DE1933178B - 5-Cinnamoylbenzofuranderivate - Google Patents

Description

N-CH₂-CH₂-O

OCH,

OCH,

in der die Gruppe

R.

— N

20.

eine Dimethylamino-, Diäthylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Perhydroazepino-, Morpholino- oder Piperazinogruppe bedeutet und R₃ und R₄ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Methoxygruppe bedeuten.

25

Die Erfindung betrifft 5-Cinnamoylbenzofuranderivate der allgemeinen Formel

&S CH = CH — CO

N — CH₂ — CH₂ — O

OCH₃

OCH,

R.

—N

eine Dimethylamino-, Diäthylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Perhydroazepino-, Morpholine oder Piperazinogruppe bedeutet und R₃ und R* ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Methoxygruppe bedeuten.

ei«. Vvtinj.-e,™ A^r niv»n aneee^benen allgemeinen Formel besitzen eine hypotensive, vasodiTatorische und spasmolytische sowie die Kapillarpermeabilität beeinflussende Wirkung. In Vergleichsversuchen wurden diese Wirkungen gegenüber Papaverin und Rutin geprüft.

1. Hypotensive Aktivität

Die intravenöse oder intraduodenale Verabreichung ruft bei der Ratte oder bei der anästhetisierten Katze eine Erniedrigung des Blutdruckes hervor. Bei den Versuchen zur Bestimmung dieser Wirkung wird der arterielle Blutdruck mittels eines schreibenden Quecksilbermanometers (Ludwig-Manometer) registriert.

Für die Versuche werden

a) männliche Ratten mit einem Körpergewicht von 300 g verwendet, denen (pro Tier) 0,25 mg Heparin intravenös verabreicht wird und die durch intraperitoneale Verabreichung von Urethan in einer Dosis von 1 g/kg anästhesiert werden, sowie

b) Katzen beiderlei Geschlechts verwendet, die mit einem Gemisch aus Chloralose (80 mg/kg) und Mebubarbital (2.5 mg/kg) anästhesiert werden.

Die mit zwei der beanspruchten Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben.

Tabelle I

Geprüfte Verbindung

Beispiel 1 (Maleat)

Beispiel 2 (Maleat)

Pentamethylen-bis[trimethylammoniumbromid] (Vergleichssubstanz)

Behandeltes Tiei

Katze Ratte

Ratte

Katze Ratte

Verabreichte Dosis (mg/kg) Verabreichungsweg

1 2

5 2

4 2 4

1. v.
i.V.
i.v.

i.V.

I.V.

i.v.
i.v.

Blutdruck	Dauer der
restgestellte	Hypotension
Erniedrigung	(Min.)
(%)	30
40	10
50	30
70	15
50	15
25	30
6	45
30

2. Vasodilatatorische Aktivität

Die vasodilatatorische Aktivität wird durch Messung der Durchflußmenge durch die Schenkelarterie

Die Injektion der erfindungsgemäßen Verbindungen 65 mittels eines Rotameters beim anästhesierten Hund

auf intraarteriellem Wege in die Oberschenkelarterie bei Kaninchen, Katze oder Hund ruft eine Erhöhung der Blutdurchflußmenge hervor.

bestimmt, wobei mit intravenös in einer Dosis von 30 mg/kg verabreichtem Mebubarbital anästhesierte Hundebastarde beiderlei Geschlechts mit einem Kör-

nergcwicht von 10 bis 15 kg verwendet werden, denen die zu prüfende Wirksubstanz intraarteriell injiziert _wj_rd. Das Rotameter ist dabei in einer Anastomose angeordnet, die aus einem Kunststoffkatheter besteht, der die Karotta mit der Schenkelarterie verbindet. Die mit einigen erfindungsgemäßen Verbindungen sowie mit Papaverin als bekannter Vergleichssubstanz gleicher Wirkungsart erhaltenen Versuchsergebnisse and in der nachstehenden Tabelle II aufgeführt

Tabelle II Geprüfle vermnaung

Beispiel 1 (Maleat)....
Beispiel 4 (Maleat)....

Beispiel 5 (Maleat)

Beispiel 7 (Maleat)
Papaverin (Vergleichssubstanz)

Verabreichte Dosis

100

125

Erhöhung der Oberschenkel-

Olltlltl'UIUl-

durchflußmengc

4. Wirkung auf die Kapillarpermeabilität

Die Wirkung auf die Kapillarpermeabilität wird bei der anästhetisierten Ratte mit dem Test der intradermalen Papula von Histamin untersucht Die vorbeugend subcutan verabreichten Produkte verzögern das Erscheinen eines Farbstoffes (Trypanblau), der intraperitoneal auf der Höhe der Papula injiziert worden ist.

to Die Testmethode entspricht im Prinzip der von Lefebvre und Mitarbeitern in C. R. Soc. Biol., 1962, Nr. 1, S. 183, beschriebenen Methode.

In der nachfolgenden Tabelle IV sind die gegenüber Rutin als Vergleichssubstanz erhaltenen Ergebnisse zusammengestellt

Tabelle IV

100 100 100 100

50

20 Geprüfte Verbindung

3. Spasmolytische Aktivität

Die spasmolytische Aktivität wird am isolierten Rattenduodenum an Hand der Vorbeugungs- bzw. Hemmwirkung gegen Kontraktionen untersucht, die durch Bariumchlorid hervorgerufen werden (Papaverin-Wirkung).

Zur Durchführung dieser Versuche wird isolierter Rattenzwölffingerdarm in belüfteter Tyrode-Lösung aufbewahrt, die auf einem Wasserbad mit Thermostat bei 37 C gehalten wird. Vor Beginn des eigentlichen Versuchs läßt man das Organ sich 30 Minuten lang stabilisieren. Die Bewegungen des Organs werden über einen Hebel auf einen Registrier-Kymographen übertragen. Dem Nährmedium wird als Kontraktionsmittel jeweils 30 Sekunden nach dem Zusetzen der zu prüfenden Wirksubstanz Bariumchlorid in einer Konzentration von 100 μg/ml einverleibt.

In der nachstehenden Tabelle III sind die diesbezüglich mit drei erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Papaverin als bekannter Wirksubstanz analoger Wirkung erhaltenen Ergebnisse zusammengestellt.

Tabelle III

Beispiel 3
(Maleat). ..

Beispiel 8
(Maleat)...

Rutin (Vergleichssubstanz) ..

Behandeltes Tier

Ratte Ratte

Ratte

Subcutan

verabreichte

Dosis

(mg/kg)

200

Verminderung der Kapillarpermeabilität

100 70

50

Aus den Versuchsergebnissen geht hervor, daß die geprüften erfindungsgemäßen Verbindungen den bekannten Verbindungen auf mehreren Wirkungsgebieten überlegen sind.

Ferner sind in der nachfolgenden Tabelle V die Toxizitäten einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen zusammengestellt.

Tabelle V Geprüfte Verbindung

Verabreichungsweg

Geprüfte Verbindung	Aktivitäts- ' Verhältnis Testsubstanz zu Papaverin	Konzentration im Nährraedium fcg/50 ml)	hemmung der Kontraktion (%)
Beispiel 1 (Maleat).. Beispiel 5 (Maleat).. Beispiel 6 (Maleat).. Papaverin (Vergleichs substanz)	5 3 2,5 1	25 ■ 30 40 100	50 50 50 50

Beispiel 1 (Maleat).

Beispiel 2 (Maleat). Beispiel 3 (Base)... Beispiel 4 (Maleat).

Beispiel 5 (Maleat). Beispiel 6 (Maleat). Beispiel 7 (Maleat).

I.V.

p.o.

p.o.

p.o.

i.v.

p.o.

p.o.

p.o.

i.v.

p.o.

p.o.

DL₅₀ mg/kg (Maus)

14 138 150 375 10 250 250 430 24 320 400

Beispiel 7 (Base)

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auf Grund ihrer Wirkungen zur Behandlung von cerebralen Arteriopathien, Arteriitis, vasomotorischen Beschwerden der Extremitäten und Beschwerden durch Hautreizungen sowie zur Behandlung von Störungen der Gefäßwände und insbesondere von Kapillarsprödigkeit geeignet.

Die 5-Cinnamoylbenzofuranderivate und deren Maleate der oben angegebenen allgemeinen Formel

werden dadurch hergestellt, daß man ein 5-Acetylbenzofuranderivat der allgemeinen Formel Betspiel 2

CH₃CO

OCH₃

N-CH₂-CH₂-O I
/ OCH₃

ίο

in der die Gruppe

—N

die oben angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel

R₃ O

R₄

in der R₃ und R₄ die oben angegebene Bedeutung besitzen in alkalischem Medium und in Gegenwart eines alkoholischen Lösungsmittels umsetzt.

Das Maleat kann erhalten werden, indem man die reine und trockene Base in Essigsäureäthylester mit einer äquimolaren Menge an Maleinsäure umsetzt und das Maleat durch Zugabe von Diäthyläther oder Petroläther ausfällt.

Beispiel 1

S-CinnamoyMJ-dimethoxy-o-dimethylaminoäthoxybenzofuran und dessen Maleat

30

35

4°

Zu einer Lösung von 0,15 Mol S-AceiyMJ-dimethoxy-6-dimethylaminoäthoxybenzofuran und 0,14 Mol Benzaldehyd in 400 ml Äthanol werden tropfenweise 140 ml 50%ige Natronlauge gegeben, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung bei 20° C gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird dann 4V2 Stunden gerührt und hierauf in 11 Wasser gegossen. Anschließend wird das Ganze mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand aus Isopropyläther umkristallisiert. Es werden 48 g (Ausbeute 80% der Theorie) 5-Cinnamoyl - 4,7 - dimethoxy - 6 - dimethylaminoäthoxybenzofuran vom F. 73° C erhalten.

40 g der oben erhaltenen Base werden in 100 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 10,6 g Maleinsäure in 50 ml Äthanol versetzt, und das Gemisch wird 1 Stunde stehengelassen. Dann wird das Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wird 3mal mit wasserfreiem Alkohol aufgenommen, wobei das Lösungsmittel verdampft wird, um das Produkt zu trocknen. Der Rückstand wird in der Wärme in der Mindestmenge (50 ml) Essigsäureäthylester gelöst, und die Kristallisation wird durch Zugabe von (50 ml) Petroläther unter Rühren eingeleitet. Es werden 35 g (Ausbeute 70% der Theorie) an 5 - Cinnamoyl - 4,7 - dimethoxy - 6 - dimethylaminoäthoxvbenzofuranmaleat vom F. 88° C erhalten.

S-CinnamoyMJ-diinethoxy-o-diäthylaminoäthoxybenzofuran und dessen Maleat

Zu einer Lösung von 0,13 Mol Benzaldehyd und 0 14MoI 5-A<*tyl-4,7-dimethoxy-6-diäthylaniiiK>. äthoxybenzofuran in 340 ml Äthanol werden tropfenweise 135 ml 50%ige Natronlauge gegeben, wobei die Temperatür der Reaktionsmischung bei 20° C gehalten wird Im Verlauf der Zugabe bildet sich em oranger Niederschlag. Das Ganze wird bei gewöhnlicher Temperatur 4^:/₂ Stunden stehengelassen und dann in 800 ml Wasser gegossen. Es fällt ein gelborangjs Produkt aus, das abfiltriert und m 400 ml Chloroform aufgelöst wird. Dann wird die Lösung mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und ün

_v„i ,_ „,,(joHamnft Durch Umknstallisatirm h«

Rückstandes aus Isopropyläther werden 36 g 5-Cinnamoyl - 4 7 - dimethoxy - 6 - diäthylar- -loäthoxybenzofuran (Ausbeute 82% der Theorie) vom F. 8O⁰C erhalten.

0.07 Mol der oben erhaltenen Base werden in 100ml Essigsäureäthylester gelöst und mit einer Lösung .on 0,07 Mol Maleinsäure in 180 ml Essigsäurcäthylester versetzt. Die Ausfallung des Maleats wird dann durch Zugabe von 210 ml Äther eingeleitet. Das kristallisierte Maleat wird in der Kälte abfiltriert, mit einer Mischung von Äther und Essigsaureäthylester umkristallisiert, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute an 5-( innamoyl-4 7 - dimethoxy - 6 - diäthylaminoäthoxybenzofurannialeat vom F. 90⁰C beträgt 77% der Theorie.

Beispiel 3

S-CinnamoyMJ-dimethoxy-o-morphoIinoäthoxybenzofuran

Zu einer Lösung von 0,08 Mol Benzaldehyd unc 0.084 Mol 5 - Acetyl - 4,7 - dimethoxy - 6 - morpholinoäthoxybenzofuran in 200 ml Äthanol werden tropfenweise 80 ml 50%ige Natronlauge gegeben, während die Temperatur der Reaktionsmischcng bei 2O⁰C gehalten wird. Das Ganze wird 4'/₂ Stunden bei Umgebungstemperatur gehalten und dann in 500 m! Wasser gegossen. Es wird ein weißer Feststoff erhalten, der mit 400 ml Chloroform extrahiert wird. Dei Extrakt wird dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft, und der Rückstand wird aus Essigsäureäthylester umkristallisien. M? η erhält das 5 - Cinnamoyl -4,7 - dimethoxy - 6 - morpholinoäthoxybenzofuran vom F. HO bis 112 C in einer Ausbeute von 95% der Theorie.

Die Base wird in an sich bekannter Weise in das Maleat übergeführt und in Form des Maleats für die Vergleichsversuche verwendet.

Beispiel 4

S-CinnamoyM^-dimethoxy-o-pyrrolidinoäthoxybenzofuran und dessen Maleat

Zu einer Lösung von 0,17MoI Benzaldehyd und 0,16 Mol 5 - Acetyl - 4,7 - dimethoxy - 6 - pyrrolidinoäthoxybenzofuran in 420 ml Äthanol werden tropfenweise 174 ml 50%ige Natronlauge gegeben, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung bei 2O⁰C gehalten wird. Das Ganze wird 4^l/₂ Stunden bei gewöhnlicher Temperatur stehengelassen, dann in 1100 ml Wasser gegossen, der gebildete Niederschlas

mit gew Rüc Aus dinc der E

Bas. Lös säui win Das abfi glei· gew Die

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mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und hierauf eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Die Ausbeute an S-CinnamoyM^-dimethoxy-o-pyrrolidinoäthoxybenzofuran vom F. 79° C beträgt 84% der Theorie.

Eine Lösung von 0,092MoI der oben erhaltenen Base in 185 ml Essigsäureäthylester wird mit einer Lösung von 0,092 Mol Maleinsäure in 230 ml Essigsäureäthylester versetzt. Zu der erhaltenen Lösung wird Äther gegeben, bis ein Niederschlag auftritt. Das auskristallisierte Maleat wird dann in der Kälte abfiltriert, auf dem Filter mit einer Mischung von gleicher Volumina Äther und Essigsäureäthylester gewaschen und im Vakuum bei 50⁰C getrocknet. Die Ausbeute an S-CinnamoyMJ-dimethoxy-o-pyrrolidinoäthoxybenzofuranmaleat vom F. 100⁰C beträgt 82% der Theorie.

20 Beispiel 5

S-ip-MethoxycinnamoylHJ-dimethoxy-ö-dimethylaminoäthoxybenzofuran und dessen Maleat

Zu einer Lösung von 6,5 g p-Methoxybenzaldehyd und 15,3 g S-AcetyMJ-dimethoxy-o-dimethylaminoäthoxybenzofuran in 100 ml Äthanol werden tropfenweise 50 ml 50%ige Natronlauge gegeben, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung bei 20° C gehalten wird. Das Ganze wird 3 Stunden gerührt und die Mischung dann in 250 ml Wasser gegossen. Hierauf wird das Gemisch mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft, und der ölige Rückstand wird mit warmem Heptan gewaschen, wobei eine klare gelbe Lösung erhalten wird. Die Lösung wird zur Entfernung eines roten Öls dekantiert und dann kristallisieren gelassen. Es werden 10 g (46,5% der Theorie) 5-(p-Methoxycinnamoyl)-4.7-dimethoxy - 6 - dimethylaminoäthoxybenzofuran vom F. 88⁰C erhalten.

Zu 0,01 Mol der oben erhaltenen Base, die in der Wärme in 10 ml Äthanol gelöst werden, wird eine Lösong von 0,01 Mol Maleinsäure in 10 ml Äthanol gegeben. Das Maleat kristallisiert in 24 Stunden aus. Die Verbindung wird abfiltriert, mit wenig Alkohol gewaschen und getrocknet Man erhält das 5-{p-Methoxycionamoyl) - 4,7 - dimethoxy - 6 - dhnethylammoäthoxybenzofuranmaleat vom F. 128 bis 129"C

Beispiel 6

aminoäthoxybenzofuran und dessen Maleat

Zn einer Lösung von 5,9 g p-Fluorbenzaldehyd und 15,1 g 5 - Acetyl - 4,7 - dimethoxy - 6 - dimethylaminoäthoxybenzofuran in 100 ml Äthanol werden 50 ml 50%ige Natronlauge in der Weise zugegeben, daß die Temperatur der Reaktionstnischung 20⁰C nicht übersteigt Dann wird das Ganze 3 Stunden gerührt, anschließend in 2SOmI Wasser gegossen, mit Ather extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand 2mal aus Heptan umkristallisieTt.

Gemäß Beispiel 5 erhält man aus der obigen Base das 5 - (p - Fluorcinuamoyl) - 4,7 - dimethoxy - 6 - dimethylaminoäthoxybenzofuranmaleat, das nach der Umkristallisation aus wenig Essigsäureäthylester bei 136° C schmilzt.

3e i sp i e 1 7

5-(3',4'-Dichlorcinnamoyl)-4,7-dimethoxy-6-dimethylaminoäthoxybenzofuran und dessen Maleat

Zu einer Lösung von 129 g 5-Acetyl-4,7-dimethoxy · 6 - dimethylaminoäthoxybenzofuran und 70 g 3,4-Dichlorbenzaldehyd in 1000 ml Äthanol werden 400 ml 50%ige Natronlauge in der Weise zugegeben, daß die Temperatur der Reaktionsmischung bei 20° C gehalten wird. Dann wird das Ganze 3 Stunden stehengelassen, hierauf in 3 1 Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und dann mit 10%iger, wäßriger Essigsäurelösung extrahiert. Der dabei erhaltene wäßrige, essigsaure Extrakt wird mit pulverförmigem Natriumbicarbonat neutralisiert, mit wenig Ammoniak alkalisch gemacht und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der bei dieser Extraktion erhaltene Extrakt wird mit Wasser gewaschen, anschließend getrocknet und schließlich eingedampft. Der Eindampfrückstand wird aus Heptan umkristallisiert. Die Ausbeute an 5-(3\4'-Dichlorcinnamoyl) -4,7 - dimethoxy- 6 - dimethylaminoäthoxybenzofuran beträgt 50% der Theorie.

0,169MoI der oben hergestellten Base werden in 80 ml absolutem Alkohol gelöst und mit einer Lösung von 0,166 Mol Maleinsäure in 20 ml Alkohol versetzt. Beim Abkühlen kristallisiert das 5-(3',4'-Dichlorcinnamoyl) - 4,7 - dimethoxy - 6 - dimethylaminoäthoxybenzofuranmaleat aus. Die Verbindung wird abfiltriert und über Pottasche getrocknet. Die Ausbeute an Maleat vom F. 123⁰C beträgt 63% der Theorie.

Beispiel 8

5-(3',4'-Dimethoxycinnamoyl)-4,7-dimethoxy-6-dimethylaminoäthoxybenzofuran

Zu einer Lösung von 8 g 3,4-Dimethoxybenzaldehyd und 15,3g4,7-Dimethoxy-5-acetyl-6-dimethyla .linoäthoxybenzofuran in 100 ml Äthanol werden 50 ml 50%ige Natronlauge gegeben, wobei die Temperatur bei 20⁰C gehalten wird. Das Ganze wird 3 Stunden gerührt, dann die Reaktionsmischung in 250 ml Wasser gegossen, das Gemisch 3mal mit Äther extrahiert, die vereinigten Extrakte werden 3mal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird mit Ather aufgenommen, die Ätherlösung mit auf ein Zehntel verdünnter Essigsäure extrahiert dieser Extrakt 3mal mit Ather gewaschen, hierauf mit Natriumbicarbonat und dann mit verdünntem Ammoniak alkalisch gemacht Anschließend wird mit Ather extrahiert der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft ..ach 2Stunden tritt Kristallisation ein. Die Rohausbeute an 5-(3',4'-Dimethoxycinnamoyl) - 4,7 - dimethoxy - 6 - dimethylaminoäthoxybenzofuran beträgt 44% der Theorie. Das Rohprodukt wird mit warmem Heptan aufgenommen, aus dem die Verbindung in der Kälte auskristallisiert Sie schmilzt bei 92° C.

Die Base wird in an sich bekannter Weise in das Maleat übergeführt und in Form des Maleats für die Vergleichsversuche verwendet

Beispiel 9

S-CinnamoyMJ-dimethoxy-o-perhydroazepinoäthoxybenzofuran

Gemäß Beispiel 1 wird bei Verwendung von 37 g 4,7 - Dimethoxy - 5 - acetyl - 6 - perhydroazepinoäthoxybenzofuran und 11,7g Benzaldehyd in Gegenwart von 50%iger Natronlauge das rohe 5 - Cinnamoyl-4,7 - dimethoxy - 6 - perhydroazepinoäthoxybenzofuran erhalten. Durch Umkristallisation des Rohproduktes aus Isopropyläther erhält man die reine Verbindung vom F. 65° C in einer Ausbeute von 45% der Theorie.

Claims (1)

1. i 933 178

   Patentanspruch:

   5-Cinnamoylbenzofuranderivate der allgemeinen Formel

   in der die Gruppe

   CH = CH CO