DE1924647B2 - Verfahren zur Herstellung von magensaftresistenten, dünndarmlöslichen Gelatinekapseln - Google Patents

Description

F i r ί s, J., und A m a c k e r, P., 65 teile nicht besitzt. Der Vorlack enthält einen sowohl 836 (1966), führen unter anderem in organischen Lösungsmitteln bzw. in Mischungen

dieser Lösungsmittel als auch in Wasser ganz oder 3 zeigt die Zerfallszeit von Kap- teilweise, vorzugsweise zum größeren Teil löslichen,

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filmbUdenden Stoff oder ein Gemisch aus mehreren Beisniel 1

dieser Stoffe. Das Ergebnis ist mm so überraschender, ^v '

als das aus C ζ e t s c h - L ί η d e η w a I d, loo. cH., 50 kg mit Pankreatin gefüllte Hartgelatmekapsero

gto Überzugsstoff für Gelatinekapseln bekannte Misch· wurden zunächst mit folgender Lösung überzogen;

polymerisat aus Methacrylsäure und Methacrylsäure- 5 CeUuloseacetatphthalat 0,13 kg

ester njcbt als Vorlack nach dem erfindungsgemaßen iStaSoraoEfMoleeiricht

Verfahren verwendbar ist. Auch durch die Verwendung SS oom ^(MolgewicM _{0 02g kß}

ähnlicher Zwisehenlacke bei der HersteUung von AUcohol 5 51

Dragees legt das erfindungsgemäße Verfahren nicht Methvlenchlorid 5*51

nabe, da hierbei die spezielle bei Gelatinekapsem to Mewyiencniona ^i

gegebenen Probleme nicht vorkommen. Anschließend wurde folgende Lösung aufgetragen;

Als für die Zwischenschicht bzw. den Vodack ge- CeUuloseacetatphthalat 2,25 kg

eignete Produkte kommen z. B in Betracht: Poly- Bienenwachs . 0,175 kg

athylenglykoJester höherer Fettsauren, vorzugsweise l 7-PropylengJycol 0,175 kg

mit einer Kettenlänge von C^, bis C₁₁;; Äther des Poly- 15 ijsorbitanmoaooleat 0,175 kg

athylenglykolsorbitanester höherer Fettsauren, vor- Methylenchlorid 251

zugsweise mit einer Kettenlänge von C₁₁ bis Qj; Alkohol 251

Alkalisalze von Fettalkylschwefelsäureestem, vorzugsweise mit einer Kettenlänge des Fettalkylrestes von

C₁₂ bis C₁₃; Carboxyvinylpolymere (auch Acryisäure- ao B e i s ρ i e 1 2 polymere bezeichnet) und Celluloseether wie Alkyl-

äther oder Hydroxyalkyläther der Cellulose verschie- Auf 50 kg mit Pankreatin gefüllte Hartgelatinekap-

denen Alkylierungsgrades, insbesondere Cellulose- sein wurde zunächst folgende Lösung aufgetragen:

methyläther. CeUuloseacetatphthalat 0,195 kg

Vorzugsweise werden als Stoffe dieser Art Poly- a₅ HydroxymethylpropylceUulose 0,078 kg

vinylpyrrolidon verschiedener Molekülgröße, vor- Alkohol 5 51

zugsweise mit einem Molekulargewicht von 10* bis 10· Methylenchlorid .... *.......'.'.'.'.'. 5,5 1

oder Hydroxymethylpropylcelluiose oder Gemische

aus beiden Stoffen verwendet. Anschließend wurde folgende Lösung aufgetragen:

Zum Nachweis der Vorteile, die nach dem erfin- 30 CeUuloseacetatphthalat 2,25 kg

dungsgemaßen Verfahren hergestellte magensaftresi- Bienenwachs 0175 kg

stente Kapseln besitzen, wurden je 300 g der nach j 2-Propylengiycol θ',175 kg

diesem Verfahren hergestellten Kapseln und 300 g l's-Sorbitanmonooleat 0,35 kg

Kapseln, die ohne Verwendung eines Vorlackes nur Alkohol 251

mit dem Celluloseacetatphthalai Lack sonst gleicher 35 Methylenchlorid '.'.'.............'.'. 25 1

Zusammensetzung überzogen wurden, zusammen mit
je 450 g Dragoes, die dazu dienen sollten, das Präparat

stärker zu belasten, in einen Tetraedermischer von Beispiel 3 etwa 30 cm Kantenlänge gegeben und der Mischer mit

einer Geschwindigkeit von etwa 15 Umdrehungen pro 40 Auf 50 kg mit Pankreatin gefüllte Hartgelatinekap-Minute betrieben. Nach 2 Stunden wurden die Kap- sein wurde zunächst folgende Lösung aufgetragen: sein entnommen und miteinander verglichen. CeUuloseacetatphthalat 0,195 kg

Es zeigte sich, daß bei fast allen Kapseln, die onne Polyvinylpyrrolidon 0,03 kg

Verwendung des Vorlackes hergestellt waren, ein Ab- Hydroxymethylpropylcelluiose 0,04 kg

lösen des Lackes von der Kapseloberflache feststellbar 45 Alkohol 4,41

war, während bei den nach dem erfindungsgemäßen Methylenchlorid ................. 5^5 1

Verfahren hergestellten Kapseln diese Erscheinung

nur etwa bei 1 bis 2% der Kapseln auftrat. Ent- Anschließend wurde wie bei Beispiel 2 verfahren.

sprechend ergab eine anschließend durchgeführte

Prüfung auf Magensaftresistenz nur bei den bei diesem 50 ...

Verfahren hergestellten Kapseln einwandfreie Werte. Beispiel 4

In einer zweiten Prüfung wurden nach diesem Verfahren magensaftresistent lackierte Kapseln und solche, Auf 50 kg gefüllte Hartgelatinekapseln wurde zudie ohne Verwendung von Vorlack nur mit einem nächst folgende Lösung aufgetragen:

Celluloseacetatphthalat-Lack sonst gleicher Zusam- 55 CeUuloseacetatphthalat 0,13 k£

mensetzung überzogen waren, 14 Tage bei 40⁰C in Carboxyvinylpolymeres (Molgewicht einem Brutschrank aufbewahrt. Eine danach erfol- _etwa 2 _x io^e) 0,03 kg gcnde Prüfung ergab, daß bei den ohne Vorlack her- _{(vor dem} Anmeldetag vorliegender gestellten Kapseln der Lackfilm leicht mechanisch zu Anmeldung erhältlich als Handelsentfernen war, indem er sich von der Kapsel ablöste, 60 produkt CARBOPOL 934 der Fa. während bei den nach dem erfindungsgemäßen Ver- Goodrich) fahren hergestellten Kapseln diese Erscheinung nicht Alkylalkohol 5,5 1

^aUiVi^at; , _,„., j. j _r ,- α Methylenchlorid". 5*,51

Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der

vorliegenden Erfindung. Die Anwendung auf Pan- 65 Anschließend wurde wie bei Βφρΐβ12 verfahren,

kreatin als Füllung der Kapseln ist nur beispielhaft. Bei der Prüfung der nach dem erfindungsgemäßen

Es können auch beliebige andere Wirkstoffe als Fül- Verfahren hergestellten Kapseln auf einwandfreie

lung der Gelatinekapseln eingesetzt werden. Magensaftresistenz wurde ein künstlicher Magensaft

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nach USP XVII von pH 1,2 der folgenden Zusammen- durch Inspektion des KapscJinhaJtes durchgeführt.

Wtzung verwendet: Nach 2stttndiger Behandlung mit Magensaft pH 1,2

02eNaCl ^i ³⁷°^c wurde» aUe 10Kapseta des Versuches ge-

0 32: β· Peorin ^{öifnetl Der Inhalt kqinqr} Κ·*?^{861 Beß} Anzeichen ein-

07ml HCii35 bis 38V wfart ^δ gedrungener Feuchtigkeit erkennen,

ad lOOmiWasser ^Zur WJfang der Kapselöffnung im Anschluß an die

Magenpassage wurde ein künstlicher Duodenalsaft

sowie ein künstlicher Magensaft von pH 3, der in der folgender Zusammensetzung verwendet:

Zusammensetzung dem von pH 1,2 gleicht, wobei die

HCI-Menge so weit reduziert wurde, daß der pH-Wert io 0,68 g KH₈PO₄,

etwa 3,0 betrug. Diese zweite Form der Magensaft- 1,0 g Pankreatin,

Überprüfung wurde verwendet, weil aus Unter- NaOH q. s.,

suchungen von Andersson, S., Handbook of ad. 100ml Wasser.

Physiology, section VI, Vol. Π, p. 865, Am, Physiolog.

Soc. Washington D. C, 1967, hervorgeht, daß insbe- 15 Es wurde so viel Natronlauge verwendet, bis der

sondere nach Einnahme von Mahlzeiten die tatsäch- pH-Wert 7,5 betrug.

liehen Verhältnisse im Magen nicht ein so stark saures Die Kapseln wurden in künstlichem Duodenalsaft

Milieu aufweisen. von pH 7,5 gegeben und bei 37° C in einer Resorp-

Die Behandlungsdauer mit künstlichem Magensaft tionsapparatur in Drehbewegungen gehalten. Nach

bei den folgenden Versuchen betrug 2 Stunden, aber ao durchschnittlich 12 Minuten begannen sich die Kap-

zum Teil auch 1 Stunde, da Untersuchungen von sein an einem Ende zu öffnen, nach 20 bis 25 Minuten

Griffith, G.G., et al., Gastroenterlogy 54, 1 war der gesamte Kapselinhalt freigegeben. Die Frei-

(1968), an Menschen ergeben haben, daß die mittlere gäbe des Pankreatins in clca Kapseln kann auch durch

Entleerungszeit des Magens 55 Minutea (±15 Minuten) Bestimmung der Lipase-Aktüität der Behandlungs-

beträgt. Eine Prüfung auf Magensaftresistenz wurde 35 flüssigkeit nachgewiesen werden.

Claims (3)

win, welche 1 Minute in einer 1 %igen Formalinlösung Zeimal mit Aceton gewaschen und bei normaler Patentanspruch; rSmS getStwurden. Daraue ist deutlich α β daßXzerfallszeit mit fortschreitender Verfahren zur Herstellung von transport- und ^MbW, « « b ^ ^ der StaW, lagerbestündigen, magensaftresistenten, dunndarm- 5 gg^^ ^ liegt auf der Hand, daß löslicbenGelattaekapseln, dadurch gekenn- ^ΑΧ5*ΐ HersteUung brauchbarer darmzeichnet, daß man auf übliche nut Wirk- Sh« Kaoselnunzureichend ist.« stoffen gefüllte Gelatinekapseln einen Vorlack auf- lös«*er A^ ^51. Publikation abgebUdeten Tasprübt, der ein sowohl in Wasser als auch in Jn f^^J^^aaQ ^6 Zerfallszeit von formalinorganischen Lösungsmitteln ganz oder teilweise " beUe ιurt ange&££*™ ^ ta Duodenalsaft von lösUeheTnTmbUdendes Kolloid oder ejn Gemisch ^Äisiuf lSVs? Minuten nach ISmonaaus mehreren solcher Kolloide enthält, und an- "J^^itetaL schließend die Kapsel in an sich bekannter ^ Weise ^^^^gensaftresistenter Überzüge auf mit einem magensaftresistenten Lack überzieht rfSelSSn idten im Prinzip die gleichen Ver- 15 fehren wie bei der Herstellung.magensaf tresistent überzogener Tabletten und Dragees. Als Nachted wird bei cfetsch-Lindenwald, loccit.-aufgeführt, daß sich zwar ein kurzfristig haltbarer Film auf- ao bringen läßt, der aber weder ungünstigen Lagerungsbedineungen noch der Einwirkung des Magensaftes widerSf Daher kommt es, daß die Härtung mit die einzig wirksame Methode zur ^ ξ d ih GI Die Gelatinekapsel hat besonders in der ,letzten Zeit Forma^^^^Znf^^^n GeIaeinen hohen Anteil am Markt der Arzneiformen er- magensaftresistenten trap reichen können. Einer ihrer Hauptvorteile ist die »5 WUι isi. ^ bekannt) daß diese reichen können, tiner mrer naupivoriwic »ι ^ ό ----r-" . aber auch bekannt, daß diese schnelle Freigabe der verkapselten Wirkstoffe erreicht „j^^^&Zaaenden Nachteil aufweisen, daß durch eine schnelle Löslichkeit der Gelatinehülle und Überzuge den' ^t™en eine sofortige Freigabe der nicht komprimierten «^^^S^SdMa· kommt es gerne Wirkstoffe. Das Einsatzgebiet, insbesondere der Hart- s°Senannten !,„ Lackhülle und schließlich zum Ab- gelarinesteckkapsel, liegt also vorwiegend bei Arznei- 3o ^^^"^VübeSgmit^Lacken eignet sich desha.b gelarinesteckkapsel, liegt as g ^^^^Γι^μ eign mitteln, die sofort nach der Einnahme im Magen frei- splittern Der 1Uberzug | gesetzt werden soUen. Es wäre die schnelle Freigabe mehr f^ein^ ST^"'^™ finden oft auch dann wünschenswert, wenn ein säureempfind- »«^JSJ^ Iin7abo die Schwierigkeiten beim licher Stoff vorliegt, wie dies z. B. bei Fermentprapa- In erster Linie sina^, raten, speziell Pankreatin, der Fall ist. Hier ist bei 35 g^^^Sffi^^bsplitteruiig (?Bob-Herstellung von Tabletten und Dragees mit dem Korn- Rissen, η der E Jcheinung Pu leichemäßigen primiervorgang ein langsamer Zerfall des Kernes mit «^SSf tu I^^ Es ist anzunehmen, daß diese einer ungenügenden Ausnutzung der Fermentakü vitat Lackauf trag zu *^" Kapseloberfläche zuverbunden. Die Behandlung von Gelat.nekapseln zur E«Aeinungen mrt der g^at ^ Bindu Erzielung einer Magensaftresistenz bzw. die Her- 40 ^"^"gJXSdS Lack zustande kommt" stellung magensaftresistenter Kapseln ist aber bisher mit d/™ ^^Suidlung der Kapseloberfläche nur ungenügend gelungen. Nach Czet.ch- ^^S^vS^S«r?AlkohoiMi«chungen, L i η d e η w a 1 d, »Arzneikapsein«, Editio Cantor, durch Au «Ρ™«" b Haft des anschlie. 1962, S. 82, können zur Erzielung einer Magensaft- die zum Ziel hatten, ημ«κ β resistenz von Kapseln prinzipiell drei verschiedene 45 ^^^»,S^ftffiSgSErweichuig. Wege beschntten werden: wünschte ^^.^^ ^ und verkapseite wirk-

1. nachträgliches Härten (Gerben, der Ge.atine- ^zegen^urch^u^^^^^

^hulle; . 50 von transport- und lagerbeständigen, magensaft-

2. Überziehen der Kapseln mit magensaftresistenten _resi_stenten, dünndarmlöslichen Gelatinekapsein ist Überzügen; dadurch gekennzeichnet, daß man auf übliche mit

3. Einarbeiten magensaftresistenter Stoffe in die Wirkstoffen gefüllte Gelatinekapseln einer, Vorlack Gelatinehülle oder Herstellen der Kapselhülle aus aufsprüht, der ein sowohl in Wasser als auch in magensaftresistenten Substanzen anstatt aus GeIa- ₅₅ organischen Lösungsmitteln ganz oder teilweise 10stine (dann könnte allerdings nicht mehr von liches, filmbildendes Kolloid oder ein Gemisch aus „Gelatinekapseln« gesprochen werden). mehreren solcher Kolloide enthalt, und anschließend

die Kapsel in an sich bekannter Weise nut einem