DE1932485A1

DE1932485A1 - Amidobenzamid-Derivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

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Publication number: DE1932485A1
Application number: DE19691932485
Authority: DE
Inventors: auf Nichtnennung. P C07d Antrag
Original assignee: PHARMA CHEMIE
Current assignee: PHARMA CHEMIE
Priority date: 1968-06-28
Filing date: 1969-06-26
Publication date: 1970-01-08
Also published as: ES369188A1; GB1226727A; FR7492M; BE734480A; CH510670A

Description

DR. BERG DIPL.-ING. STAPF PATENTANWÄLTE 19 32 4SS

8 MÜNCHEN 2. HILBLESTRASSE 2O

Dr. Berg Dipl.-Ing. Stopf, 8 München 2, Hilblettrafl« 20 Un,.r Ziehen Dafcm £ β

Aiiwaltsakte 18 590
Be/A

Hiarma Giieinie, Mailand (Italien)

"Amidobenzamid-Derivate, Verfaliren zu ihrer Herstellung

und ihre Verwendung·¹

Die vorliegende Erfindung betrifft Amidobenzamid-Dsrivate, die im beeonderen eine antiphlogistisehe, analgetisehe, antianai>iiylaktiBahe und antipyretisehe Wirkaamkeit haben, ein. Verfahren zu ihrer Her stellung und eine diese Wirk- < stoffe enthaltende therapeutische Zubereitung.

90900271763 -2-

Die neuen erfindungsgemäßen Derivate sind Verbindungen der !formel

N—/O)"""⁰⁰ -N-O = O- GH₅

X O=ON- CH,

ΚΙ

' °6^H5

worin Il Wasserstoff oder eine niedere Alk yl-Gruppe von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X Wasserstoff oder eine Acetyl-Grruppe ist β

Als niedere Alk yl-G-ruppe können Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek. Butyl-, Isobutyl- und tert. Butyl'-&ruppen ermähnt werden.

Als erfindungsgemäSe ITerbindtingen der allgemeinen Formel I können im feesonderen erwähnt werden:

H-Antipyryl-;(p« ^N-methyl-amino) -benzamid^ N-Antipyryl- (jp . -N-methyl-N-a cetyl-amino) -b enzamid j

- (p* -N^metayl-N^a eetyl-amino) -

H-Ant ipyryl-N-isopropyl^ (ρ · -N~methyl-omino) benzamid.

Das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen dear allgemeinen Foimel I nach der Erfindung besteht darin, daß

- 909882/1763 _₃_

man eine Verbindung der Formel

6"1 W

•GODH

mit Thionylchlorid reagieren läßt, wodurch man das Säurechlorid

(III)

'Gl

erhält, das man seinersei-fcs auf ein Amino-Antipyrin der Formel

H - N - C = G -

0 = G N - GH

6^H5

in Gegenwart einer Base einwirken Iäl3t.

909882/1763 -4-.

Als verwendbare Basen können die Alkalimetallhydroxide, insbesondere Natriumhydroxid, erwähnt werden»

Um die Verbindung der Formel II, worin X eine Acetyl-Gruppe ist, zu erhalten, läßt man üblicherweise pe-Methylaminobenzoesäure mit einem Gemisch von Essigsäure und Essigsäureanhydrid reagieren,,

Zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens folgt nunmehr ein Beispiel zur Herstellung von N-Antipyryl-(ρ_o-M-methyl-N-acetyl-amino)-benzamid.

Beispiel ■

■z

a) Man löst 30 g po-Methylaminobenzoesäure in 215 cnr

Essigsäure. Dann gibt man unter Rühren 31»6 cur Essigsäureanhydrid zu und erhitzt langsam bis zur vollständigen Lösung,, Man verdampft die Essigsäure unter Vakuum und kristallisiert den Rückstand in Wasser, das ein wenig Alkohol enthält, um»

b) Man behandelt die so erhaltenen 20 g p.-(U-Methyl-E-acetyl)-aminobenzoesäure mit 24 cm Thionylchlorid in einem Glaskolben, der Wasser und Eis enthält. Man rührt das Gemisch kräftig und läßt es dann 15 Minuten langsam ruhen» Man erhält eine gelbe Lösung. Nach Zugabe von 80 cm Petroläther trocknet man in einem Verdampfer» Während diesem Arbeitsverfahren darf die Temperatur 10⁰C nicht über- -

909882/1763

-5-

schreiten» Man wiederholt das Arbeitsverfahren ein zweites Mal lind erhält ein hygroskopisches gelbes Pulver (Schmelzpunkt 60 bis 62⁰C) von p»-(N-Methyl-N-acetyl)-aminobenzoylchlorid.

Man gibt jeweils in kleinen Zuschlagen 9>25 g p.-(N-Methyl-N-acetyl)-aminobenzoyl-chlorid zu einer Lösung, die 11,8 g 4-Amino-antipyrin in 50 cm 1 N RaOH enthalte "

Die Zugaben werden unter Rühren durchgeführt; der pH-Wert muß unter Kontrolle gehalten werden und darf 8,5 bis 9 nicht überschreiten. Man läßt ruhen, konzentriert dann unter Vakuum.

Die Ausfällung wird in ein wenig Wasser und Alkohol umkristallisiert O

Man erhält auf diese Weise N-Antipyryl-(p.-N-methyl-N- <

acetyl-amino)-benzamid; Bruttoformel ^pi^Ii22⁰3^N4' (Mol-Gewicht 378), Schmelzpunkt 235 - 236⁰C.

Nachfolgend wird der Reaktionsablauf dargestellt:

COOH

OH, - CO

COOH .

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-6-

93248 5

b) CH,

Έ O

- OH.

GÜOH

c) CH^ Ö -

³X /I

^N^ O

.0

Cl

OH.

A '

Ii

+ so Gi₂ ι O

+ SQ,

*C1

O =

C = O

N - CH-, ITaOH

^G6^H5

NH	-C =	C
	I	I
0	= C	N
	\ /
	N
	^G6	^H5

- OH₃ + NaCl+HgO

-CH, ³

N-Antipyryl-(po-N-metnyl-N-acetyl-aminQ)-'benzamid hat die Form eines kristallinen Feststoffes, wobei es leicht gelb und gegenüber Luft bei Zimmertemperatur stabil ist. Es ist geruchlos und hat einen bitteren Geschmack.

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—7—

Es ist in Wasser, Alkohol und Chloroform löslich, in Benzol und in Äther unlösliche

Alle Verbindungen der Formel I weisen in unterschiedlichem Ausmaß entzündungshemmende, antianaphylaktische, analgetisclie und antipyretische Eigenschaften auf, die man vorteilhafterweise zur menschlichen Therapie verwenden kann.

Erläuternd folgen nunmehr toxikologische und pharmakologische Untersuchungen, die mit H-Antipyryl-(p.-N-metliyl-W-acetyl-amino)-benzamid durchgeführt wurden, wobei dies eine typische Verbindung der Derivate der Formel I ist»

I) - (Toxikologische Untersuchungen

Die DL₁-Q der Verbindung ist bei Mäusen 3,10 g/kg bei oraler Verabfolgung ο (Die DL₁-Q von 4-Amino-antipyrin, in gleicher Weise oral verabfolgt, ist 1,20 g/kg.)

Bei täglicher Verabfolgung des Produkts während 60 Tagen, in gleicher Weise bei Mäusen wie bei Ratten, wurden 200 mg/kg oral und 100 mg/kg peritoneal gut vertragene

Während dieser Zeitdauer blieb die Wachstumskurve normal und es wurde keine Veränderung im Blutspiegel, in der Blutkoagulumbildung, hinsichtlich des Blutzuckers, der Harnausscheidung und bei Prüfungen der Leberfunktion beobachtet«

-8-90988 2/1763

II) - Pharmakologische Untersuchung

1) Antiphlogistische Wirksamkeit

Die antiphlogistische Wirksamkeit wurde durch den Rattenpfoten-Ödemtest, provoziert durch Carraghenin, Dextran und Serotonin und durch den experimentellen G-ranulomtest bei Ratten geprüft.

Die ÖdemMldung genau wie die des experimentellen G-ranuloms wird durch intraperitoneale Verabfolgung von 100 bis 250 mg/kg-Dosen der Verbindung inhibiert·

Die Inhibierungs-Wirksamkeit der gleichen Verbindung ist der von 4-Amino-antipyrin bei gleichen Dosen überlegene

2) Antianaphylaktische Wirksamkeit

Um die antianaphylaktische Wirksamkeit von N-Antipyryl-(p.-lY-methyl-N-acetyl-amino)-benzamid sichtbar zu machen, wurden mehrere Versuche durchgeführt:

(a) die Untersuchung des anaphylaktiechen Schocks, provoziert durch Injektion von Pferdeserum bei Meerschweinchen,

(b) die Sanarelli-Schwartzmann-Reaktion und

(c) die Arthus-Reaktion beim Kaninchen.

Alle diese Reaktionen werden durch Verabfolgung der neuen Verbindung mit Dosen inhibiert, die unter denen liegen, die bei 4-Amino-antipyrin erforderlich sind«

909882/1763 ~⁹~

Die neue Verbindung inhibiert viel stärker die asthmatische Reaktion, die durch Injektion von Bradychinin bei Meerschweinchen verursacht wird, als 4-Amino-antipyrin<>

3) Analgetische Wirksamkeit

Bei der Durchführung des Heißplattentests, ebenso beim Klemmen des Herzens von Mäusen beobachtet man, daß bei Verabfolgung von H-Antipyryl-(p.-N-methyl-iJ-acetyl-amino)-benzamid die Reaktionszeiten gegenüber dem Schmerzreiz bedeutender vergrößert werden als dies bei 4-Amino-antipyrin bei äquimolekularen Dosen erfolgt.

4) Antipyretische Wirksamkeit

Wenn man die neue Verbindung in verschiedenen experimentellen hyperthermischen Reaktionen provoziert bei Kanin- . chen oder bei Ratten (Hyperthermie als Folge der Verabfolgung von Hefe oder Antityphus-Vakzin) prüft, kann man feststellen, daß seine inhibierende Wirkung der von 4-Aminoantipyrin bei äquimolekularer Dosis überlegen ist»

Aus den oben angegebenen Untersuchungen ergibt sich, daß die neue Verbindung besonders vorteilhaft ist im Hinblick auf ihre schwache Toxizität und ihre große Wirksamkeit, die bedeutender ist als beispielsweise die eines bekannten Medikaments, nämlich von 4-Amino-antipyrin» -

-10-909882/1763

Die Derivate der Erfindung sind in der menschlichen 'therapie, besonders zur Behandlung von Affektionen phlogistiseher und allergischer Art, ebenso in den Fällen von Fieber und Sensibilitätsstörungen verwendbar.

Die Erfindung hat demgemäß eine therapeutische Zubereitung zum Gegenstand, die ein Derivat der Formel I und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält»

Die Zubereitung der Erfindung kann oral, rektal, parenteral oder lokal verabfolgt werden.

Den verschiedenen Verabfolgungen entsprechen unterschiedliehe pharmazeutische Formen der Darbietung in Doaierungseinheiten, wie Tabletten, Dragees, Suppositorien, injizierbare Lösungen usw. oder weiterhin in der Form von Salben zur lokalen Anwendung, in welchen der Wirkstoff mit dem Fachmann bekannten, geeigneten Trägern und Exzipienten zusammengegeben wird.

Nachfolgend v/erden in beispielhafter Weise einige pharmazeutische Zubereitungen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung angegeben:

a) Tabletten oder Dragees mit einem Gehalt von 0,4 g wirksamem Derivat in einem geeigneten Exzipientenj

b) Suppositorien mit einem Gehalt von 1 g aktivem Derivat

909882/ 1763 "¹¹"

* - 11 -

in einem für Suppositorien geeigneten Trägermaterial;

c) injizierbare Ampullen, die 0,5 g wirksames Derivat in einer Flüssigkeit für injizierbäre Lösungen enthalten;

d) Salben, die 10 fi wirksames Derivat in einem für diese pharmazeutische Porin geeigneten Träger enthalten.

Die Dosen, die während 24 Stunden angewendet werden können, ändern sich mit der vorgesehenen Verabfolgunge Die mittlere Dosis ist 1 bis 2 Tabletten, zwei bis drei mal täglich, oral verabfolgt j 1 bis 2 Suppositorien eins bis zwei mal täglich; eine injizierbare Ampulle eins bis zwei mal täglich, für Salbe drei oder vier lokale Anwendungen täglich.

909882/1763 -12-.

Claims

- 12 Patentansprüche ι

worin E Wasserstoff oder eine niedere Alkeyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X Wasserstoff oder eine Acetyl-G-ruppe ist. ■

2. ίΤ-Antipyryl-(p.-H-methyl-N-acetyl-amino)-benzamide 3 ο N-Antipyryl-(ρ.-N-methyl-amino)-benzamid.

4. ϊί-Antipyryl-H-isopropyl- (ρ.-N-methyl-N-acetyl-amino) -

benzamide
5ο U-Antipyryl-N-isopropyl-(ρo-N-methyl-amino)-benzamide

6«, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 5 dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

■ (ii) GOOH 909882/1763

-13-

mit dem Thionylchlorid reagieren läßt, wodurch Dian das Säurechlorid

(in)

erhält, das man seinerseits mit einem Amino-antipyrin der Formel

H -H-G=O- OH₅

O=G Ή - GH₃ (17)

^G6^H5

in·Gegenwart einer Base reagieren läßt.

7o Therapeutische Zubereitung dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.

8o Therapeutische Zubereitung gemäß Anspruch 7 dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form von Dosierungseinheiten hat,

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■ ■:■'■ . -14-

-H-

9o 'Therapeutische Zubereitung gemäß Anspruch 8 dadurch gekennzeichnet, daß jede Dosierungseinheit von 0,4 bis

I g Wirkstoff enthält.

1Oo Zubereitung gemäß Anspruch 8 dadurch gekennzeichnet, daß sie in der ϊΌηα von Tabletten oder Dragees zur oralen Verabfolgung ist»

II ο Zubereitung gemäß Anspruch 8 dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form von Suppositorien zur rektalen Verabfolgung hat.

12. Zubereitung gemäß Anspruch 8 dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form einer inji'zierbaren Lösung zur parenteralen Verabfolgung hat.

13ο Zubereitung gemäß Anspruch 7 dadurch gekennzeichnet, fc · daß sie die Form einer Salbe zur lokalen Verabfolgung hat₀

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