14

9 9 9 3

VO VO VO VO

9 9 9 7

9 3 O O

9 9 3 1

9 8 5 O

9 9 5 3

9 9 5 3

9 8 5 3

9 8 7 O

9 O 7 8

* =.Mittel von 2 oder mehr Wiederholungen

Beispiel 123 Herbizide Nachauflaufwirkung

Die herbizide Nachauflaufwirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung wird durch die folgenden Tests ermittelt, wobei verschiedene Monocotyledonen und Dicotyledonen mit Dispersionen der Testverbindungen in wäßrigen Acetonmischungen behandelt werden. Bei den Tests werden Samenpflanzen etwa 2 Wochen in voneinander gesonderten Bechern gezogen. Die Testverbindungen werden in 50/50 Aceton/Wasser dispergiert, das 0,5 % eines Polyoxyethy-

(TO)

lensorbitanmonolaurats (Tween^{v ;} 20, oberflächenaktives Mittel der Atlas Chemical Industries) enthält, wobei die Testverbindung in einer Menge, die etwa 0,07 bis 11,2 kg/ha Wirkstoff äquivalent ist, wenn die Anwendung auf die Pflanze durch eine Sprühdüse bei einem Druck von 2,81 kg/cm² während einer vorbestimmten Zeitdauer erfolgt. Nach dem Sprühen werden die Pflanzen auf Gewächshausbänke gestellt und dort, wie in Gewächshäusern üblich, versorgt. Zwei Wochen nach der Behandlung werden die Samenpflanzen untersucht und nach dem in Beispiel 122 angegebenen Bewertungssystem bewertet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle XI zusammengestellt.

809833/0802

Tabelle

XI

Bewertung der herbiciden Nachauflaufwirkung von Imidazo-as-triazinonen und -triazinthionen bei der Bekämpfung von mono- und dicotyledonen Unkräutern

Verbindung	kg/ha	SE	LA	MU	PI	RW	MG	TW	VL	BA	CR	FO	WO	JW	HJ
	11,2	9		9	9	9	9	9	9	9	9	9	9
	4,48	9*		9*	9*	9*	9*	9*	9*	9*	9*	g*	8T5*
8-Methyl-6-phenyl-imidazo[l,5-d]-	2,24	9		9	6	7	6			3	3	3		9
as-triazin —4(3H)-thion	1,12	9*		9*	7*	6*	9*	3	3	3*	2*	5*	1	9
	0,56	9*		8,5*	5,5*	*6	*7	1	1	1	1,5*	4,5*	0	9
	0,28	7,5*		7,5*	4*	4,5*	4,5*	1	1	1*	0,5*	1,5*	0*	6
	11,2	9		9	9	9	9	9	9	9	9	9	9
	4,48	9		9	9	9	9	9	9	9	9	9	9	9*
8-Methyl-6-phenyl-imidazo[l,5-d]-	2,24		9*		9*	8,7*	9*	5,7*	9*	7,3*	4,4*	7*	5,7*	9*
as-triazin-4(3H)-on	1,12	9	8,7*	9	9*	8,7*	9*	3 7*	8*	3t5*	3*	3;2*	4,2*	Q 3*
	0,56	3	6,3*	9	8,2*	5,7*	7,2*	2 5	7*	0,5*	0,5*	0,5*	17*	7*
	0,28	2	3 3*	9	7 5*	1T,7*	4*	0,5*	4,5*	0*	0*	0,2*	1*	2,3*
	0,14		2*		g*	0*	2*	0*	3,3*	0*	0*	0*	0*	0*
8-Brom-6-phenyl-imidazo[l,5-d]-
a£-triazin-4(3H)-on	5,6	9		9	9	9	9	9	9	9	9	9	9
8rChior-6-phenyl-imidazo[l,5-d]-
a£-triazin-4(3H)-on	1172	9		9	9	9	9	9	9	9	9	9	9

Tabelle XI (Fortsetzung)

OO O CO OO Ca> t»

O 09 O to

Verbindung	kg/ha	SE	LA	MU	PI	RW	MG	TW	VL	BA	CR	FO	WO	JW	1	1
6-t-B utyl-8-methyl--imidazo [1, 5-d J- as-triazin-4(3H)-on	11,2 4,48 1,12 0,56	8 9 2 1		O 00 VO VO	O 00 VO VO	9 3 2 0	5 9 9 8	6 3 5 1	7 1 0 0	5 5 3 2	7 5 3 1	7 6 3 2	7 8 2 1		8 8 •7
8-Methyl-6-n-propyl-imidazo[l,5-d]- a£-triazin-7(3H)-on "~	11,2 4,48 1,12 0,56 0,28	9 9 9 9 0		O VO VO VO VD	9 9 9 9 9	9 9 9 3 0	9 9 9 9 3	8 9 5 5 0	9 9 6 2 0	7 7 6 O O	5 9 7 O	6 9 8 3 2	9 9 6 2 O
8-Methyl-6-n-propyl-imidazo[l,5-d]- as-triazin —4 (3H) -thion ~"	11,2 4,48 1,12 0,56 0,28	9 9 9 9 5		cn cn cn cn cn	00 VO VO VO VO	O O VO VD VO	8 9 9 9 1	9 5 5 2 0	9 1 2 1 0	8 9 6 1 O	9 9 9 1 O	VO VO VO VO VD	9 8 6 2 1
8-chior-6- (p-chlorophenyl) -imi- dazo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-on	11,2 2,24 1,12 •0,56	9	3 3 0	9	1 9 7 3	O O O VO	9 •7 9 0	O O O VO	O O NJ VO	ο ο ο vo	O O O VO	9 2 O O	8 2 O O ·

09 ι

T a belle XI (Fortsetzung)

Verbindung	kg/ha	SE	LA	MU	PI	RW	MG	TW	VL	BA	CR	FO	WO	JW
6-(p-Methoxyphenyl)-8-methyl-imi- dazoCl,5-d]-as-triazin-4(3H)-on	11,2 2,24 1,12	9	9 0	8	0 5 0	5 8 0	CO CS	OO O O	5 O O	7 O O	5 O	3 O	7 2	O
8-M.e thy 1-6- (ρ-tolyl) -imidazo- [lf5-d]-as-triazin-4(3H)-on	11,2	9		9	9	9	8	9	6	9	6	9	8
6-cyclohexyl-8-methyl-imidazo- [l,5-d]-as-triazin-4(3H)-on	11,2 2,24 1,12 0,56	9	9 2 2	9	OO O O O	O O VO VO	9 9 9 9	7 3 O O	9 9 5 5	6 7 6 O	O O O OO	7 5 O O	9 6 3 2	9 3 3
6-n- ifexyl-8-methyl-imidazoCl,5-d]- as-triazin-4(3H)-on	11.2 2,24 1,12 0,56	9	9 5 3	9	9 9 5 2	9 9 3 1	U) VO VO VO	O O VO VO	9 9 5 O	9 9 5 2	9 5 O O	9 5 O O	9 9 3 2	2 O
8- tfethyl-6-(m-tolyl)-imidazo- [l,5-d]-a£-triazin-4(3H)-on	11,2 2,24 1,12 0,56 0,28	9	9 9 9 7	9	9 9 9 9 9	9 9 . 9 9 3	9 9 9 9 9	O O O O VO	9 3 3 O O	9 7 2 O O	9 5 2 O O	9 3 O O O	9 6 5 3 2	I O O O VC

Tabelle XI (Fortsetzung)

σ oo ο

Verbindung

Rate: kg/ha

SE

LA

MU

PI

RW

.MG

TW

VL

BA

CR

FO

WO

JW

8-M ethyl-6-(o-tolyl)-imidazo- [l,5-d]-as-triazin-4(3H)-on

11,2 2,24

3

2

5

en ro

2 0

2 0

3 0

co ro

7 0

5 0

5 0

UI Ul

0

8-iod-6-phenyl-imidazo[ 1,5-d ]- a£-triazin-4(3H)-on

1,12 0,56 0,28 0,14

9* 9* 9* 6*

9* 9* 9* 8*

9* 9* 7* 4,5*

9* 6* 3* 1*

9* 9* 5* 3*

9* 8* 5,5* 1*

7* 6* 2,5* 1,5*

7* 4,5* 2,5* 1,5*

6* 5,5* 2,5* 1,5*

7* 5* 3;5* 1,75*

9* 8* 7,5*

8-Brom-6- (m-aminophenyl) -imidazo- [l,5-d]-as-triazin-4(3H)-on

2,24 1,12 0,56 0728

0 0 0 0

9 9 9 2

7 0 0 0

CM O O O

ο ο ο ο

ο ο ο ο

ο ο ο ο

ο ο ο ο

ο ο ο ο

ο ο ο ο

* = Mittel von 2 oder mehr Wiederholungen

OO O

CO

Claims (1)

1. Patentansprüche

   R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Iod oder einen Halogenalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,

   R„ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Methoxymethyl-, Benzyl-, Naphthyl-, Phenyl- oder monosubstituierten Phenylrest, wobei dieser Substituent Halogen, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein AIkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein HaIogenalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Amino-, Dialkylamino- oder Nitrogruppen sein kann,

   R_ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkinylrest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen und

   R₄ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.

   8uye33/0802

   ^Z 2SQ4435

   2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel X Sauerstoff, R eine Methylgruppe, Brom oder Chlor, R- eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder m-Tolylgruppe und R-, und R. beide Wasserstoff bedeuten.

   3. Als Verbindung nach Anspruch 1 8-Methyl-6-phenyl-imidazo/1 , 5-cL/-as-triazin-4 (3H) -on, 8-Brom-6-phenyl-imidazo/_1,5-d/-as-triazin-4(3H)-on, S-Chlor-6-phenyl-imidazo/i,5-d/-as-triazin-4 (3H) -on, ö-Cyclohexyl-S-methyl-imidazo/i, 5-d_/-as-triazin-4 (3H) on, 8-Methyl-6-m-tolyl-imidazo/1,5-d_/-as-triazin-4 (3H)-on, 6-Phenyl-imidazo/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-on, 8-Iod-6-phenyl-imidazo- [Λ ,5-d/-as-triazin-4(3H)-on, 8-Methyl-6-n-propyl-imidazo/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-on und 8-Methyl-6-n-propyl-imidazo/1,5-d/-astriazin-4(3H)-thion.

   4. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel

   wcjrin X Sauerstoff oder Schwefel, R₁ Wasserstoff, Chlor, Brom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und R₂ Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit. bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl-, Benzyl-, Methoxymethyl- oder o-Propoxyphenylgruppe bedeuten, zum Inhibieren des Enzyms Phosphodiesterase bei Säugern.

   809833/0802

   -AST-

   5. Therapeutische Zubereitung in Form einer Dosierungseinheit zum Inhibieren des Enzyms Phosphodxesterase bei Säugern, enthaltend 1,0 bis 25,0 mg/kg Körpergewicht und Tag einer Verbindung der allgemeinen Formel

   worin X Sauerstoff oder Schwefel, R₁ Wasserstoff, Chlor, Brom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und R~ Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl-, Benzyl-, Methoxymethyl- oder o-Propoxyphenylgruppe bedeuten, und einen pharmazeutischen Träger.

   6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

   worin X Sauerstoff oder Schwefel, R₁ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und R„ Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl-, Benzyl-, Methoxymethyl- oder o-Propoxyphenylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet,

   809833/0802

   daß eine Verbindung der Formel

   NH χ

   CH-N-NH-C-X-R

   I I "

   worin R eine Methyl- oder Ethy!gruppe bedeutet und X, R₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem nichtpolaren hochsiedenden organischen Lösungsmittel bis zum Ringschluß auf eine Temperatur von 175 bis 275 ⁰C erwärmt wird.

   7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

   worin X Sauerstoff oder Schwefel, R₁ Chlor oder Brom und R₂ Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl-, Benzyl-, Methoxymethyl- oder o-Propoxyphenylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeich net, daß eine Verbindung der Formel

   ΛΛ

   U"

   808833/0802

   worin X und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 60 bis 90 ⁰C mit Chlor oder Brom behandelt wird.

   8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

   LJL X ·

   worin R₁ Wasserstoff, Chlor, Brom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und R₂ Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl-, Benzyl-, Methoxymethyl- oder o-Propoxyphenylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

   ^N1I

   worin R₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 100 bis 150 ⁰C mit Phosphorpentasulfid behandelt wird.

   809833/0802

   9. Verbindungen der allgemeinen Formeln

   2
   N / NH

   CH=N-NH-C-O-R

   Ri ... I S
   H und K₁ H
   CH=N-NH-C-S-R X
   N^ NH

   worin bedeuten:

   R eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen,

   R₁ Wasserstoff, Chlor, Brom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und

   R₂ Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder eine Methoxymethyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Benzyl- oder monosubstituierte Phenylgruppe, deren Substituent eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen oder eine Nitrogruppe sein kann,

   sowie ihre Tautomeren.

   10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß ein 4-Imidazolcarboxaldehyd der Formel

   809833/0802

   -JT-

   CHO

   worin R₁ und R₂ die in Anspruch 9 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Alkylcarbazat der Formel H₂N-NH-CO₂R oder einem Alkyldxthiocarbazxnat der Formel H₂N-NH-CS₂R, worin R die in Anspruch 9 angegebene Bedeutung hat, in einem niederen Alkanol als Lösungsmittel bei einer Temperatur von 25 bis 75 ⁰C kondensiert wird.

   Verwendung einer Verbindung der Formel

   worin bedeuten:

   Sauerstoff oder Schwefel,

   Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Iod oder eine HaIogenalky!gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,

   809833/0802

   R„ Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Naphthyl-, Phenyl- oder monosubstituierte Phenylgruppe, wobei der Substituent Halogen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylamino- oder Nitrogruppe sein kann,

   R_ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen und

   R₄ · Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

   zur Vor- und Nachauflaufbekämpfung von Mono- und Dicotyledonen.

   12. Verwendung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet , daß in der allgemeinen Formel X Sauerstoff, R^ eine Methylgruppe, Brom oder Chlor, R₂ eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder m-Tolylgruppe und R₃ und R. beide Wasserstoff bedeuten.

   13. Verwendung von 8-Methyl-6-phenyl-imidazo/1,5-d/-astriazin-4(3H)-on, 8-Brom-6-phenyl-imidazo/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-on, 8-Chlor-6-phenyl-imidazo/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-on, 6-Cyclohexyl-8-methyl-imidazo/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-on, 8-Methyl-6-m-tolyl-imidazo/1,5-d_/-as-triazin-4(3H)-on, 6-Phenyl-imidazo/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-on, 8-Iod-6-phenylimidazo/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-on, e-Methyl-e-n-propyl-imidazo/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-on und S-Methyl-e-n-propyl-imidazo/1,5-d/-as-triazin-4(3H)-thion nach Anspruch 11.

   809833/0802

   14. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 11 bis 13 in Mengen von 0,07 bis 11,2 kg/ha.

   809833/0802