DE1924169A1 - Verfahren zur Herstellung von Phosphonaten und neuen Zwischenprodukten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Phosphonaten und neuen ZwischenproduktenInfo
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Description
126 Eaat Lincoln Avenue, Reih way, N.J. 07065« V. St. A.
produkten
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von (£)~und (-)-(cis-1»2-Epoxypropyl)phosphonsäure und ihren
Salzen und Esterderivaten auf dem Wege über den Ringschluss einer 1,2-disubstitulerten n-Propylphosphoneäure.
Das (i)-und (-)—(cis-i,2-Epoxypropyl)phoephonsäure-Produkt
des vorliegenden Verfahrens und seine Salze sind antibakterielle Mittel, welche zur. Inhibierung des. Wachstums sowohl
gram-positiver als auch gram-negativer pathogener Bakterien nützlich sind. Die (-)-Form des Produktes und inabesondere
seine Salze, wie die Natrium- und Caloium-Salze,sind aktiv gegen Bacillus, Escherichia, Staphylocooci, Salmonella und
Proteua-Pathögene und gegen Antibiotica reslstente Stämme davon. Beispiele derartiger Pathogene sind Bacillus aubtilis,
Escherichia coll, Salmonella schottmuelleri, Salmonella
gallinarum, Salmonella pullorum, Proteus vulgaris, Proteus
mirabilis, Proteus morganii» Staphylococcus aureus und Staphylococcus pyogenes. Demnach kann man (£)^und (-)—(cis-1,2-
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15 022 ^
Epoxypropyl)phosphorsäure und ihre Salze als antiseptische
Mittel verwenden, um empfängliche Organismen von pharmazeutischen, zahnärztlichen und ärztlichen Gerätschaften zu entfernen und sie kann auch in anderen Bereichen verwendet werden, Welche der Infektion durch derartige Organismen unterworfen sind.In entsprechender Weise können sie angewandt werden,
um bestimmte Mikroorganismen aus Gemischen von Mikroorganismen abzutrennen. Die Salze der (-)-(eis-i,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure sind besonders wertvoll, weil sie nicht nur
bei der Behandlung von Krankheiten, welche durch bakterielle Infektionen beim Menschen und bei Tieren hervorgerufen werden,
Anwendung finden, sondern auch aktiv gegen resistente Stämme von Fathogenen sind. Die genannten Salze stellen eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung dar, weil sie wirksam
sind, wenn sie oral verabreicht werden, wenn auch festzuhalten ist, dass sie ebenso parenteral angewandt werden können.
Erfindungsgemäss erhält man (-)-und (=)~(cis~192-Epoxypropyl)»
phosphonsäura und deren Salze und Esterderivate (I unten) durch Behandeln einer 1,2-disubstituierten n-Propylphosphonsäure, ihrer Salze oder eines Esters davon (II unten) unter
Bedingungen, welche geeignet aind, einen Ringschluss vom
Epoxid-Typ zu bewirken. Wenigstens einer der Substitüenten
in der 1- und/oder 2-Stellung des n-Propylphosphoneäure-Reagens (II) muss ein Hydroxyl-Rest oder ein anderer funktionell
äquivalenter, Sauerstoff enthaltender Substituent sein, welcher einem Ringschluss unter Bildung des Epoxid-Kerns unterliegt; der verbleibende Substituent kann jegliche abspaltbare
Gruppe sein, welche unter den Reaktionsbedingungen unter Bildung des erwünschten Epoxid-Produktes (I) entfernt werden
kann. Die nachstehende Formelreihe erläutert dieses Herstellungsverfahren:
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O 022 3
ι ΐ + + . CH,-CHX -CHX-P^OR)9 >
CH,-CH CH-P(QR)9
II I
worin die beiden R-Reste gleich oder verschieden sein können und bedeuten: Wasserstoff, niedermolekulares Alkyl, wie
Methyl, ithyl, n-Propyl, Ieopropyl, η-Butyl und dergleichen,
niedermolekulares Alkenyl, wie Allyl und dergleichen, einkerniges Aryl, wie Phenyl, oder einkerniges Aralkyl, wie Benzyl, Phenäthyl und dergleichen und wenn R Wasserstoff ist,
Salze der erhaltenen Säure, z.B. jene Salze, welche von Metallen der Gruppen Ia, Ha, Ib und Hb des Periodensystems abgeleitet sind, wie Alkall- und Erdalkallsalze, z.B. die Mpno-
und Di-Natriumsalze, die Mono- und Di-KaIiumsalze, die Mono-
und Di-Silbersalze und die Calcium-, Magnesium- und Cadmium-Salze und Aminsalze, wie jene, welche von Qt-Phenäthylamin,
Chinin, Brucin, Lysin, Protamin, Arginin, Procain, Äthanolamin» Morphin, Benzylarain, Äthylendiamin, Κ,Ν'-Dibenzyläthylendiamin, Glycin und dergleichen abgeleitet sind, sowie Salze,
welche von derartigen biologisch aktiven Amiden, wie Tetracyclin und Novobiocin abgeleitet sind; X und X bedeuten
Hydroxy, Halogen, z.B. Chlor, Brom, Jod und dergleichen, Azido, niedermolekulares Alkanoyloxy, z.B. Acetoxy, Propionyloxy und
dergleichen, Trihalogenmethyl-substituiertee niedermolekulares
Alkanoyloxy, wie Trlchloracetoxy, Trifluoracetoxy, 3,3t3-Trlfluorpropionyloxy, 3f3t3-Trichiorpropionyloxy und dergleichen,
Hydrocarbylsulfonyloxy, wie niedermol.-Alkansulfonyloxy, z.B.
Methansulfonyloxy, Äthaneulfonyloxy und dergleichen, Arylsulfonyloxy, z.B. Phenylsulfonyloxy und dergleichen, Alkarylsulfonyloxy, z.B.ToIylsulfonyloxy und dergleichen, Aralkyl-
- 3 -r
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15 022 κ
sulfonyloxy, z.B. Benzolsulfonyloxy und dergleichen» Aroyloxy, z.B. Benzoyloxy, 4-Toluyloxy, 2-Naphthoyloxy und dergleichen, Aralkanoyloxy, z.B. Benzyloarbonyloxy, Naphthylcarbonyloxy und dergleichen, Tri-niedennol.-alkylammonium,
z.B. Trirnethylammonium, Trläthylammonium und dergleichen,
N-Cycloallqrl-di-niedermol.-alkylanimonium, worin der Cyoloalkyl -Rest einkerniges Cyoloalkyl ist, welches 5 bis 6 Kern·»
kohlenstoffatome enthält, wie Cyο1opentyI, Cyclohexyl und
dergleichen, und Di-niedermol.-alkylsulfonium, z.B. Dimethylsulfonium, Diäthylsulfonium, Üi-n-butylsulfonium und derglelohen. Aryloxy, z.B. Phenoxy und dergleichen, Aralkoxy, z.B.
Benzyloxy und dergleichen, Dialkoxyphosphino, z.B. Sl-niedermol.·
alkoxyphosphino, wie Diäthoxyphosphino und dergleichen, N-(Alkansulfonyl)alkylamino oder N°(Alkaryleulfonyl)cyoloalkylamino, worin der Cycloalkyl-Rest einkerniges Cyoloalkyl ist,
welche» 5 bis 6 Kernkohlenitoffatorae enthält, z.B. N-(p-Toluol-8ulfonyl)oyclohexylamlno und dergleichen, wobei wenigstens einer
dieser X- und 3Γ-Reste Hydroxy oder ein anderer, funktionell
äquivalenter,Sauerstoff enthaltender Rest 1st, z.B. eine Acyloxy-Oruppe, wie niedermolekulares Alkanoyloxy, Trihalogenmethylsubstituiertes niedermol.-Alkanoyloxy, Aroyloxy oder Aralkanoyloxy und dergleichen, welche unter den Bedingungen des Ringschluss es den erwUnsohten Bpoxid-Ring bilden.
Zusätzlich zu den pharmakologisch annehmbaren Metall- und
Araingalzen der oben beschriebenen (cis-1f2-Epoxypropyl)-phosphoneäure schliesst die Erfindung auch andere Salze dieser Säure ein, insofern diese Derivate als Zwischenprodukte
zur Synthese der freien (cie-1,2-Epoxypropyl)phosphorsäure
βοwie ihrer pharmakologiscb annehmbaren Salze durch Metathese
verwendet werden können. Ferner befindet sich das' Sals jeglichen optisch aktiven Amins im Rahmen der Erfindung, ineo-
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022 .
ferne als es nützlich ale Zwischenprodukt. zur Trennung raoemjLseher (oi8->l,2-Epoxypropyl)phoaphonsäure in ihre optlsoh
aktiven Stereoieomeren ist. Demnach kann man beispielsweise
(i)-(cia-l,2-Epoxypropyl)phoaphoneäure in ihre (+)- und (-)-Enantiomere trennen auf dem Weg über die Bildung eines Salzes mit einem optisch aktiven Aninsalz durch Trennung der
Diastereoisomeren dieses Salzes und Wiedergewinnung der (+)- und (-)-Enantlomeren der (ol8*l,2-Epojqrpropyl)-pho8phonsSure.
Ferner kann man, falls erwünscht, die auf den Wege Über das
vorgenannte Verfahren erhaltene (+)-(eis-l,2-Epo3cypropyl)-phosphonsäure oder Irgendein in passender Welse vereitertes
Derivat davon zur antibakteriell aktiven (-)-(oia-l,2-Epoxypropyl)pho8phonsäure oder ihren entsprechenden Ester umwandeln
Über die Behandlung des genannten (+)-8tereoiaoneren nit einen
Reagens, welches befähigt ist, den Epoxid-Ring zu spalten,
z.B. mit einer passenden niedermolekularen Alkansäure oder
einer polyfluorsubstituierten niedernol.-AlkansMur·, um die
entsprechende Threo-^r-Hydroxy-2->(aoyloxy)-propyj^pboapnonsäure oder ihr Ester-Gegenstück zu erhalten, und dieses
Zwischenprodukt wird dann mit einem niederool.-Alkansulfonylhalogenld wie Hethansulfonylohlorid behandelt, worauf die Vmwandlung der so erhaltenen Threo-^T-nledernol.-Alkansulfonjlozy-2->(aoyloJcy)-propy^7pno8phonsKure oder des entsprechenden Phoephonats zum erwünschten (-)-Stereoisoneren auf den Wege Über
das erfindungegemBsse Verfahren folgt· Die Auswahl eines
passenden Reagens zum Spalten des Bpoxid-Kerns hKngt In weiten
Kasse von der Art des Epoxid-Reagsns abi wenn dennaoh beispielsweise das Reagens (+)-(oi8-l,2-Epoxypropyl)phosphonstture
ist, fuhrt man die Spaltung an vorteilhaftesten mit einer
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niedermol.-Alkansäure, wie Essigsäure, durch« während, wenn ein
Esterderivat von (+)-(ois-l,2-EpoxyprQpyl)phosphonsäure das
angewandte Reagens ist, die Spaltung am zweokmäesigsten Über
die Anwendung von Ameisensäure oder einer polyfluoraubstitulerten niedermol.-Alkansäure, wie Trifluoressigsäure und dergleichen, ausgeführt wird. Dieses Verfahren zur Umwandlung der
inaktiven (+)-(ois-l,2-Epoxypropyl)phoephonsäure oder eines
Esters davon zum entsprechenden (-)-Stereoisomeren stellt eine bevorzugte AusfUhrungsform der Erfindung dar und
wird in genauerer Weise unter Bezugnahme auf die speziellen Beispiele dieser Beschreibung erläutert.
Da die Ring-Kohlenstoffatome in der (cis-1,2-Epoxypropyl)-phoaphonaäure (I ) asymmetrische Kohlenstoffe.tome sind (oben
mit * versehen) ergibt sich, dass das Produkt (I) als eines oder mehrere von vier optisch aktiven Isomeren vorkommen kann,
wie sie durch die nachstehenden Formeln dargestellt werden:
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022
(QR)2 (RO)2P
H3C
1S:2R eis 1R:2S eis
H „ P(OR)2
H3C St H
1S:2S trans
Von den vier Isomeren hat sich die 1R:2S-Form, das heiast die
(-)-(cis-1,2-Epoxypropyl)phosphon8äure, als am meisten wirksam zur Behinderung des Wachstums pathogener Bakterien erwiesen und daher stellt die Herstellung dieses speziellen Derivates eine bevorzugte AusfUhrungsform der Erfindung dar. Om
die Synthese dieses Isomeren oder jegliches anderen isomeren Derivats zu erreichen, ist es nur erforderlicht als Reagens
in dem Verfahren das entsprechend getrennte Ausgangematerial auszuwählen.
Im Prinzip verläuft das vorliegende Verfahren über einen
intramolekularen Ersatz der Substituenten X oder X , welche an die asymmetrischen Kohlenstoffatome des Phosponsäure-Reagens (II) gebunden sind, durch den benachbarten Sauerstoff -substituenten. Infolge davon führt das Verfahren zu einer rei-
Ββΐ 7
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13 022
nen Inversion der Konfiguration dee Ausgangsmateriale an dee
einen oder anderen der genannten asymmetrischen Zentren, welche In weitem Masse von der Art der X- und X -Substituated
abhängt, die an die Alk/len-Katte des n-Pr©pylpaö®pa@iisäure-Ausgangsmaterials (II) gebunden sind. Dies© Inversion
der Konfiguration wird am besten durch die nachfolgenden Formeln erläutert, welche die beiden aeyometr!sehen Kohlenstoff™
atome in den Reaktionsteilnehmern (II) derart angeordnet eel-'
gen, dass sie in der Projektionsebene liegen und dl® Wasseret off- und X- und X -Bestandteile befinden sich obsrhelb oder
unterhalb der genannten Ebene. Ferner können wegen der ewei
asymmetrischen Kohlenetoffatoae die Reaktionsteilnehme? als
ewei Reihen von Verbindungen dargestellt werden, wtlee® in
jeder Reihe ewei Paare enantiomere? Diaster©oisosehr ©Biteal«·
ten. Demnach let In der na ehe teilender. A-Heiae der eftueretoff-.
haltige Rest an das Kohlenetoff atom 2 im n-Propylphosphons&ure-Kolekül gebunden und es bestehen in dieser Reihe
Paare enantiomerer Diastereoisomerer» das h@ieet &l®
Erythro- und 1S:2R £rythro-Snantiomeren einerseits land die
1S:2S-Threo- und 1R:2R Threo-Enantiomeren andererseits, wobei
jedes Paar Snantlonerer identische physikalischo und cfe«aisehe Eigenschaften besitet, mit Ausnahme der Sichtung« in der
ele die Ebene des polarisierten Lichts drehen· In entsprechender Weise bestehen bei der Reihe B unten, worin der säuerst offhalt ige Bestandteil an das Kohlenstoffatom 1 des n-Propylphosphonsäure-Reagens gebunden ist, zwei Paare von Enantiomeren, das heieet die 1R:2S-Erythro- und 1Si2R-Erythro-Is(»-'
meren und die 1S:2S Threo- und IR^R-Threo-Isomeren. Zum
Zweck der Erläuterung seigen die nachfolgenden Formeln den sauerstoffhaltigen Rest als einen O^-Bestandteil;. jodoch
dient dies nur der Erläuterung und es ist dem Fachmann geläufig, dass in Wirklichkeit dieser Bestandteil jeglicher der .
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023
•oben mit Bezug auf die Definition von X und X genannten
säuerstoffhaltigen Substituenten sein kann:
te
P(OR)2 H
CH,
H-
.P(OR)2 H
1R ί 2S-Brythrο 1S s 2R-Erytaro
1S:2S~üihreo
ο
t
-P(OR)2
.CH,
1Rs2R-Threo
X
1R:2S-Brythro
1R:2S-Brythro
H-I
H.
0® f
P(OR),
-CH3
1Ss2S-Threo
KOR).
.CH,
1R:2R-Threo
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1S24169 13082
worin O**', R4 X und X die oben angegebene Bedeutung besitzt.
Die Bpoxld-Bildung wird bewirkt (1) durea Bsimxuioln des 1,2-dlsubetltulerten
n-Propylphosphoneäure-Ausgasigs^atarlals (II)
mit einer geeigneten Säure« wie Sohwef©!säure$ Peresslgsäisre
oder salpetriger Säure und dergleichen oder mit einer Lewis-Säure,
wie Bortrifluorld oder Phosphorpentoxid und dergleichen
oder mit Haxafluor&oeton in (gegenwart ölnöi? passenden FrotenenslHure«
wie p-Tcluolsulfonsäurs oder ®isa®i· JflsisralsSisaw, wi©
Schwefel- oder Chlorwasserstoff säure imd dergleichen oder (S)
mit einer Lösung eines lonislerbaren Metalls in einer neutrale*
oder sauren Lösung, wie z.B. mit Silberaeetat in einer Mineral säure,
wie Chlorwasserstoff säure und dergleichen oder (5) dtiroh
Behandeln mit einer Base« Kslobe einen pB-lferfc gleich @ö@r gröeser
als 7 aufweist; zu geeigneten Basen gehören beispielsweise Alkali» oder Erdalkalihydroxide, .wie H&trlumhydroxiä, Xaliumhydroxid«
Caloiumhydroxid, Msgnesiumhy^foxid m*i·, Alkali« o&@r
Erdalkall-carbonate oder -bicarbonate, wie latrlumcarboirat,
Kaliumcarbonatf Calciumcarbonat,'üatrlumbicarbonat, Kaliumbicarbonai;
und ao weiter» basische Metalloxide, wi© SJatriusoxid,
Kaliumoxid, Calciumoxid, c&dmi-az&oxitl, GoI^oxid, Silbcsr™
oxid und so weiter, tertiäre organische Basen, a,3. tertiäre
Allylamine, wie Trimethylamln, Triäthylamin, ^yridin und so
weiter, luatsrnära Ämmoniumbasen, 2.B- ■iri-niedermol.-alkyl™
ammonium-alkoxide, wie (ErimethylamaiGniaiB-iaettoozio, friätlaylammonium-äthoxid,
und so weiter, Alkali- oder Irdalkali-Älkoxide,
wie Natriummethoxld, Natriuinätbozid, laliumäthoxids
Kalium-tert.-butoxid und dergleichen oder lewis-Basen in aprotiachen
Lösungsmitteln, wie das Feroxidion in Acetonitril,
oder (4) durch Durchleiten einer Lösung des Ausgangematerials durch eine Ionenaustauschersäule im basischen Gyclna» Wenn
man ein optisch aktives Ausgangamaterialf aua den obigen Reihen
A oder B gewählt, der Epoxid-Bildung in einWm alkalischen^
sauren oder neutralen Medina unterwirft, verlauft äta üms@t~
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022
Bung mit einer reiner* Inversion der Konfiguration an den
Kohlenetoffatom, welches den abspaltbaren Substituenten X
oder X trägt· Wenn ee demnach erwünscht ist, das optisch aktive 1Ri2S-Erythro-(©ie-1,2~Bpoxypropyl)phösph©nsäure-Isomere
EU erkalten, ist ee nur erforderlich, ale Ausgangematerial
den 1St2S-Threo-Vorlftuf©r in der obigen Reihe A oder den
1R*2R-Threo-¥orläufer in der obigen Reihe B zu wählen, da diese Isomeren bei der Inversion das erwünschte 1Ri2S-Erythro-Produkt ergeben werden. Bau Ergebnis ist ein Verfahren, welches mit einer reineis eineigen Inversion der Konfiguration
an dem Kohlenstoffatom verläuft, welches die abspaltbare Gruppt X oder X trägt. Die nachfolgende Formelreihe, worin das
Auegangematerial eine lSs2S-Threo-2-Hydroxy-aubet.~nprspi Iphoephoraeäure oder ein Salz oder Eeterderivat davon
ist (Ii f"»*t@&), erläutert diese Utpeetcung; es ist jedoch
festzuhalten^ i&@a das entsprechende 1Rs2R-Threo-<f-Hydroxysubst.-n-propyipfeesplioneaure-Issmere oder ieglioher andere
funktionell ä^uival^nf;©., sauerstctffliaitige Reakti ons teilnehmer dafür in einer mrntmr^m mrnloßß^ i*«aktioti substituiert
werden kann, um ein identischem IlsSi-^B^?ths^frotakt (Ia,
unten) su ergeben und, falls gewünscht, kann &s.n jedes andere
ieomere Derivat oder eine racemisch« Mischung von Isomeren
verwenden, um die entsprechenden, der Inversion unterworfenen oder racemischen Produkte jeu erhaltens
(OR)5 . (RO)oP—*.: H
1S:2S Threo (Ha)
| Inversion ν | H,C | 1R | —X | I | CiS | H |
| r | 5 | |||||
| :2S | (Ia) |
- 11 -
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1924163
1? 022
.worin R und X der oben angegebenen Bedeutung entsprechen
wenn R im Ausgangsmaterial (Ua) Wasserstoff ist,» 4a® Produkt
(Ia) in Form des entsprechenden Salzes erhalten wird»
Ferner schliefst die Erfindung susätslich mr einstufigem
Inversion Synthesen mit 2 oder ©ehr Stufen ®iias bei <ü©a@a
1,2-disubstituierte n-Propylphospfeoasßure-Heagene im situ
gestellt werden kann und der so erhaltene forläufer
wünechten Epoxid-Produkt (I) auf dem Wege über äas
gende Verfahren umgewandelt werden kann. Seisnaola. kann wbm s°
B, bei der Herstellung des vorliegendem iC2)-»Hyirosjf-2C'3)-=.
halogensubst. -n-propylphosphonsäwre-Ausgaagsiiateriels eim©
1(2)-Hydroxy-2(1J-chlor-n-propylphosphonsäur© guerst sie ©te
anfängliches Zwischenprodukt synthetisieren mxü ä@T bo
tene Vorläufer" kann sub entapreeti@Bden 1(21-HjOrOSf-S(I)-J
n-propylphosphonsäure-Analogen umgewandelt werden® un& &&m
letztgenannte Zwischenprodukt kann nach dem een Verfahren eua erwünschten (cis-1 i2~
säure-Produkt (I) utagewandelt
Die 1,2-disubetituierten n-
(II) des vorliegenden Verfahrens und deren Salse und
derivate werden eweckmäesigerweise auf mehreren
denen Wegen erhalten. Sin derartiges Herstellungsverfahren und eines, welches zur Darstellung jener Reagenzien geeignet
let, bei denen der sauerstoffhaltig© Bestandteil an das Kohlenstoffatom
1 des n-Propylphosphonsäure-Holeküls gebunden
let, umfasst das Behandeln von phosphoriger Säure oder etets»
Salz oder Ester der ph oa ph or igen Säure mit einem Propionatehyd,
welcher am Kohlenetoffatom 2 durch eine paersende abspalt
bare Gruppe substituiert ist (III unten). Die nachfolgende Pome!reibe erläutert dieses Herstellungsverfahrens
909886/1768 .
- 12 -
- 12 -
15 022
CH3-CHX1-OHO + HP(OR)2 — ->
ÖH^-OBX1-CH-P(OR)2
OB
III lib
Bärin entsprechen R und X de? oben angegebenen Bedeutung*
Auf einem anderen Wege kann man anateile von Propionaldehyd
und den oben genannten Derivaten der phosphorigen Säure die
/T«Hydroxy-2-(X -sulJst.y-n-propylJ-phosphonsäure-Derivate auf
dam Weg über dl® Umsetzung eines in passender Weise substituierten
Propionylfoalogeni&s mit einem Phosphit erhalten und
s so g@wonnen@ (2-X ^sufest^PropionylJphosghonat wird rewi©
z.B. m&utels BehaMLyisg Biifc lilk&llfeoyhydrld, wie
das ©2?MÜß.3oht© JT*>i$yarQ3&°°2~(X -*ubst.)-n-
3&U ergeben. Öle so erhaltene 1,2-
ihr Salz oder für das erfia-
|©Είΐ?3®Θ Y^fSM^H ?@ΣΓ$5&(£3ί£ 'T'J©??'ä©i& ©S@S"# fall®
kann man die genannt© ^^Siräs3©!.::'-^(S -©labst»)-n-proi
phosphorsäure (Hb) mit ®1ώ©μ paasemiisa ?>3re@terung8mittel behandeln,
wie s.B. mit einem Alkaaoylh&l@g@ßiö, einem Trihalogenmethyi-substituierten
niedermolekularen Alkanoylhalogenid(
einem Aroy!halogenid, Aralkano^lhalogenidj niedermol.-Alkans!2lfonylhalog®nld
lid so weiter, um die entsprechende /T-Acyloxy-2-(X
-substol-n-propy^pfeosphonaäure oder /T-niederniol.-Alkansulfonyloxy-2-(X
-subst.)-a-propyl7pöosphonsäure oder
deren Salze oder Eeterderivate zu erhalten. Sie nachfolgende
Formelreihe erläutert ein derartiges Verfahren zur Herstellung eines /T-Biedermoi.-Alkansulfonyloxy-2-(X -!-subst.y-n-propyl/-
(IXc) auf dem Wege über die Umsetzung
9 ö 9 8^8 S / 17 8 8
022
η - /tr >
der entsprechenden ^T-»
phonsäure (lib) mit einem niedermolekulares* Alkansulfonylhalogenid; es ist jedoch festzuhalten9 dass diese Jörraelreih© nur der Erläuterung dient, und dass die anderen, entsprechenden /TAcylosy2(X
phonsäure (lib) mit einem niedermolekulares* Alkansulfonylhalogenid; es ist jedoch festzuhalten9 dass diese Jörraelreih© nur der Erläuterung dient, und dass die anderen, entsprechenden /TAcylosy2(X
davon und ihre Salz© und Ester ebenfalls im sa®log©r
erhalten werden können einfach durch Ersetzen des passenden
Acy!halogenide anstelle des niedermolekularen Alkansulfonylhalogenids,
welches als Ausgangematerial erläutert ist;
0 0
-OH-P(OR)2 + R1SO2Z- } SH3-CHI1^CH-P(OR)2
'2ß
Darin bedeuten R ai®d©rüol@telarjss Alkyl, wie Methyl,
n-Propyl ηηά β© weiter» Aryl, wi@- Fa@ajl9 SoIy 1 nnä
ßhen, oder Aralkjl, wi® BQXisyls % ist
Brom, Fluor unä dergleiefeas und B' mnä X
angegebenen Bedeutung.
Bie (1
materialien ■ k5Bn©n hergestellt werdes 'durcli ■ BthaBis^a eines
in paaaender Weise substlutierten 2^SuIfonyloxyproplonyl<- ". ',
halogenide mit einen Phosphit w&ü anecblieasende ümsetss-uag de® ■
•sich ergebenden» so erhgtltenen (2-Sulfonyloxypropionyl)-"
phosphonat-Bwisohenproduktta mit einem geeigneten Reduktionf"*
mittel, wie Natriuaborhydridι ' j
- 14 - . ' . ■ ■
909886/1783
i3 oas
O OO OH O
CH--CH-CX5 + P(OR)^1 CHe-CH-C-P(OR)9 ?^4^ CHx-CH-CH-P(OR)9
OSO2R1 OSO2R1 OSO2R1
worlE Ί? Salogaae wie Chlor« Brom und·ä©rgleisaes 1st« und
R und R der oben aisg©gefc®n«n Definition entsprechen. Me bei
dem vorgenannten Verfahren als Auegangematerialien verwendeten 2-Sulfooyloxypropionylhalogenide erhält oan In ewecknässiger
Welse auf des Weg Über die Umsetzung eines Milchsäureester»
mit einem paseenoen Sulfosiylhalogenld und anechlieesende
Halogenierung des so erhaltenen 2-Sulfonyloxypropionat-Iwiachenprodiaktes
sum erwünschten 2-Sulfonyloxypropionyl-
Jene i^.'N-üsrabetituiepten n-Propylpfeosphoneäur©»Berivate» worin ©isa ioisMifS-Sislfosiiiffi-Rest an des Kohlenstoffatom 2 des
n-Propylphöegb@asäEi?©«Segt©adt@tX® (IIö Mnt©n) gebunden. letf
erhält man in ««©stelsstg©? W®ia© ttercb Behaisisla eines /T-Hydroxy-2-(alkylthlo}f!?©p^7|7pho®pfe©ii©.ts
ClId uatsa) mit einem
Alkylhalogenld. BIe naohfolgeaö© f©s5S3Qiir-oila® es^liwtsrt dieses
Herstellungsverfahren« ©ineehllöeöXieh ä©r Stiaf© S®r Syatheoe
des /T-Hydroxy-2-(alkylthio)propyl7phosphonat-'Zwisehenproduktes
(IXd), auf dem Wege über die suvor beschriebene Methode
des Behandeins eines in passender Weise substituierten Propionaldehyds (ZIIa unten) mit phosphoriger Säure
oder mit dem entsprechenden Phosphit-Derivats
309886/1788
022
I t
CH3-CH-OHO + HP(OR)2-——>
OH3-CH--C Ir2 SR2 C
Ilia lld
CH,-CH :—CH-
XI© .
Barin bedeuten R niedermolekulares Alkyl, wie
n-Propyl und dergleichen, R Z ist ein nlederaolekulsras Alkylhelpgenid,
wie ltottasrljodld.-ffotbylfluorid.
Äthylchlorid, Äthylfcromiö, n-Propyljodid und @o
Ze ist da» vom Halogen, wie Chlor, Brom* Fluc-r oder
geleitete Anion und R entspricht der oben angegebenen Bedeutung.
Auf einem anderen Wege kann man jene tt2-disubstituierten
n-propirlphosphonsäure-Reageneien, ifi denen der Sulfonium-Rest
an daa Kohlenstoffatom 1 der si-Propylphosphonsäur®
den ist, (Hg unten) erhalten durch Behandelndem (;1-Fro«>
penyl)phoephoneäure oder einem SaIs oder Ester davon mit
einem SuIfeny!halogenid und anechliessende Umsetzung dee s©
erhaltenen /T1~Phosphinyl5~1 t2-propylβn7alkylβulfpni'ü8l-halo
genid-SSwischenprbdukts (I? unten) mit dem Metalleale einer
- 16 -
909886/1788
022
/r
Alkansäure» um die entsprechende /T-(Alkylthlo)-2-aikanoyloxypropyl7phosphonsäure
oder deren Phosphonat-Derivat (Hf
unten) zu erhalten, welche dann mit einem Alkylhalogenid behandelt wird, um die erwünschte /f-Hydroxy-2-(dialkylsulfonium)propyl7phoaphonsäure (Hg) au ergeben. Bie nachstehende Formelreihe erläutert dieses Herstellungsverfahren?
unten) zu erhalten, welche dann mit einem Alkylhalogenid behandelt wird, um die erwünschte /f-Hydroxy-2-(dialkylsulfonium)propyl7phoaphonsäure (Hg) au ergeben. Bie nachstehende Formelreihe erläutert dieses Herstellungsverfahren?
CH3-OH=CH
0 CH3-CH- CH-I(OR)2
R5GOOM. I
CH3-CH-CH-P(OR)2
0 SR2
Ulf)
R2X
CH5-CH-CH-P(OR)2
OH 8
(Hg)
Ks bedeuten RX ein niedermolekulares Alkylhalogenid, wie
Methyljodid, Äthyljodid, n-Propyljodid, tt-Butyljodid, Methyl
Methyljodid, Äthyljodid, n-Propyljodid, tt-Butyljodid, Methyl
909886/17 88
1924189
022
cblorid, n-Propylchlorid unö so weiten H SZ. ©in niedermolekulares AlkyXsulfeny!halogenid9 wie n-Butyleulfeaylehlorld
uhd dergleiehen; R^ ist niedermolekulares Alkyl »■ wi© Methyl9
Äthyl, n-Propyl, n-Buty! und so'weiter; R^COOÜ ist das Metallsala
einer niedermolekularen Alkamäure, wie Silb®rao©t©t9
Natrium-n-propionat, Stlber-n-butyrat unä so. weiter; I® ist
daa vom Halogen, wie Chlor, Brom, !!«er oder Jod abgeleitete
Anion und
Bedeutung.
Bedeutung.
,
Anion und E, H , Z und sP entsprechen der oben angegebenen
Anion und E, H , Z und sP entsprechen der oben angegebenen
Noch ein weiteres Verfahren, mittels dessen die 1„2~disubstituierten
n-Propylpbosphoneäure-Beagen&ien (II) synthetisiert
werden können, und eines, welches zur Herstellung jener Derivate
geeignet ist, bei denen ein. sauerstoffhaltig«!? Rest an das Kohlenstoffatom 2 d©s n-PropyiphosphQnsäur@-M®ieküls
(Hh unten) gebunden ist, umfasst das Behandeln von 1*»?ropenyl°
phosphonsäure oder eines Salsses oder Esters davon (1 unten)
mit einem Reagens, wale&ee ©inen aawerstöffhaltigen Bestandteil und eine abspaltbare Grupp© über die Yinyltn-Doppelbindung
des 1-Frop@nyl-Restes anzulagern vermag« Ob die Reaktion
durch direkte Anlagerung verläuft oder über eins mehrstufige
Synthese hängt in weitem Masse von der Art S@s sauerstoffk
haltigen Substituenten und der abspaltbaren gruppe In d@r
1,2-disubstittaierten n-Fropylphosphoneäurs-Yerbindiäng ab0
Z.B. können jegliche 1,2-disufostituisrten n-Propylphosphon«
säuren, worin die sauerstoffhaXtigen Substituanten Hydroxy
uttd eine Alkanoyloxy- oder Trihalogenmethyl-stibstituierte
• Alkafioyloxy-Sruppe sind, einfach herg@stellt werden durch Behandeln
der 1-Propenylphosphonslure oder ainea Balses odey
Esters davon mit einer Alkanpersäure und einer wasserfreien
Mineralsäure oder mit einer pass®nd@a Trihal©g®ra£!@tiayl-substituierten
Alkansäure in Gegenwart einer Persäiarsv wie Per-
- 18 -
909836/1788
benzoesäure. Perser fungieren in der nashfolgendtii Forselreihe
sowohl der Hydroxyl-Best als siueh die Alkanoyloxy- und frihalogennethylalta&oyloi^-Beetandteile ale sauerstoffhaltig«
Substituents»! deenash «teilt &&e vorliegende Verfahren eine
wirksame Methode sur Herstellung von Auegangsii&terialien dar,
welche bis eu 2 sauerstoffhaltigen Bestandteilen im n-Fffepgrlph
phonsäure-HolekUl enthalten und wenn das Beagene nur einen
derartigen sauerstoffhaltigen Bestandteil enthalte iat dieser
Rest an das Kohlenstoffatom 2 der genannten Säure gebunden!
R4OOO OH
(IIh)
Barin bedeute® Έτ niedermolekulares Alkjl, wi® Mcthylf Äthyl
und so welter, f£llialogesm@thyls %ri® frifluermethyle Triohloraethyl und so weiter9 ©ies0 ffiMlogeniasthyl-eubetituiertee niedermolekular^g AIkfls tfi© ^siot^frifluorÄthyl,
2,2,.2-Trichlorftthyl und so weiter und S ©atspfiekt des· oben
angegebenen Bedeutung.
Wenn die abspaltbare Gruppe im 1,2-disubstitrierten n-PropylphosphonsKure-Reagens (II) Halogen ist» und der sauerstoffhaltig« Substituent an das Kohlenstoffatom 2 gebunden ist« kann rian
dieses Ausgtagsaatezlal von a&lose&hydrintjrp erbaltMm durch Behandeln eines l-PropanylphosphotMnfcs BdLt einer wUesrisen LtSsuag
eines HalogenieruneKaifetels. Oie naehfolgende Fonielreihe, worin die angewandten Reagenzien n-Bronsuooliiimid und wässrige
SehwefeleXure sind« erllwtert dieses Verfahren; es ist Jedoeh
den Fachmann verstindlieha dass andere funktionell äquivalente
- 19 -909886/1788
Halogenierungemittel dafür in einem ansonsten analogen Verfahren
substituiert werden können9 um fias ©atspreehend®
(1-Halogen-2-hydroxypropyl)-FQOsphonet-Derivat (III unten)
zu ergeben:
-p(
OH3-CH=CH-P(OR5J2 +
^N-Br + H0SOy1ZHoO-^CHe-CH-CH-P(OE- )
/ 2 4 2 3 , j
!H2-CO OH Br
Darin bedeuten H5 einen Hydrooarbyl-Hest, wi©
larea Alkyl, niedermolekulares Alkenyl, einkerniges Aryl·.. einkerniges Aralkyl oder ein Kation, das vost einem Alkalloder Erdalkalimetall abgeleitet ist.
Hoch ein anderes Verfahren zur Herstellung des»
gangsmaterialien« und eines« das besonders geeignet sw Herstellung der (i)-Tbreo-(l-Halogen-2-hydi*©xypi*®pfl)pü(S8pl!oii®Iwit®-
Reihe von Reagenzien (XXj unten) geeignet let« testeht iss Abhandeln einer ois-1-Propenyl-phosphonsäure mit einer LISsung
eines Hjrpohalogenits. Das so erhaltene (±)-Threo->(l «Halogen»
2-hydrox3rpropyl)phosphonsäure-Derivat (XXj) kann dama entweder
isoliert werden* um selbst ale Ausgangsmaterial im erfinduügsgemMssen Verfahren verwendet zu werden oder« falls gewUnseht«
kann man dieses (-)-Chlorhydrin (Hj) einer Trennung unterwarfen, um das (+)-lftreo-(l-Halogen-2-hydroxypropyl)phoaphpri»Karc7
Isomere (XIm unten) zu gewinnen« welches beim Ringsehlues gßwMn
dem erfindungsgemässen Veriahren zur (-)-(ois-l,2-Epo3Qrpropyl)«>
phosphonsäure oder dem Salz- oder Esterderivat davon führt.
- 20 -
909886/1788
13032 V
' .©i@ aaetifolgenaea Foraelreihen erläutern dieses Herstellungsverfahren* Fortuelrelhe (1) beschreibt das Verfahren, nach dem
(*}-^s^i,-{l«H&log3Ä~2-'h^öro^pr<>pyI)phoaphoi^uura (XIj) auf dem
Weg® üte«r dl© Bthsßdlisig aiiier eiß»l«P?openyl»]^oep3£Qii8ilure alt
iilmv XJteung ein©s BypoMlegenits erhalten werden kann und Fori3@3,reili@ (£) ^esdhrelbt «las Verfahren, nach dem das raoemiaehe
(XIj) üto®w die Bsliasidl^mg mit eine» passenden Trennungs-
» um das dntspreetonde SeIz (XXk un-
führt. Zur
2) lsi festsusteXüen* dass das angewandte Trennist; es 1st jsdosh dem Fachmann ge-Xqulvalente BeagensjLen an dessen
identischem (-r)-Thr«o-(l-HaIo-
I I
OH
(2) (t)
OH X*
0 ©Φ
CH3-CH-CH-
f «
OH
XIk 7
(H*) Xonenaustausoher/
0 &
(φ) CR3-CH-CH-T(OH)2
4
OH
909886/J788
- ZI -
Darin toedeufee^ X einea Ifeleeesiueetiii&dfeeil® s» Β» Shins»,
Jod und dergleichen. Zsä geeigneten
bei d®y Herst·!! W des
s.B.
kular« AIi^rl!s^pohalog«ni*;e, wie
'oa4 dergleieheti
1,g-dimtbstltuierten n-
bei denen die abspaltbare Gruppe ®in substituierter Amino»
Rest iat» und der säueretoffhaltig® Substitueat an das Kotelenstoffatom
2 des n-Propylphosphcmsäureiaolaküls (Hn untsn)
gebunden ist, werden auf „dem Wege iibef die TSmeetiwßg eine®
!•»Propenylptoespbonata Bait einem passendes Halogenierungsaitt*l,
wie Brom in Ohlorofoym in Gegenwart eines geeigneten
primären Amins hergestellt und da® so erhaltene C1-primär-Aaino-2»asthyl~3-a8ijfidinyl)-pliospli0iiat»^wisoheripi.sötlukt
(71 unten) wird dann dureb Behandeln Kit ®±n®v wässrigen Löaaiag
einer Säure hydrolysiert B um dae ei'wtinscfete £T~(primär-Ämino)-2-hydroxypropyl7pöosphonat
(Hn) su ergeben. Die nachfolgende Pormelreihe erläutert dieses HerstellungsTerfahrens
909886/1783
13 082 $3
O -OH-OH-i(
OH3-OH-OHOr(OB)2
OH HHR
s,
Darin bedeutet Ir lkyl odor Qlwksrntgß» Oyeloalkyl, wie
Darin bedeutet Ir lkyl odor Qlwksrntgß» Oyeloalkyl, wie
rungemittel« wie Chlor» r^?©s isafi at trsitez· um& IS* iet da«
von einer organischen oder βΕθϊΡβ^»1ε·*·ώο-ι ^I-uq® wie p-Toluolsulfonsäure, Chlorwaeeerstoffellure, 3ühw©foleiu?e und Sergleiohen abgeleitete Kation.
Auf einem anderen Wege kann nan anstelle des Behandeine dee (1 ~pritaär~ABino-2-i*ethyl-3-· siridinyl )phoBphonat-2wisohenprodukts (TI) dee vorgenannten Verfahrens Bit einer wässrigen Lösung einer SHure das genannte Zwischenprodukt (VI) «it
dem AlkalisalE einer passenden Alkanetture, wie *.B. alt
Hatrlumacetat, in eine« sauren Medium behandeln« im eae
entsprechende /T-(priȊr-Aeino)-2-alkanoylorypropyl7phoephonat (VII unten) zu erhalten, und dieses Zwischenprodukt kann
• 25 -
909886/1788
022
dann mit einem passenden Sulfonylhalogenid in einem geeigneten
lösungsmittel, wie Fyridin, behandelt werden, um das erwünschte /T- ßl-(Hyäroearbylsulfonyl)-primar-Aminq]-2-alkanoyloxypropyl7phosphonat
(Up unten) eu ergeben. Die nachstehende Formelreihe, worin das verwendete SuIfonylhalogenid-Reagene
p-Uoluolsulfonylchiorid ist, erläutert
dieses Herstellungsverfahren.
0
0
CIU-CH-CiKP(OR) ο
3 \/
R3COOM
CH.
,-CH-CH-P(OR),
I I
R^COO NHR
(VI)
(VII)
CH.
«-CH-CH-ii
I I
(OR),
R3COO R-SO2 -^^-
Darin entsprechen R, R-7COOM und R der oben angegebenen Bedeutung.
Die oben erwähnte (~)-(cis-1,2-Epoxypropyl)phosphon8äure
dreht pla^polarisiertes Licht im Gegenzeigersinn (vom Beobachter gesehen nach links), wenn die Drehung ihres Pinatrium-
- 24 -
909886/1788
13 022
seizes in Wasser (5 ^ige Konzentration) bei 405 mja gemessen
wird.
Die Bezeichnung eis, wie sie zur Beschreibung der 1a2-Epoxypropylphosphonsäure-Verbindungen
verwendet wird, bedeutet, dass jedes der Wasserstoffatome, welche an die Kohlenstoffatome
1 und 2 der fropylphosphonsäure gebunden sind, sich
auf der gleichen Seite des Oxid-Ringes befinden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Verfahren, nach denen (cia-1,2~Epoxypropyl)phosphonsäure und ihre Salze und
Esterderivate (I) erhalten werden können. Die Beispiele dienen jedoch nur der Erläuterung und sollen nicht als Beschrän
kimg aufgefasst werden, da andere funktionell.äquivalente Reagenzien an die Stelle der in den Beispielen genannten
Reagenzien treten können, um ein identisches (cis-1,2-Epoxypropyl)phosphonsäure-Produkt
und seine entsprechenden Salze xrnä Eaterderivate zu ergeben.
(<;is~i ?2-Epoxypropyl)phosphon8äure-dimethylester und
pitilJ
SJuIe_A^ Thre o-Dime thy1-(1-hydroxy-2-chlorpropyl)«
""*"*" phosphonat <
m'im
2u 5 mHol Dimethylphosphit fügt man 5 mMol 2-Chlorpropionaldfchyd
zu, erwärmt das Reaktionsgemisch auf 50 bis 60° C und fraktioniert nach einer Zeitspanne von 24 Stunden das Reaktionsprodukt»
um Threo-Dimethyl-{1-hydroxy~2-chlorpropyl)~
phosphonat zu erhalten.
S^tuf e^B ι Dimethyl^ (cia-1-, 2^
Man titriert eine Lösung von 0,124 g Threo-»Diraethyl-(1-*hydro-
909886/1788
BAD OWiQiNAl.
13 022
it
xy-2-chlorpropyl)phosphonat in 2 ecm Methanol mit 1,08 n~
Natriumhydroxid (0,5 ecm) unter Verwendung von Phenolphthalein
als Indikator, Die Gesamtmenge an verbrauchter Base ist 0,5 ecm. Nach Verdampfen des Methanols bei 25° C und Extraktion des Rückstandes mit Äther ergibt die Lösung beim
Einengen des Äthers im Vakuum ein Produkt, welches als Dimethyl-(els-1,2-epoxypropyl)phosphonat
identifiziert wird.
Stufe 0: (cis-1,2r-Epoxypropyl)pho8phonsäure und Dinatriumaalz
Man hälfe eine Lösung von 1 mMol Dimethyl-(cis-1,2-epoxypropyljphosphonat
in 10 ecm Trimethylchlorsilan während 3 Stunden bei Rückflussbedingungen, extrahiert dann das Reaktionsgemlseh
mit Wasser, um eine wässrige Lösung von (ois-1,2 Epoxypropyl)phosphonsäure zu erhalten und behandelt dann dieses
Produkt mit zwei Äquivalenten Natriumhydroxid und dampft die Lösung ein, um Dinatrium(cis-1*2~epoxypropyl)phosphonat
zu erhalten.
Durch Einsetzen von DialIyIphosphit anstelle des in Beispiel
1, Stufe A genannten Dimethylphosphits, wobei man dem dort
beschriebenen Verfahren folgt, wird das Zwischenprodukt Threo-Diallyl-(1-hydroxy-2-chlorpropyl)phosphonat erhalten,
welches bei der Behandlung mit Natriumhydroxid gemäss dem in
Beispiel 1, Stufe B beschriebenen Verfahren, Diallyl-(eis-1,2-epoxypropyl)phosphonat
ergibt=, Der so erhaltene Diallyleater kann dann der Hydrogenolyse unterworfen werden, oder
er wird mit Trimethylchlorsilan und mit Lithiumhydroxid nach
dem in Beispiel 1, Stufe C beschriebenen Verfahren behandelt,
um eine wässrige Lösung von (cis-1,S-Epoxypropyljphosphonsäure
beziehungsweise Diiithium~(cis~1„2-epoxypropyl)pho8~
phonat zu ergeben.
- 26 -
909886/17 8 8
Beispiel 2
Stufe A: Threo-diäthyl-(1-hydroxy-2-aceioxypropyl) phoaphonat
Man behandelt eine Lösung von 5 mMol 2-Acetoxypropionaldehyd
in 5 ecm Bensol mit 5 mMol Diäthylphosphit und 2 Tropfen
Triäthylamin, fügt nach einer Zeitspanne von 20 Stunden Benzol su und wäscht die organische Lösung mit verdünnter Salzsäure,
dann mit Wasser und trocknet Über Magnesiumsulfat. Verdampfen des Lösungsmittels und anschlleesende Destillation
dee Rückstands ergibt Threo-Diäthyl-(1-hydroxy-2-acetoxypropyl)phosphonat.
Stufe Bt Threo-Diäthyl-/T-(iBethan8ulfonyloxy)-2-aoetoxy-,
propvl7phoaphonat
Man löst 2 mMol Threo-Diäthyl-(i-hydroxy-2-acetoxypropyl)-phOBphonat
in 10 ecm Pyridin, behandelt.die Lösung mit 1,1 Äquivalenten Methaneulfonylchlorid und lässt 12 Stunden bei
Raumtemperatur stehen. Am Ende der 12 Stunden-Periode wird das Pyridin im Vakuum verdampft und der Rückstand in Äther
gelöst, die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet
und eingedampft, um rohes Diäthyl-^T-(raethansulfonyloxy)-2-acetoxypropyl7phosphonat
eu ergeben.
Stufe G: Dläthyl-(cla-1 ^2-ejgox^prop/l)phosphonat
Man titriert eine'Lösung von 1 mMol Diäthyl-^T-(methansulfo«
nyloxy)-2-acetoxypropyl7phoaphonat in 2 ecm Methanol mit 1 η-Natriumhydroxid unter Verwendung von Phenolphthalein als
Indikator. Die Gesamtmenge verbrauchter Base beträgt 2,0 mMol. Kaoh dem Verdampfen des Methanols bei 25° C, Extraktion des
Rückstandes mit Äther und Einengen des Äthers im Vakuum wird
- 27 -
909886/1788
das erhaltene Produkt als Diäthyl-(cis-1f2-epoxypropyX)-phosphonat
identifiziert« -
Stufe Α; Dimethyl-^-hydroxy^-Cmethansulfonyloxy^propylT'-r
phosphonat
Man behandelt eine Lösung von 0,01 Mol 2-Hydroxypropionaldehyd
in 10 ecm Pyridin bei 0 bis 5° C mit 0,012Mol Methansulfonylchlorid
und lässt während 18 Stunden bei 0 bis 5° C stehen, zersetzt dann das Heaktionsgemisch mit Eis und extrahiert
mit Äther. Der Ätherextrakt wird mit kaiter9 verdünnter
Chlorwasserstoffsäure und abschließend mit einer gesättigten Salzlösung pyridinfrei gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels ergibt '
den Mesylatester von 2-Hydroxypropionaldehyd und 5 mMol des
so erhaltenen Produkts werden mit 5 mMol Dimethylphosphit behandelt,
auf 50 bis 60° C erwärmt und 1 Tag stehen gelassen, worauf man Threo-Dimethyl-/T^hydroxy-2-(methansulfonyloxyjpropyl7phosphonat
erhält.
Durch Einsetzen von Threo-Dimethyl-^T-hydroxy-2-(methan-3Ulfonyloxy)propyl7phosphonät
anstelle von Dimethyl-^T-(methansulfonyloxy)-2-acetoxypropyl7pho8phonat
gemäsa Beispiel 2, Stufe C, wobei man dem dort beschriebenen Verfahren
unter Anwendung von 1 MiHiäquivalent Alkali folgt, wird das
Produkt Dimethyl-(cis-1,2-epoxypropyl)phosphonat erhalten.
- 28 -
909886/1788
- ■ · 1324189
Beispiel 4
Stufe At Tnreo-Di-n-propyl-(1 -hydroxy-^-aiainopropyl)-1
phoaphonat .
Man lässt eine Lösung von 5 mMol 2-Aminopropionaldehyd und
5 mMol Di-n-propylphoephit in 5 ecm Bensöl 18 Stunden stehen,
verdampft das Lösungsmittel und destilliert den Rückstand, um Threo-Di-n-propyl(1-hydroxy-2-aminopropyl)phosphonat zu
erhalten.
Stufe Bi /O-Di-n-propyloxyphosphinyl )-1 -hydroxy-^-pr opyl/7-trimethylammoniumf |odid
Man behandelt eine LSeunff von 2 raMol Threo-Di-n-piopyl-(1-hydroxy-2-aminopropyl)phoaphoBat
in 20 cc« Methanol mit to mMol Methyljodid und fügt unter Rühren 12 mMol 10 #iges
wässriges Kaliumhydroxid tropfenweise zu. Der Alkohol wird verdampft und durch Beneol ersetzt, welches verdampft wird,
um das Reaktionsgemische durch Azeotropbildung zu trocknen·,
Den in Benzol (20 ecm) suspendierten Rückstand behandelt man
mit 10 mMol Methyl^odid und hält während 2 Stunden bei Rückfluaabedingungen.
Nach Abschluss der 2-Stunden-Periode wird
das Reaktionsgemisch zur Trockne verdampft, um /Ti-Di-npropyloxyphosphinyl)-1-hydroxy-2-propyl/trimethylammoniumjodid
zu ergeben.
Stufe 0: Di-n-propyl~(cl3~1T2-epoxypropyl)phoaphonat
Paa gemäss Stufe B erhaltene /ri-Di-n-propyloxyphosphinyl)-1-hydroxy-S-propyl/trimethylammoniumjodid
wird in Methanol suspendiert und mit 50 mMbl frisch bereitetem Silberoxid beban-,
delt. Man rührt das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur,
filtriert, dampft das Piltrat zur Trockne ein, löat
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den Rückstand in Äther, wäscht den Äther mit 5 #iger Natriumbicarbonatlosung,
trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und engt ein, um Di-n-propyl-(cie-1,2-epoxypropyl)phoaphonat
zu erhalten.
Beispiel 5 .
Stufe A: Threo-Di-n-butyl-£r-hydro3cy-2-(äthylthiolpropyl/-phosphonat .
Man behandelt 5 mMol 2-(Äthylthio)propionaldehyd und 5 mMol
Di-n-butylphosphit mit 2 Tropfen Triäthylamin, lässt 20 Stunden
bei 30° C stehen, erwärmt das Reaktiomegsmisch 1 Stunde
bei 50 bis 60° C, kühlt auf Bäumtemperatur ab, nimmt in Äther
auf und,entfernt das Triethylamin dureh Extrahieren mit verdünnter
Chlorwasserstoffsäure. Die gewaschene Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand
unter vermindertem Druck destilliert, um Threo-Di-n~
buty?i.-^T-hydrcsicy-2-(äthyrthio)propyl7pho8phonat zu ergeben.
Stufe Bs Thru3-/Γ1 -Di-n-butyloxyphosphinyl)-1 -hydroxy-2-propyl/diäthylgulfonium.·)
OdJd1-
Man löst 3 mMol Di~n-butyl-/T-hydroxy-2-(äthylthio)propyl7-phosphonat
in Benzol» behandelt die lösung mit 10 mMol Äthyljodid,
erwärmt dann das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 800C
und verdampft das Benzol im Vakuum, um Threo-£D~Di-a-butyioxyphosphinyl)-1-hydro3cy-2-propy]^diäthylsulfoniumjodid
zu erhalten.
Stufe Q: Di-n^butyl-^cia-1,2-epoxyjQrppyl3phoaphpnat
Man löst 3 mMol Threo-Zr^-Di-n-butyloxyphosphinylV-i-hydroxy-2-propyl7-diäthylsulfoniumjodid
in Äthanol, behandelt das
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Beaktionsgeraiech während einer Zeitspanne von 1/2 Stunde mit
5 SMoI Silberoxid, engt das in wesentlichen neutrale Beaktionegemiech im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Äther auf,
wäscht dann die Ätherlösung mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt ein, um Bi-n-butyloxy-(ois-192-epoxypropyl)-phosphonat eu erhalten·
Stufe A? ihreo-^T-Hydro^r^-Ctriohloracetojqripropyl/-phosphonsäure
I4an lässt eine Lösung von 0,03 Mol oie-1-PropenylphQephonsäure, 0,06 Mol Perbensoesäure und 0,06 Mol TrIchioresaigsäure in 100 ocm Bensol 2 Stunden bei 25° C stehen, wäscht
aas Reaktionsgemisch mit verdünnter Statriumoarbonatlusung,
trocknet Über Magnesiumsulfat imd engt ein, um Threo-^T-Hydroxy-2-(triohlorttcetoxy)-propjj^7Fhoephon8tture au erhalten.
Stufe Bt Pyridin-Sals von /^-CMethaneulfonyloxy)-2-aoetoxypropyl7pho8phonsäure
Man löst 2 mHol Threo-/T-Hydroxy-2-(trichloracetoxy)propyl7-phosphoneäure in 10 ocm Pyridin, behandelt die Lösung mit
1,1 Äquivalenten Methansulfonylchlorid, lässt 12 Stunden bei
Baumtemperatur stehen, verdampft am Abschluss der 12-Stunden-Periode das Pyridin im Vakuum und reibt den Bücketand mit
Äther an, um das rohe iyridln-Sals von ^T-CMftthaneulfonyloxy}-2-acetoxypropyi7pho8phon8äure eu erhalten.
Man titriert eine Lösung des ^yridin-Saleee von /T-(Methaneulfonyloxy)-2-acetoxypropyl7pho8phonsäure (1 mMol) in 2 ecm
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Methanol mit 4 Äquivalenten 1 n-Hatriumbydroxid unter Verwendung von Phenolphthalein als Indikator. Nach dem Verdampfen
des Methanols bei 25° C, Extrahieren des Rückstandes mit
Äther und Einengen des Äthers im Vakuum wird das erhaltene Produkt ale Dinatrium-(cls-1,2-epoxypropyl)pbosphonat identifiziert.
Man behandelt eine lösung von 5 mMol Dirnethyl-eia-1-propenylphospbonat in 12 ecm Wasser mit 6 mMol N-Broaeuooinimid bei
0° C, worauf die Zugabe von 1*5 ml kalter 0,2 n-wässriger
Schwefelsäure folgt. Nach Rühren während einer Zeitspanne von 4 bis 5 Stunden bei 0° 0 wird das überschüssige N-Bromsuccinimid durch Zugabe weniger Tropfen Natriumbisulfit-Lösung eerstört. Man sättigt die wässrige lösung mit Natriumchlorid,
extrahiert mit Äther, trocknet über Magnesiumsulfat und engt
ein, um Threo-Slmethyl-(1-brom-2-hydroxypropyl)phosphonat zu
erhalten.
Durch Einsetzen von Threo-Dimethyl-(1-brom-2-hydroxypropyl)-phosphonat anstelle von liireo-Oiilthyl-/T-{aethaneulfonylozy)"-2-acetoxypropyl7pbosphonat geaäss Beispiel 2, Stufe B9 wobei
man dem dort beschriebenen Verfahren folgt, wird das Produkt Dimethyl-(cis-1,2-epoxypropyl)phosphonat erhalten.
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B. e i a p i β 1 8
Stufe A; Dimethy1-Threo~/T-(cyclohexy!amino)-2~hydr oacy«
hht
Einer lösung von 5 mMol Dimethyl-cie-1-propenylphospbonat in
25 ecm Chloroform wird Brom tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugefügt» dass die Brom-Absorption der Geschwindigkeit der Brom-Zugabe angepasst ist. Nach Beendigung
der Brom-Abaorptiom wird daa Lösungsmittel verdampft und das
Reaktionsgemisch wird mit einer Lösung von 10 mMol Cyolohexylamin in 20 ecm trockenem Bensöl behandelt und während einer
Zeitspanne von 6 Stunden bei 30° 0 stehen gelassen. Man filtriert das Reaktionagemieoh von Cyclohexylamin-Hydrobromid
ab und verdampft das Lösungsmittel, um Dimethyl-(1-cyclohexyl-2-methyl-3-aziridinyl)phoaphonat zu erhalten. Das eo erhaltene
Ester-Zwischenprodukt wird dann bei 40° C in 2 n-Sehwefelaäure
aufgelöst, um die Hydrolyse zu bewirken, worauf man die Verbindung Dimethy1-Threo-/T-(cyclohexy!amino)-2-hydroxypropyl7-phoaphonat erhält.
/Τ\-D!methoxyphoaphinyl)-2-hydroxy-2-propyl7-
N-cyclohexyl-dimethylammonium.iodid
Durch Einsetsen von Threo-Dimethyl-/T-(cyclohexylamino)-2-hydroxypropy^7phoaphonat
anstelle von 5hreo-Di-n-propyl-(1-hydroxy-2-amiiiopropyl)phosphonat
gemäss Beispiel 4, Stufe B, wobei man dem dort beschriebenen Verfahren folgt, wird
Birnethoxyphoephinyl)-2-hydroxy-2-propyl7-N-cyclohexyl-diaie
thy !ammonium;) odid erhalten.
Stufe Os Dimethyl-(ois-1«2-epoxypropyl)-pho8phonat
Burali Einsetzen von Thfeo-^i-DimethoxyphosphinyD^-hydroxy^
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propyj^-N-oyolohexyl-dimethylaajmonlumjodid anstelle von Threo-JJl -Di-n-propyloxyphosphinyl )-l -hydroxy-a-propyiZtriiBethylanunoniumjodid gemäss Beispiel 4, Stufe C, wobei man dem dort beschriebenen Verfahren folgt, wird das Produkt Dimethyl-(eis-I,2-epoxypropyl)phosphonat erhalten,
B β 1 s ρ 1 e 1 $
Stufe A? Threo-Dimethyl-(1-bydroxy-2-arainopropyl)-phosphonat
Man behandelt eine Lösung von 0,5 «Mol Carbobenzoxyalanin-pnitrophenylester
in 25 ecm Dimethylformamid mit 1,0 mMol Natrium-dimethylphosphonat in 10 ecm Dimethylformamid, erwärmt
das Gemisch 1 Stunde.auf 50° C, verdünnt dann das Reaktionsgemisch
mit Wasser, extrahiert mit Äther, engt die Ätherlösung ein, nimmt in 25 com Methanol auf, behandelt mit 50 mg
tO #igem Pa Had ium-auf-Aktivkohle und hydriert bis mir Aufnahme
von 2 Moläauivalenten Wasserstoff. Der Katalysator wird durch Filtrieren abgetrennt und das Lösungsmittel in
Vakuum entfernt, um Threo-Dimethyl-(i-hydroxy-2-aB»i»*opropyl)phosphonat
zu erhalten.
Stufe Bt Dimethyl-(ois-1,2-epoxypropyl)phosphonat
Man behandelt eine Lösung von 0,1 mMol Threo~Dimethyl-(1-hydroxy-2-aminopropyl)phosphonat
in 15 ecm 50 ^iger wässriger
Essigsäure mit 0,1 mMol in 5 ecm Wasser gelöstem Natriumnitrit,
extrahiert nach Abschluss der Stickstoffentwicklung
das organische Produkt mit Äthar, wäscht die Ätherlöoung mit
Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt
ein, um das Dimethyl-(eis-1,2-epoxypropyl)phoaphonat zu erhalten.
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Beispiel 10
Stufe Ai Threo-Dimethyl -JT- (phenyllmino) - 2-hydroxypropyl7-phosphonat ., __^___
Man laut eine äqulmolare Mischung von Dimethyl-cls-1-propenylphoephonat und Fhenylazld während 24 Stunden bei 25 0C
stehen, erwärmt dann« bit kein weiterer Stickstoff mehr entwiokelt wird, lütt dann das to erhaltene Dimethyl-(I,2-N-phenyllminopropyl)phosphonat bei 40 0C in 2 n-Sohvre feie Sure
auf, worauf die Verbindung Threo-Dimethyl -/Γ«( phenyl Imino )-2-hydroxypropyl7phoephonat erhalten wird.
Stufe Bi tnreo-Al -Dleethoxyphosphinyl) -2-hydroxy-2-pΓopyl7-N-
phtnyl-diBtthylananonium.1odld
Durch Einsetzen von Threo-Dlmethyl-/T-( phenyl imino )-2-hydroxypfopyi7phoBphonat anstelle von Threo-Di-n-propyl(l-hydroxy-2-aminopropyl)phosphonat gemäße Beispiel H, Stufe,B, wobei man
dem dort beschriebenen Verfahren folgt, wird TJireo-/(l»Dimethoxyphosphinyl)-2-hydroxy-2-propyij7-N-phenyl «diine thy lanunonium-Jodld erhalten.
Duroh Einsetzen von Threo-^Xl-Dimethoxypphoephinyl)-2-hydroxy-2-propy<l7-N-phenyl-dimethyl&mmonlumjodid anstelle von /Tl-Oi-npropyloxyphosphlnyl) -1 -hydroxy-2-propyj^trimethyl&minonlum~
jodid gemäfi· Beispiel 4, Stufe C, wobei man dem dort beschriebenen Verfahren folgt, wird das Produkt Dimethyl-(cis-i,2-epoxypropyl)phosphonat erhalten.
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Bale pi el 11
Stufe A« Threo-Oimethyl-^/T-(n-butylthio)-2-aoetoxypropyi7-
phoaphonat ,,
Man fügt O4Ol MoI n-Butylsulfenylbroraid tropfenweise einer
Lösung von 0,01 Mol Dimethyl-ois-l-propenylphosphonat in
20 com Methylenohlorld bei 20 0C zu, tun oia-^l-Dimethoxyphoa
phlnyl)-l,2-propylen7-n-butylaidfoniumbrotnid zu erhalten;
dann werden 0,076 Mol Silberaoetat in 10 com Nitroinethan zugefügt und daa Reaktionsgeraieoh wird gerührt und auf 50 0C
erwKnnt. Einengen dee Lösung»mittela und Extraktion dee RUokatandea mit Äther ergibt beim Einengen im Vakuum Threo-Dimethyl-^T-(n-butylthio)-2-acetoxypropyl7phoaphonat.
Stufe Bt Hireo-^Tl -Oimethoxyphoaphinyl) -1 -hydroxy^propyl?-
dl-n-butrlaulfonlumJodid
Durch Einsetzen von Tbxeo-Dlmethyl-/r-(n«butylthlo)«>2«aeet~
oxypropyl7phoephonat und n-ButylJodid anstelle von Ci-n-butyl-/r-hydroxy-2-(Kthylthlo)propyj7pnoaphonat und Äthyljodid wie
in Beiapltl 5, Stufe B angegeben* wobei man dem dort beschriebenen Verfahren folgt« wird die Verbindung Three-/Tl-Ditnethoxyphoaphinyl)-2-aeetoxypropyj^-di-n-butylaulfoniumJodld erhalten.
Durch Einsetzen von Threo-/fl»Dimethoxyphosphlnyl)-1-acetoxy-2-propyl7-di-n-butylaulfoniumJodid und Natriumehlorid anstell©
von Threo-j/f 1 »Di-n-butyloxyphoephinyl)-l-hydroxy^-propylT&i*=
athylaulfoniumjodid und Silberoxid« wie in Beispiel £, Stufe
C angegeben, wobei man dem dort beschriebenen Verfahren folgt*
wird daa Produkt Dimethyl-(oi8-l«2-epoxypropyl)phoaphonat er«
halten.
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Beispiel 12
Calclum-Salz von (-)«(eis-l,2=Epoxypropyl)phoephon8äure=
Monohydrat L___«______^___
Stufe A: Threo-IR:2R-Üimethyl-{1 ~hydroxy~2»aminopropyl)°
phosphonat - ,
Man behandelt eine Lösung von 5 mMol raoemiechem Threo-Dlraethyl
(l-hydroxy-2-aminopropyl)phosphonat In 23 com Aceton mit 1
Äquivalent d~10~Camphersulfonsäure in einem gleichen Volumen
Aceton, verdampft das Lösungsmittel In der Hitze bis zu einem Punkt beginnender Trübung» isoliert das d-10-Camphersulfonsäure°Salz
von Threo-IR12,B'°Dimethyl» (1 =»hydroxy-2°aminopropyl) phosphonat,
löst In Wasser, Ubersohlchtet mit Äther und behandelt
mit Natrluabiöarbonat auf einen pH°»V/ert von 8. Beim
Extrahieren der wässrigen Phase ergibt die erhaltene Äther=
lösung beim Eindampfen Threo~lR:2R°Dlmethyl~(l°hydroxy-2=
aminopropyl)phosphonat.
Dimethoxyphosphinyi 5
idld
Beim Einsetzen von Thrso-lRi2R=.0imethyl<=(l='hydroxy-»2-aminopx*opyl)phosphoriat
aiasteile von Threo»I)i-n-propyl~{l-hydroxy=
2-eminopropyl)phosphonat gemSss Beispiel 4, Stufe B, wobei
man dem dort- beschriebenen Verfahren folgt, wird das Produkt
1H j 2R~2fl °BimethoxyphGSphinyi ) -1 ~hydro3iy-2~propyl7~ tri
erhalten.
Bsim Einsetzen von /f
hyöro^°2-propy^7^"*^i'1>e^iw3.ainn»oniuindo^^ anstelle von
propyloxyphosphirsyl) «1 -hydroxy~2~propyl7~trimethylarnmQnium jodid
gemltss Beispiel 4, Stufe C, wobei man dem dort beschriebenen
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Ferfahren folgt, wird das Produkt 1R:2S-Dimethyl-(cia-1,2-epoxypropyl)pho3phonat
erhalten.
Stufe Dt Calciuin-Salz von {-)-(eis~1,2-Epoxypropyl)-""
p.hoaphonEiaura-Mpnphydrat
Man hält eine Lösung von 1 mHol 1S!2S-Dimethyl~(cis~
1,2-epoxypropyl)phosphonat und 10 ecm TriraethyXehlorsilan
während 8 Stunden bei Rückflussbedingungen, extrahiert dann das Reaktionsgemische mit Wasser, um eine wässrige Lösung von
1Ri2S-(eie-1,2-Epoxypropyl)phosphonsäure zu erhalten
W und behandelt das genannte Produkt dann mit 1 Äquivalent
Calciumhydroxid und dampft die Lösung ein, um einen kristallinen Festatoff zu erhalten, welcher als das Caleium-Sals
von (-)-(ci£-1,2-Epoxypropyi)phoaphonaäure-Monohydrat
identifiziert wird.
Bei SJ3 A e 1 13
Dioethyleater von (-)-(cis-1 ^-Epoxypropyljphosphoiaaäure
-^-.-,..._, . ,..,— ^-
Stufe A: '.Phreo-1R:2R-Dim3thyX-(1 -hydroxy-2-äthylthiopropyI)-T-hosphonat
a ι
Man behandelt eine Lösung von 5mMol raoemischem Threo-Dimethyl-(1
k hydroxy-2-öthylthiopropyl)phosphonat in 10 ecm Pyridin mit
1 Äquivalent Bernsteinsäureanhydrid, erhitzt auf einem Dampfbad, verdampft nach 2-stündigem Erhitzen das Pyridin und extrahiert
das Hemisucoinat mit Natriumbioarbonat, aus dem es durch Ansäuern mit Chlorwasserstoffsäure und anschliessende
RUoIcextralction mit Äther entfernt wird. Verdampfen des Lösungsmittels ergibt das Heraieuooinat von raoemisohem Threo-Oiniethyl-(1-hydroxy-2-äthylthiopropyl)phosphonat,
welches dann mit Chinin in Aceton-Löeung zu seinem Salz umgewandelt wird, um
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naoh dem Isolieren das ChInIn^SaIz von Threo-1R:2R-Dimethyl-(i-auooinoyloxy-2-äthylthiopropyl)phoaphonat zu ergeben. Das
so erhaltene dlastereolsomere Salz behandelt man mit verdünnter
Schwefelsäure, um Threo-lRt2B-Dimeth3rl-(l-8uoolnoyloxy-2-äthylthiopropyl)phosphonat zu ergeben« und das danach erhaltene
Zweiechenprodukt wird In verdünnten, auf 50 bis 60 0C erwärmten
Natriumcarbonat-LÖsungen aufgelöst, aus der wässrigen Lösung
mit Äther extrahiert und das erhaltene Produkt wird durch Verdampfen der Lösung Isoliert, uns Threo-1 R:2R-i>iinethyl-(I-hydroxy-2-fcthylthiopropyl)pho*phonat su orgeben»
3tufa Β» Threo-IRι2R-^J 1 -Dimethoxyphosphlnyl)«1 -hydroxy-2-propy^fallttnyleulfoniumjodid
Man löst 3 mMol T5ireo-lRs2R-Öiinethyl-^T-hy<Jroxy-2-(äthylthio)
propyjL7pho*phonat In Benzol» behandelt die Lösung mit 10 mMol
XthylJodld, erwärmt dann das Reaktlonsgeaisoh 2 Stunden bei
80 °C und verdampft das Benzol im Vakuum, um Threo-1R:2R-
Stuf« Ct Dimethylester von (-}-(ois-l,2.>Epoxypropyl)-
phoaphonsaure
Durch Einsetzen von Threo-lRi2R-/fl-Oimethoxyphosphinyl)-lhydroxy-2-prop3rj^diäthylsulfoniumjodid anstelle von jßl-Dimethoxyphosphinyl )-l -hydroxy-'2-pΓopyl7diäthylβulf onium jodld
wie es in Beispiel 5, Stufe C genannt ist, wobei man dem dort
beschriebenen Verfahren folgt, wird daß Produkt Dimethylester von (-)-(els-l,2-Epoxypropyl)phosphonsäure erhalten.
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Stufe Ai Raoemiaohea Tnreo-Di-n-propyl-(I-hydroxy ^-cyclohe^yl
aminopropyl) phosphonat „_.__„
Man lässt eine Lösung von 5 mMol 2=(Cyclohexylamine)propionaldehyd und 5 mMol Dipropylphosphlt in 5 ecm Benzol 18 Stunden stehen* verdampft das Lösungemittel und destilliert den
Rückstand, um raoemlsches Threo-Bi~n-propyl-(l~hydroxy-2~cyelo<
hexylaminopropyl)phosphonat zu erhalten.
Stufe Bi Threo-^Cl-Di-n-propyloxyphosphinyl)-I-N-oyolohexyldlmethylammonlumjodld
Durch Einsetzen von Threo-Di-n-propyl-(l-hydroxy-2-cyclohexyl«>
aminopropyl)phoaphonat anstelle von Threo-Di»n-propyl-(l-hydroxy-
?-aminoprcpyl)pho8phonat gemäss Beispiel 4, Stufe B, wobei man
dem dort beschriebenen Verfahren folgt« wird das Produkt Threo-/(l -Di-n-propyloxyphosphlnyl) -I -hydroxy-S-propyiy-N-oyolohexyldlmethylammoniuinjodld erhalten.
Durch Einsetzen von Threo-/ii«.Di-n-propyloxyphosphinyl)-l -hydroxy·
S-propyiy-N-eyclohexyldimethylammoniumjodid anstelle von
/Xl -Di-n-propyloxyphosphinyl)-l-hydroxy-2-propyl7trimethylammoniumjodid gemäee Beispiel 4« Stufe C, wobei man dem dort
beschriebenen Verfahren folgt, wird das Produkt Di-n»propyl-(ois-1,2-epoxypropyl}phosphonat erhalten.
Stufe A; Threo->Dimethyl-^r-hydroxy-2-(trifluoracetoxy)propyl7phosphonat
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(+)-lS:2R=(eia-l,2-Epoxypropyl)phosphon8äure In 2 ml Trifluoressigsäure
6 1/2 Stunden bei Raumtemperatur stehen, entfernt die nicht in Reaktion gegangene Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur im Vakuum und spült dann den Rückstand mit Chloroform
und Benzol, um 0,447 g Threo-lSi2S-Dimethyl-j/r=hydroxy~2-(trifluoraoetoxy)propyJL7phosphonat
zu erhalten; „\Max 3,04
und 5,59 u.
Stufe B: Threo-lS:2S-Dimethyl-/T-iniethansulfonyloxy)-2-(tri~
fluoraoetoxy)propyl^pnos phonat
Man fügt 0,26 ml Methansulfonylchlorid in 0,5 ml Methylenehlo»
rid unter Rühren einer Lösung von 0,566 g Threo°lS!2S°Dimethyl-/T~hydroxy-2-(trifluoraeetoxy)propyi7phosphonsäure
in 0,5 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 0,6 ml wasserfreiem Pyridin, bei 0 0C au, wobei sofort ein kristalliner Peststoff ausfällt.
Nach l6»stUndigem Stehen bsi 0 0G wird Eis dem Reaktionsgetnisch
zugefügt und das letztere 45 Minuten gerührt. Man trennt die
organische Schicht ab, extrahiert die wässrige Schicht dreimal mit Methylenehlorid, wäscht dann die vereinigten organischen
Extrakte mit gesättigter Natriumehlorldlösimg, trocknet über
Natriumsulfat und dampft ein, um 0,2^6 g Threo»lS:2S-Dlmefchyl-/Γ~
{methansulf onyloxy ) «2~ {trif luoracetoxy )propsrl7-phQS phonat
zu erhalten;\ Max 5,59 und 7,36 u.
von {=)-lH:2S-(ais°l,2<=Epoxypropyl)-=·
phosphon8äure___ ^ . .
Einer Lösung yon 0,224 g Threo-lS:2S»Dimethyl-/f-Cmethansulfonyloxy)-2°{trifluoracetoxy)propyl7phosphonat
in 15 ml Methanol fügt man unter Rühren 95 ml 1,082 n-iSatriumhydroxid zu. Ans2hl.lassend
an das Entfernen des Methanols im Vakuum bei Raumtemperatur wird der Rückstand mit Natriumchlorid gesät=
tigt und dann dreimal mit Äther extrahiert. Nach dem Verdamp-
- 41 -
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fen der getrockneten Xtherextrakte werden 0,85 β eines öligen Produkte erhalten, welches alt Dimethylester von (-) lRg23
(ci8-l,2-Epoxypropyl)phosphonsäure identifiziert wird, Nach
dem Destillieren erhält man 0,066 g Dimethylester von (-)-lR;2S-(Gii-l,2-Spoxypropyl)pho8phoneäure; JjQ 578 u » *6,X° in
Mth
Beim Einsetzen von (+Mois-^.S-Epo^ypropylJphosphonsäure bzw.
Essigsäure anstelle dee Dlmethylesters von (+)«>(cis-l,2-Epoxy"
propyl)phosphonsäure und Trifluoreasigeäure, wie es in Beispiel 15, Stufe A wiedergegeben ist, wobei man den dort beschriebenen Verfahren folgt, wird auf diese V/eise Threo-/!»
Hydroxy-2-(acetoxy)propya7phosphonaäure erhalten, welche bei
der Behandlung mit Methansulfonylohlorld gemüse dem in Stufe B
des Beispiels I5 besohriebenen Verfahren zur Threo-/T-(Methansulfonyioxy)-2-(acetoxy)propyl7phosphonsäure führt» und dieses
Produkt ergibt bei der Behandlung gemäss dem in Stufe C des
Beispiels I5 besohriebenen Verfahren das Produkt (-)-(ois=l,2-
Spoxypropyl)phosphonsäuren Pp. Ϊ70 0C (Zers.) £pQ
(C - 3 %* H2O),
Man behandelt eine Lösung von 1 mMol ois-1-Propenylphosphonsäure in 10 ecm Wasser mit 1 mMol Pyridin und fügt das so erhaltene MonopyrldiniUJn=SaIz von ois-l-Propenylphosphonsäure (2 jr.Mol)
unter RUhren zu 2,5 Äquivalenten N-Brcmauüciriircid und 2 Holäqui»
valent 1Obiger Schwefelsäure zu, bis die Auflösung vollständig
1st. Das so erhaltene Monopyrldinium-Salz von Threo-(l°Brom-2<>
hydroxypropyl)phosphonsäure wird mit 2 Äquivalenten Benzylamin
behandelt, um das Monobenzylamin-Salz von (csls»l,2°Spoxypröpyl)->
phosphonsäure zu ergeben.
. 42 -909886/1788
Beispiel 17
Man behandelt eine Lösung von 1 mMol els-l-Propenylphosphonsäure
in 15 com Wasser mit 2 oiMol Natriumhydroxid, und fügt das so erhaltene Dinatrium»Salz von cla-l-Propenylphosphonsäure (2 mMol) unter
Rühren zu 2,5 Äquivalenten N»BromeuGcinimld und 1 Äquivalent IQ-
$iger Schwefelsäure zu, bis die Auflösung vollständig 1st. Die Lösung des so erhaltenen Dinatrium-Salzes von (i-Brom-2-hvdroxypropyl)phosphonat wird denn mit 2 Äquivalenten 1 n-Natriumhyöroxid behandelt, um Dinatrium°(cis-l,2-epoxypropyl5phoßphonat zu ergeben,
Duroh Einsetzen von 1 mMol Calciumhydroxid anstelle von 2 mMo3
Natriumhydroxid, welche im vorgenannten Beispiel angegeben sind, wird das Calcium-Salz vom ois-1-Propenylphosphonsäure erhalten,
welches bei der Behandlung mit H-Bromsucoinimld und einer !Obigen
Sohwefelsäurelusung gemäes dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, das Caloi*jm-Salz von (l-Brom-2-hydroxypropyi)phoßphonsäure
ergibt und das so erhaltene Zwischenprodukt kann dann mit einem Äquivalent Calciumhydroxid behandelt werden, um Calcium-(els-1,2-epoxypropyl)phosphonat-Monohydrat zu erhalten.
Di-isopropylester von («»)~lRt2S-(clt°l ,2-Epoxypropyl)T)ho8phcrsaure
Stufe A: Dl^isopropyl-gR^^-jihlorproplpnyl^phoaphonat
Einer lösung von 0,1 Mol 2R-Chlorpropionylehlorid in 80 ml wasserfreiem
Toluol fügt man tropfenweise 0,1 Mol Tri-isopropylphoephit
während einer Zeitsparate von 30 Minuten bei 20 bis JO °0 zu, erwärmt,
sobald die Zugabe vollständig ist, das Gemisch bis auf 70 0C, biß die Entwicklung von Isopropylchlorid aufhört. Er-ran wird
das lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand, rches Ciis©propy3,-2R-(2=öhlorpropioiiyl)phcsphonatf
wird unmittelbf.r für die niiöhste Stufe verwendet«
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Einer Suspension von 0,05 Mol tathiira-tri-tert.~butoxyalurainiuin~
hydrid In 60 ml ÄthertDlglyme-Lösungsmittelgemlsoh (i ί1) setzt
man unter Rühren bei -20 0C tropfenweise eine Lösung von 0,045
Mol Dl-isopropyl~2R~(2-ehlorpropionyl)pho8phonat in 30 ml Äther
zu, lässt das Gemisch über Nacht bei 0 0C stehen und hydrolysiert
dann den erhaltenen Komplex und zerstört jegliches Überschüssiges
Reagens durch Eingiessen des Reaktionsgemlsohes in 150 ml 2#ige
Essigsäure. Verdampfen des gewaschenen und getrockneten Äther-Extraktes ergibt Di-isopropyl»lR:2R"(l-hydroxy-2.ohlorpropyl)-phoephonat.
Stufe Ci Di-iaopropylester von (-^IR^S-Ccis-lia-Epoxypropyl)-phosphonsäure
Einer Lösung von 0,05 Mol Di-ieopropyl-lRi2R=(l«hydroxy-2~chlorpropyl)phosphonat in 100 ml Isopropanol fügt man 0,05 Mol Kaiiumisopropoxid in 80 ml wasserfreiem Isopropanol zu« lässt das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur altern und filtriert dann'
das ausgefällte Kaliumchlorid ab. Eindampfen des Filtrate im Vakuum ergibt den Oi-isopropylester von (-)-lRi2S-(cis-l,2«>
Epoxypropyl)phoephonsäure.
Einer Lösung von 0,1 Mol Q-Eenzyllactoylehlcrid in 80 ml wasserfreiem Äther fügt man tropfenweise während einer Seitepanne von
etwa 2 Stunde bei Raumtemperatur 0,1 Mol Trimethylphosphlt zu;
nach dem Zusatz de» Trimethylphosphits wird die Mischung auf 30
bis 35 0C erhitzt, bis die Entvdcklung von Methylchlorld aufhört.
Dann entfernt man den Äther durch Destillation 'jnd verwendet das
TQhB dimethyl-{O=benzyllactoyl)-phosphünat unmittelbar für die
nächste Stufe.
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022 . I
Stufe Bt Dimethyl°threο- (2-benzyloxy~l "hydroxypropyl)phoaphonat
Biner Lösung von 0,1 Mol Dimethyl-(O-benzyllactoyl)phosphonat
in 80 ml Methanol fügt man unter Rühren bei 5 bis 10 0C
eine Lösung von 0,0? Mol Natriumborhydrid in Methanol zu«
lässt das Oemiaoh 10 Stunden altern und stellt dann den pH«
Wert der Lösung durch tropfenweise Zugabe von 1 n°Clilorwaessr°
stoffsäure auf 6,0 ein. Naoh dem Entfernen des Lösungsmittels
Im Vakuum wird rohes Dlmethyl~threQ-(2-benzyloxy=l-hydroxypropyl)phosphonat
erhalten.
Stufe Ci Dimethyl-threö-(2=benzyloxy-l=mesyloxypropyl)=
phosphonat ,
Man löst 0,1 Mol Dimethyl°threo»(2=benzyloxy-=l~hydroxypropyl)-·
phosphonat in 160 ml wasserfreiem Sther, welcher 0,105 Mol
Ityrldin enthält, kühlt die Lösung auf 10 0G ab und setzt tropfenweise
0,1 Mol Mefchansulfonylohlorid zu, während die Temperatur
zwischen 5° und 10 0C aufrecht erhalten wird. Nach dem
Altern des Gemisches über Nacht bei Raumtemperatur wird das ausgefällte Fyridin-hydrochlorld abfiltriert und das Löaungs«
mittel Im Vakuum entfernt, um Dimethyl-threo=»(2-benzyloxy~l»
mesyloxypropyl)phosphonat zu ergeben.
Stufe., S)A Dimethyl ° (eia°l. 2«epoxypropyl) pho8phpnat_
Man hydriert eine Lösung vors 0,1 Mol Dimethyl»fchreo-(2«=benzyloxyl-meßjloxypropylllphoephonat
in 250 ml Dioxan über 8,0 g 5^igem
Pd/C-Katalysafcor, bis die theoretische Wasserstofftnenge aufgenommen ist, und behandelt anschllessend mit 0,1 Mol Mat?lum<»
mefchcxiä in 200 ml wasserfreiem Methanol. Die Mischung wird dann
filtriert, um den Katalysator und Natriunwnethansulfonat abzu·=·
tretmeB. Der Rückstand wird mit Dioxan gewaschen und das Piltrat
im Vakuum eingeengt, um Dimethyl-(cis-l,2~epoxypropyl)phosphonat
zu ergeben.
- 45 -
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BAD ORtGtNAU
022
Bets P 1 ,Ι,,β,Ι 20
Diäthyleeter von (cis-1 ^-Bpoxypro^yPpjiosphonat
Stufe At Bengyl-2-toay 1 oxyproplonat
Man löst 0,1 Hol Benzyllaotat in 150 ml wasserfreiem Bensöl,
welches 0,105 Mol Pyridin enthält, kühlt die lösung auf 10° ab und setzt anteilsweise unter Rühren und äusserem Kühlen
0,1 Mol p-Toluolsulfonylehlorid eu. Nach Altern der Mischung
bei Rauetemperatur während 10 Stunden wird das Pyridin-hydrochlorid
abfiltriert und das Lösungsmittel in Vakuum entfc fernt, um Benzyl-2-tosyloxypropionat zu ergeben.
Stufe Bi 2~Tosyloxypropionsäure
Man hydriert eine Lösung von 0,1 Mol rohem Benzyl-2-tosyloxypropionat
in 250 ml üloxan bei 25 0C über 5 g eines
5#igen Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysators, filtriert,
nachdem 0,1 Mol Wasserstoff aufgenommen sind, den Katalysator
ab und engt das FiItrat im Vakuum ein, um 2-Tosyloxypropionsäure
zu erhalten.
Stufe Ot 2
Man erwärmt eine Mischung von 031 Mol 2-Tosyioxypropionsäure
und 0,2 Mol Thionylchlorid 4 Stunden bei 40° C, entfernt,
sobald die Umsetzung vollständig ist, den Überschuss des Ihionylchlorlds im Vakuum und verwendet das verbleibende rohe
2-T^syloi:ypropionylchlorid unmittelbar für die nächste Stufe»
Stufe D: Diäthy1-(2~tpsy1oxygropiοηγ1)phosphonat
Verfahren 11 Einer Lösung von 26,25 g (0,1 Mol) 2~Tosylo3eypropionylchlorid
in 60 ml wasserfreiem Benzol fUgt man trop«
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fenwelse 16,6 g (0,1 Mol) Triäthylphosphit während einer Zeitspanne von etwa 45 his 50 Minuten zu, während man die Temperatur durch äuaseres Kühlen zwischen 20 und 25° C aufrecht
erhält. Hach Zugabe des Triäthylphosphits. wird die Mischung
1 Stunde bei 25° C gealtert und dann auf 50 bie 55° C erhitet,
bis die Entwicklung von Äthylchlorid aufhört. Daa so erhaltene verbleibende Diäthyl-(2-toeyloxyproplonyl)phosphonat kann
direkt für Stufe E verwendet werden.
Verfahren 2ι Einer Lösung von 69 g (0,5 Mol) Diäthylhydrogenphosphlt in 500 ml wasserfreiem Äther fügt man 4»6 g Natrium
unter Rühren und äusserem Kühlen zu, setat, sobald die Gesamtheit des Natriums umgesetzt let, anteileweise 52,5 g 2-Tosyloxypropionylohlorid zu, während die Temperatur durch äusseres
Kühlen bei etwa 20 bis 25° C aufrecht erhalten wird, rührt dann das Genisch 5 Stunden und filtriert das ausgefällte Natriumchlorid ab. Der Äther wird durch Destillation entfernt,
um &iäthyl-(2-tosyloxypropionyl)pho8phonat zu ergeben.
Einer Lösung von 11,16 g Qiäthyl-(2-t©ayloJcypropionyl)pho·-
phonat in 45 ml Methanol fügt man unter Rühren eine Lösung
von 1,2g Hatrlum-borhydrld in Methanol während 30 Minuten
andauerndem Rühren bei 5 bis 10 0C zu, setzt das Rühren zusätzliche 6 Stunden fort und fügt dann 1 n-Chlorwasseretoffsäure unter Kühlen und Rühren zu» um den pH-Wert auf 5,5 bis
6 einzustellen. Das Rohprodukt wird nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhalten. Nach dem Entfernen des LB*
siungstnittels wird das rohe Öläthyl-threo-(l-hydroxy~2-toeyl-
©xypropyl)phosphonat erhalten.
- 47 -
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15 022
Stufe F: Diäthyleater von (cis-1^-Epoxypropyljphosphonat
Man löst 37,4 % rohes Diäthyl-threo- (i-hydroxy-2-tosyloxypropyl)"
phosphcnat in 200 ml wasserfreiem Dioxan, fügt dieser Lösung
tropfenweise bei -5° bis 0° C 2,3 g Natrium in 200 ml Isopropanol
zu, lässt das Reaktionsgemisch bei 0° C 12 Stunden unter Rühren altern, filtriert das ausgefällte Natrium-ptoluoleulfonat
ab, wäscht den Rückstand mit Dioxan und engt die vereinigten iiltrate und Waschlösungen im Vakuum ein, um
den rohen Diäthyleater von (cie-1v2-Epoxypropyl)phos-"
phonat zu erhalten.
Beispiel 21
Stufe At Dimethyl-threo-( i-hydroxy-2-phenoxypropjEl)ghqephonat
Man rührt eine Lösung von 0,2 Hol 2-Chlorpropionaldehyd un&
0,25 Mol Hatriumphenoxid in 50 com Dimethyleulfoxiä während
2 Stunden, gieeet in Eiswasser, extrahiert mit Ither, wäscht
-He Ätherlösung mit verdünntem Natriumhydroxid und dann mit
Wasser, und trocknet über Magnesiumsulfat, Einengen des Lösungsmittels
ergibt rohen 2-Fhenoxypropionaldehyd, welcher
. unmittelbar mit 0,2 Mol Dimethylphoephit und 2 fropfen Triäthylamin
behandelt wird. Hach 18-etündigem Stehen wird daa
Heaktionsgemisch destilliert, um Dimethyl-thrao-( 1 -hydroxj-2-phenoxypropyl)phoaphonat
zu ergeben.
Stufe Bt Dimethyl-(cis-1,2-eppxypropyl)phO8phonat
titriert eine Lösung von 1 mMol Dimethyl-threö-(1-liydroxy»2-pheaoxypropyljphoephonat
in 2 com Methanol mit 1 n-üatriumhydrosid
unter Verwendung von Phenolphthaleln als Indikator.
- 48 -
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022
Die Gesamtmenge an verbrauchter Base beträgt 2,0 rnMol. Nach
dem Verdampfen dee Methanols bei 50 0C, Extrahieren des Rückstands
mit Äther und Einengen des Äthers im Vakuum wird das erhaltene Produkt als Dimethyl»(eis«l,2-epoxypropyl)phospho~
nat identifiziert.
Beispiel 22
Dimethyl"(cis°lJg-
Stufe A: Dimethyl-threo-(1«hydroxy"2-azidopropyl)phosphonat
Man erwärmt eine Lösung von 0,2 Mol 2-Chlorpropionaldehyd und
0,2 Mol Natriumazid in 50 com Dimethylaulfoxid 2 Stunden bei
50 0C, sohreokt mit Wasser ab und extrahiert mit Äther. Ein«
engen des Äthers ergibt 2~Azldopropionaldehyd und das so erhaltene Zwischenprodukt wird mit Dimethylphosphit und Triethylamin
behandelt und in der in Beispiel 21 beschriebenen Weise destilliert, um rohes Dimethyl =»thrfio-(l-hydroxy°2»azidopropyljphosphonat
zu ergeben»
Stufe Bj Dimethyl°(eis-l,2°epoxypropyl)phoaphonat
Durch Einset sen von Dimethyl=ttaeQ°(l°hydro3qr»2»azldoprGjL.yl)~
phosphonafc anstelle von Dimethyl=threo°(l-hydroxy»2-phenoxypropylJlphQSphonatj
tsie ea in Beispiel 21, Stufe B angegeben ist, wobei man dem dort beschriebenen Verfahren folgt, wird Dimethyl-Ceis»l,2«=epoxypropyl)pho8phonat
erhalten.
Bei» pie In
Di äthy 1° (cl8-lf 2~e poxyp_r opyl) phos phonat
Durch Einsetzen von 3,5»Dimethyl»buttersäurechlorid anstelle
v(m Mefchansulfonylohlorid, wie es in Beispiel 2, Stufe B ange
geben ist, wobei man dem dort beschriebenen Verfahren folgt,
- 49 -
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13 022
wird die Verbindung Threo-Diäthyl-/T-(^, 5-dimethylbutanoyloxy)
2-acetoxypropyl7pho*phonat erhalten, welche bei dem Behandeln
gemäss dem in Stufe C dieses Beispiels beschriebenen Verfahren Diäthyl-(cie-l,2-epoxypropyl)pho8phonat ergibt.
Dittthyl-fcis-1.2-epoxypropyl)pho€shonat , ■
Durch Einsetzen von Chlordiäthylphosphlt anstelle von Methan=
sulfonylohlorid, welches in Beispiel 2, Stufe B genennt ist,
wobei man dem dort beschriebenen Verfahren folgt» sircl die Ver
bindung Dimethyl -threo-^Γ- (diäthoxyphosphino ) »S-acefcoxypropylT
phosphonat erhalten« welche beim Behandeln gemäss dem in
Stufe C dieses Beispiels beschriebenen Verfahren J>iäthyl-C@is~
1,2-epoxypropyl)phosphonat ergibt·
Man behandelt eine Lösung von 0Ä05 Mol Threo-Dimethyl-f1-hydro3qr-2-ohlorpropyl)phosphonat
in 2 com Methanol mit 10 Hol= äquivalenten Silberaoetat in 25 ecm Essigsäure bei 5 bis 10 0C
während 2 bis 4 Stunden, worauf Filtrieren und Auswässern
des Produktes folgt. Das so erhaltene Produkt wird äann mit
Äther extrahiert und mit Biaarbonatlösung neutral gewaschen«
um das Dimethyl»(cis-l,2-epoxypropyl)phosphonat zn ergeben.
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Beispiel 26
Dimethyl-(cia-1.2-epo«ypropyi)phoBflhonat
Stufe Ax Dlmethyl-threo-ZT- fjR- (jj-toluolsulf onvl )cyclohexylamine]-
-2-acetoxypropyl/Phoaphonat ,. , , titm >biii mmmi
Man hlDt eine Lösung von 5,0 ωΧο! Diraethyl-oic-(1-byclohexyl-2-metliyl-3-aeiriilinyl)phcspbonat
in 20 ecm Essigsäure, velche
5,0 inMol Natriumacetat enthält, 3 Stunden bei RUckfluaabedingungen,
kühlt ab, behandelt mit Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht den Ätherextrakt mit Ratriurabicarbonat säurefrei,
trocknet und verdampft dau Lösungsmittel, um Dimethyl-threo-
^~(cyclohexylamine)-2-acetoxypropyl7phoephonat zu erhalten.
Dieses Phosphonat wird dann au 15 ecm Pyridin zugesetzt, mit
5,0 taKol p-Toluoleulfonylchlorld behandelt und 12 Stunden
stehen gelassen. Man behandelt dann das Reaktionsprodukt mit Wasser, extrahiert mit Xthylacetat, wäscht die organische
Schicht nacheinander mit verdünnter Chlorwesaerstoffsäure
und liatriumbicfirbonat-Iösung, trockaet Über Magndsiumsulfat
und engt ein, um Dimethyl-threo-^T- JN-Cp-toluoleulfonylJcyclohexyl-
Viw.üpbc.nat r:u erhalten.
Stufe Bj1 Dimethyl-Ccia-t«2j^epoxyproi)yl)phosphonat
Durch Einsetzen von Dimethyl-threo-/T-[ji-(p-toluoleulfonyl}cyclo
hexylatninol-2-Etietoxypropyl7phoephonat anstelle von
n-propyloxyphosphinyl)-i-hydrox3r-2-propy^'trimethylami3oniumjodid
gemäea Beispiel 4, Stufe C, wobei man dem dort beschriebenen
Verfahren folgt, wird das Produkt Dimethyl~(cis-1,2-epoxypropyl)pho3phonat
erhalten.
BeJ ggi e I 27
Birne thyl- (c is«-1 „ 2-epoxypropyl phosphonat
Stufe A: Diaethyl- threo«(i «2-dlhydroxypropyl)phoaphonat
Rar. i5febs--lt eine !»ösung von 10 mliol 2-Hydroxypropionalde-
9Ö-S&S6V17
12 022
hyd in 5,0 ecm Benzol mit 10 mMol Diraethylphosphit und 2 Tropfen
Triäthylarain, lässt 20 Stunden stehen, wäscht die organische
Phase mit verdünnter Salssäure frei von Triäthylamins
worauf eine Waschung mit Natriumbicarbonat und Wasser folgt.
Die erhaltene Lösung wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, tua Dimethyl-threo-O »2-dihydroxypropyl)phosphonat
zu erhalten.
Stufe B
t
Dimethyl-(eis-1,2-epoxypropyl)phoaphonat
Man rührt eine Lösung von 5,0 mMol Dimethyl-threo-0,2-dihydroxypropyl)phosphpnat
in 35 ecm wasserfreiem Chloroform bei 50° während 3 Stunden mit 1,0 g Phosphorpentoxid, dekantiert dann
die Lösung, wäscht mit Natriumbicarbonatlösung und engt ein, um Dimethyl-(cis-1,2-epoxypropyl)phosphonat zu erhalten*
Beispiel 28
Diäth.vl-(cis-1 «2 repoxypropyl)pho8Phonat
Man behandelt eine Lösung von 5,0 mMol Dimethyl-fchreo-Ci -hydroxy-2-acetoxypropyl)phoaphonat
in 25 ecm Biinethoxyätfaan mit 5»0
mMol Kalium-tert.-butoxid während 5 Stunden bei 30° C, filtriert
dann das Eeaktionsgemisch, wäscht die organische Phase
mit Wasser, trocknet Über Magnesiumsulfat und engt ein, um
Diäthyl-(cis-1,2-epoxypropyl)phosphonat zu erhalten»
Be i spiel 29
Dinatrium-Sals von fcis-1 «2-Epoxypropjl)iphqaphpnsäure ·
!fen behandelt eine Lösung von 0,1 Mol cis-i-Propenylplioaplionsäure
its 40 ecm Essigsäure mit 0,1 Mol Peressigsäure bei 25° C, setzt nach 6 Stunden das Reaktionsgemisch mit 0,0t MoI
Natriumbisulfit um, engt zur Trockne ein und spult mit Ben-
- 52 -
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zol. Der Rückstand wird in 30 ecm Eyridin gelöst, mit 0,3 Mol
Thionylchlorid behandelt und 16 Stunden stehen gelassen. Nach dem Entfernen des Hauptteils der flüchtigen Bestandteile unter vermindertem ©ruck wird der Rückstand mit 0,5 Mol.
Natriumhydroxid in 50 ecm Wasser behandelt. Nach 1-ständigem
Stehen erhält man ein festes Produkt* welches als Dinatriuro»
salz von (cis-l,2<-Epoxypropyl)phosphonsäure identifiziert wird.
Dinatrlum-Salz von (cis»l f2~Spoxypropyl)"PhQSphon@iSur®
Man löst 0,05 Mol Threo«C2-Äeetoxy-l-hydroxypropyl)phosphonsäure
in 20 ecm Hexafluoraceton, welches eine katalytisohe Menge p~
Toluolaulfonsäure enthält (20 com), lässt 12 Stunden stehen,
entfernt das überschüssige Hexafluöraeeton im Vakuum und behandelt den Rückstand mit 0,2 Mol Natriumhydroxid in 20 com Wasser, um das Dinatrium=Salz vor (cis«-l,2»Epoxypropyl)phosphon«»
säure zu erhalten.
CaIo ium« f £} ° J1 eis°l f 2°epoajyipropy^.) phosphonat
a) Einer gerührten Lösung von 0,599 S (0,00^91 Mol) ols-l-Propehylphosphonsäure
in 2 ml Wasser, welche in einem Eis-Wasserbad
gekühlt ist, fügt man 0,585 ml (0,00491 Mol)
tert*-Butylhypochlorit hinzu, entfernt nach einer halben
Stunde bei etwa 0 0C das Kühlbad, worauf innerhalb 10 Min.
das heterogene Reaktionsgeniisch homogen wird, wenn aueh
gelegentliches Kühlen erforderlich ist, um aen exothermen
Charakter der Umsetzung unter Kontrolle zu halten, ver-
SQ£8 86/17£8
verdampft nach einer Gesamtseitspanne von 4 Stunden das
Reaktionsgemische um ein halbkristalline» Material zu ergeben,
welches in Äther auf gesell! Mmmt und filtriert wird,
um 0,610 s (71»3 %} (-)»Threo-.Ci«.Chlor-2«h5rdro3iyprop2rl)-phosphonsäuren
Pp, 149 bis 152 °C* zu ergeben.
(b) Einer in einem Eis»Wasserbad gekühlten; gerührten Lesung
von 1,220 g (0,01 Mol) eis-l-FropenylphoBphoneäure In 2,5 a
Wasser fügt man 0,01006 Mol 5#Lg@3 Natriumhypoehlorit mit
einer solchen Geschwindigkeit (während einer Zeitspanne von ungefähr 10 Hin·) zu, dass die Temperatur des Reaktion·=
gemisches bei 10 bis 15 0C aufresht erhalten viird, worauf
das Kühlbad entfernt und die Lösung während 1 l/S Stunden gerührt wird. Um das überschüssige Hypochlorit zu entter=
neu, werden 10 ml ter&.-Butanol .der Lösung augefügt und
die letztere verdampft, bis sie frei von tert.-Butanol ist.
Pie wässrige Lösung leitet man siureh eine Säule» welche mit
60 ml eines im Kern SuIfonsäuregruppen tragenden Polystyrol«
lonenaustauBcherharzes (Bowex 50 (H*)) gefüllt ist,..worauf
die Zugabe von 180 ml Wasser folgt. Die vereinigten Elusfce
werden der Gefriertrocknung unterworfen, um ein kristallines Material zu ergeben* welches in 5 ml kaltem Acetonitril
aufgenommen, filtriert und mit weiteren 5 ml kaltem Aeeto»
nitril gewaschen wird, um 1,492 g (85,5 %) (i)~fhre©=>
(I-Chior-2-hydroxypropyl)phosphorsäure, Pp. 151 bis 155 0C
zu ergeben.
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Stufe Bt Calolum°(t).(ois°l»2»epoxypropyl)phosphonat
Einer in einem Eis-Wasserbad gekühlten«.gerührten Lösung von
0,246 g (0,00141 Mol) (*)-Threo-(l-Chlor-2»hydroxypropyl)-phoephonsäure
in 0,5 ml Wasser fügt man 1,1 ml (0,0176 Mol)
etwa 16 η-Natriumhydroxid zu, verdünnt nach etwa 25 Min. dauerndem
Stehen bei Raumtemperatur das Reaktionsgemiseh mit 0,7 ml
Wasser, kühlt auf etwa 0 0C ab und stellt dann den pH-Wert
durch tropfenweise Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
auf 8 bis 9 ein* Der klaren alkalisehen Lösung werden
bei Baumtemperatur 0,249 g (0,00141 Mol) Calciumaeetat-Mcnofrydrat
zugefügt. Dann wird das Beaktlonsgemisoh mit Calcium-(i)-(öia-l,2-epoxypropyl)phosphonat
beimpft, angerieben und die Lösung wird während 1 1/2 Stunden gerührt. Man sammelt den
Feststoff durch Filtrieren, wäscht mit 12 ml Wasser und trocknet sohliesslloh bei 4o 0C Im Vakuum Über Nacht, um 0,152 g (61,5 £)
CaloiuiH"(-)-(cia-l,2-epoaypropyl)phoaphonat zu erhalten.
("
)«-Dinatriumsalz von (cis°l,2«.epoxyprppyl)pho3phonaäure
Stufe A: (♦) -Threo- (1 -Chlor"2~hydroxypropyl ) phosphoric Kur e
Einer gerührten Lösung von 4,363 g (0,025 Mol) (£)-fhreQ~(l-Chlor-2-hydroxypropyl)pho8phonsäure
in 5 ml Vföoser fügt man
eine Lösung von 3,OJ g (0,025 Mol) (-)-a~Fhenäthylfimin in 5 ml
iBopropanol zu. Bas Eindampfen des klaren Reaktionsgemische«
ergibt einen Feststoff (Fp. 145 bis I56 0C), der beim Kristallisieren
aus einer 80Jiigen Lösung von Isopropahol in Gegenwart von Mono-{-=)-a-phenätbylaaiinoniura·=·^+)·= three»(i«chlor-2-hydroxypropjl)phosphonat
als Impfmaterial 2,625 g (7I ^) eines
festen Materials ergibt, das bei 173 bis I76 0C schmilzt.
Zweimaliges Kristallisieren der Mutterlauge liefert eine weitere
- 55 .
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Menge von 0,2?4 g Material und erhöht auf diese Weise die
Gesamtausbeute an Produkt auf 78,5 %» Bei weiterem Kristallisieren schmilzt der Feststoff bei 174 bis 177 0Cl eine Probe
davon (1,660 g) wird in 15 ml Wasser gelöst, und dann durch
eine Säule geleitet, die mit 25 ml im Kern SuIfonsäuregruppen
tragendem Polystyrol-Xonenaustauscherharz (Dowex 50 (H*)) gefüllt ist, worauf die Zugabe von 75 ml Wasser folgt, öle vereinigten Eluate unterwirft man dann der Gefriertrocknung, um
ein teilweise kristallines Material zu erhalten, welches bei Zugabe von Äther und anschilassendem Verdampfen ein vollständig festes Material ergibt, das als (+)-Threo-(l-Chl*>r»2-hydrosypropyl)phosphoneäurs identifiziert wird; Gewicht 0,975 g»
Pp. 106 bis 107 0C,
5 mu *
Kristallisieren aus Äther erhöht den Schmelzpunkt der so erhaltenen (+)-Threo-(l-Chlor-2-hydroxypropyl)phosphoni5äure
auf 107 bis 108 0C.
Stufe Bi (-)-Olnatrlumsalz von (ois-l^-Bpoxypropyl)-phosphonsäure
Einer in einem Eis-Wasserbad gekühlten, gerührten Lösung von 0,229 g (+)*Threo-(l°Chlor-2-hydroxypropyl)phosphonsäure in
0,5 ml Wasser fügt man 1,06 ml 16 η-Natriumhydroxid zu, rührt nach dem Entfernen des KUhlbades das Reaktionsgemisch während
25 Min., kühlt neuerlich, verdünnt mit 0,7 ml Wasser und stellt den pH-Wert der Lösung durch tropfenweise Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 8 bis 9 ein. Dann wird das
Reaktionsgemisch der Gefriertrocknung unterworfen, um das (-)-Dinatrlumsalz von (ci8-l,2-Epoxypropyl)phosphonsäure# verunreinigt mit Natriumchlorid, zu ergeben, dessen Drehung ohne
Entfernen der Verunreinigung mit /"0^05 · -8,09 (C « 4,76,
H2O) bestimmt wurde. "
- 56 -
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1? 022
Beispiel,,,:
DlbenzyJU{cis- und
DlbenzyJU{cis- und
Stufe A; Threo- und Erythro-Dibensyl-Cl-hydroxy^-ehlor-.propyl^phosphpnat
v
2,78 g (0,0p Mol) frisch destillierter a
und 7 »86 g Difeenzylphosphit v;erden vermischt und in ©insm
öltoad während ββ Stunden bei 65 0C erhitzt. Bas so erhaltene
Produkt wird- als isomeres -Öamiseh von Tlireo» wan Kr^fchra=
von ©ifoenzyl«(l ~!hi37ör®:^=2=eial<orprop2rl Jphosphonat
jC unö trans.«=!
phos.phonat
ifllhrt 3,54 g (O5Ol KoI) des gem'äes. Stufe A erhaltenen
fhreo- nnu E2^?thro°©ibeEsyl<=Cl='hyöro3fj«=2-
r«iit siaer Lösung von 0,66 g (0,01 Mol)
in 25 ml Wasser während 7 i/2 Stimden,
el. sieh ύ.ί>τ pH-Mert öer ϊ-lischung von 11^81 auf 9*25
woraiaf 0c07 g sus'Etssliohes ISiliuRihydroxid zu«
eOfl um einen pfü-V-feii; voa 10*9- su srsieless
öi© MiS^Sb)MfI über Kficht gerllhrt \ΦΜ, nm ein©
mit elneBa pH^fe^t vösi 8 au ergeliess. BaiMi @xts°ahiert mais
mit 2 25-ml-Antellen Chlorofo^ni..« wäscht mit
trosiaist über JlagnesiuEDSUlfat und verim
Valiiajam sur Troe'lme,, -wn 2^25 g eines öligen
l'teiifl «äaas bei der üntereueiiMng du23oli
die towssetsfesifc von- Epostid (8 n) und
iitvs^s Bmssylalkoliol anzeigt» Bami unte£:3-ilrffc man 1,6 g
@iiieij -Trcoken-Säulenohromatograpihie an s
57 -
BAO ORHSlNAt
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13022
aus δθ g Silicagel hergestellten Säule und entwickelt
ein Chromatogramm mit einer Mischung von 88 % Chloroform
und 12 % Aceton (VoL=JS). Beim Verdampfen eines Anteils
zur Trockne und Analyse mittels . kernmagnatischer Resonanz
wird die Anwesenheit von Dlbenzyl-(trane°l,2=epoxypropyl)-phosphonat
und I)ibenzyl-(cis~l,2<-ep03Qrpr©pyl5phosphonat
in einem Verhältnis von 4 s 1 bestätigt.
Kernmagnetieche Resonanz-Werte;
C c—-P trans, Zwillings-Dupl@tt S 2,72, Js 52 eps-j, 2a8 cp£,
^O^^^^H eis, Duplett J: 4 eps.
CI^CHOP Duplett 5,1 ppm, J: 8,5
! Singulett 7,37 ppm..
^ trans, Zwillings»Duplett if 1,27 ppm. Js 7 cps., Ie5 ops.
J eis, Duplett/- 1,55 ppm. J: 5,5 eps.
Raoemisohe und (-)olR:2S-(cis-l,2-Epo3Qrpropyl)phosphcn8K".r'; vn
ihre entsprechenden Salze und EetenSerivate (I) koiinea auf
chem Wege erhalten werden durch Einsetzen der passenden Ausgangs·
materialien anstelle von den in Beispiel 1, Stufen A, B und C beschriebenen. Demnach kann man z.B. duroh Einsetzen eines
passenden Pfcoophits, eines in geeigneter Welse substituierten
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13 022
Aldehyde und der erwünschten Base anstelle von Dimethy1-phosphit, 2-Chlorpropionaldehyd und Natriumhydroxid-Reagens,
welche in Beispiel 1, Stufen A, B und C genannt sind, wobei man dem dort beschriebenen Verfahren folgt, alle 1,2-disubstituierten n-Propylphosphonat-Zwleehenprodukte, welche unten als Hb angegeben sind, das erwünschte (eis-1,2-Bpoxypropyl)phosphonsäure-Produkt und die Salse und Ester-Derivate davon erhalten. Die nachfolgend« Formelrelhe erläutert
die ümsetEung gemäss Beispiel 1V Stufen A, B und C und beschreibt zusammen mit der nachfolgenden !Tabelle I die verschiedenen Variationseögliohkeiten von Phobphiten und Propionaldehyd-Ausgangsmaterialien» welche beim erfindungsgemässen Verfahren angewandt werden können, sowie die 1,2-disubetltulerten n-Propylphosphonat-Zwischenprodulrte (Hb unten ), das (ois-1v 2-Epoxypropyl)phosphoneBure-Produkt (Ie)
und die entsprechenden Phosphonat-Analogen (Ib und Id), welche davon abgeleitet sind.
- 59 -
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13 022
ΟΗ,-CHX'-CHO +
ίΟ
-CH-0H-?
CH^CH-OH-S(OR),
1 i
Hb
Base
-OH-CH-P(OH)
Ib
Io
Metallhydroxld
CH--CH—CH-
\ / 0
- 60 -
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022
Bei-
-OR
-Ο-
OCH9-// \*
-OCH
CH(CH3)2
OC3H5
43 -OCCH2I3CH3
44
45 -OLi
a b e 1_1 e ^
O ir
-OG-CH2-CH5
"-0 -.OC-CH2CF3
-OC- £A -CH5
O η
-OSO2CH5 - 61 Ha
Na
-Hg-
-Mg-
-Hg-
-Mg-
Ii Li
-Cd-
-Cd-
K K
Na Na
Base
Pyridin
Pyridin
NaOH
NaOH
AgO
NaOH
AgO NaOC2H5
iyridin
NaOCH,
Pyridin
NaOH
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022
6SL
Die erfindungageraässen Produkte können in einer weiten Vielzahl
therapeutischer Dosierungsformen in herkömmlichen Trägern
angewendet werden« wie z.B. mittels oraler Anwendung in Form von Kapseln oder Tabletten oder in flüssiger lösung
oder Suspension. Zu geeigneten Rezepturen können Verdünnungsmittel,
Granuliermittel, Konservierungsmittel, Bindemittel, Gescfamacksetoffe und Oberzugsmittel gehören, welche alle dem
Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind und die !Dosierung der Produkte kann über einen weiten Bereich variiert werden,
wie z.B. im Bereich von etwa 500 rag bis etwa 4,0 g je Tag das
aktiven Bestandteile für den Erwachsenen zur symptomatischen Anpassung der Dose an den zu behandelnden Patienten.
In anderer Weise kann man*die vorliegenden Produkte (I)
parenteral anwenden durch Injektion in einem sterilen Excipienten und für diesen Zweck ist es am meisten erwünscht,
tin Salz der (cis-1,2-Epoxypropyl)phosphonsäure zu verwenden,
welches In äem flüssigen Träger löslich ist.
Es liegt ferner im Rahmen der Erfindung zwei oder mehrere der
vorliegenden Produkte in einer Einzeldosis-Applikationsform au kombinieren oder ein oder mehrere der vorliegenden Produkte
mit anderen bekannten antibakteriellen Mitteln zu kombinieren.
Die nachfolgenden Beispiele erlä&ter» die Herstellung
repräsentativen Dose; es 1st festzuhalten, dass andere Salze
von (cis-1,2-Bpoxypropyl)phoephonsäure und andere pharmazeutische
Träger anstelle des aktiven Bestandteile und der dort genannten Exeipienten eingesetzt werden können, um ändert pas
send aktive Doeierungsformen zu erhalten.
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B e 1 e τ 1 e 1 46
Trockengefüllte Kapsel, welche 330 mg aktiven Beatandteil je
Kapsel enthält
Je Kapsel
wmeeerfreiee Dinatriu«-(£)-(eis-1,2-epoxypropyljphosphonat 330 «g
Bas wasserfreie Dinatriua-(-)-(cie-1,2-epoxypropyDphoephonat wird su eine« Pulver Rr. 60 serklelnert und ansohliessend führt «an Lactose und MagnealUBstearat durch ein Siebtuoh Hr. 60 auf das Pulver und «leoht die vereinigten Bestandteile 10 Hinuten. Sobald eine einheitliche Mischung erhalten
ist, werden die feststoffe auf eine Teilchengröße· von wenl -ger als 10 Mikron vermählen und anechliessend in trockene
Gelatine-Kapseln Hr. 0 abgefüllt.
Durch Binsetsen von 352,5 mg Galolua-(+)-(cis«»1,2-epoxypropyl)·
phosphor»t-Monohydrat anstelle des wasserfreien Dlnatrivm-(>)-(ol8-1,2-epoxypropyl)pho8phonats des obigen Beispiels,
wobei van la übrigen de« dort beschriebenen Verfahren folgt,
wird eine ähnliche trooken gefüllte Kapsel, welche sur oralen
Anwendung passend 1st, erhalten.
Beispiel »7
Tabletten, welche 352,5 ag aktiven Bestandteil je Tablette
enthalten.
- 63-
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13 022 CV
0aleium-(£)-(eie-1,2-epoxypropyl)-
phoephonat 352,5 mg
800t0 mg
Bas Caloiu«~(i)-(cie-1,2-epoiypropyl)pho*phcraat wird mit
Dicalciumphosphat, Lactose und 40 mg Maisstärke vermengt* dann die Mischung mit einer 15 Jtigen Maisstärke-Paste granuliert, roh gesiebt, bei 49° 0 getrocknet und durch ein; Sieb
Ir. 16 geaiebt. Zusäteliohe Maisstärke (40 mg) und Magnesiumstearat werden *ugefügt und das Oemisoh su Tabletten mit
12,7 mm Durchmesser gepresst, welche je etwa 800 mg wiegen.
B e i*s ρ i e 1 W/
Flüssigkeit sur oralen Qabe, welche 132 g aktiven Bestandteil enthält·
Je 1000 ml
Dinatrium-(-)-(cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonat
Glucose
konsentrlertes OrangenOl
mit gereinigtem Wasser U.S.F. aufgefüllt
auf
- 64 -
| 132,0 | β |
| 600,0 | g |
| 250,0 | β. |
| 13,0 | g |
| 1.0 | |
| 0,2 | nl |
| 1000,C | ml· |
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13 022 if
Rohrzucker und Glucose werden unter Erwärmen In etwa 400 ml
Wasser gelöst, dl® Lösung wird dann gekühlt und Zitronensäure,
Natriumbenaoat und Orangenöl werden zugefügt. Man
bringt die Lösung mit Wasser auf ein Volumen von etwa 900 ml und fügt Dinatrium-(i)-(eia~1t2~epoxypropyl)phosphonat au.
Die Lösung wird filtriert und auf ein Volumen von 1000 ml gebracht.
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Claims (1)
- 022 ££ 12o Mai 1969PatentansprücheVerfahren zur Hera teilung von (cis-l^-EpoxypropylJphosponsäure und Ihren entsprechenden Salzen und Esterderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine l,2°disubstltuierte n-Propylphosphonsäure oder das entsprechende Salz oder Esterderivat davon unter Ringschlussbedingungen behandelt, wobei wenigstens einer der Substituenten Hydroxyl oder ein funktionell äquivalenter Sauerstoff-haltiger Rest und der verbleibende Substituent irgendeine abspaltbare Gruppe ist, die unter Bildung des erwünschten Spoxid-Produkts ersetzt werden kann.Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen FormelO
fCH,-CH CH-P(CB)9worin E Wasserstoff, Alkyl, niedermolekulares Alkenyl, Aryl oder Aralkyl ist und» wenn R Wasserstoff istB Salzen der erhaltenen Säure, welche von Aminen oder den Metallen der Gruppen Ia, Ha, Ib und Hb des Periodensysteme abgeleitet sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine n-Propylphosphonsäure-Verbindung der FormelCH3-CHX1-CHX-P{OR)2mit einem Reagens behandelt, welches befähigt iat, den Epoxid-Riagachluos zu bewirken, wobei X und X Hydroxyl, Halogen, Azido, niedermolekulares Alkanoyloxy, Trihalogemmethyl-subsfcituiertes niedermolekulares Alkanoyloxy, nie-- 66 -909886/1788dermolekulares Alkansulfonyloxy, Aryleulfonyloxy, AIkarylsulfonyloxy, Aralkylsulfonylexy, Aroyloxy, Aralkanoyloxy, Tri-nledermol.-alkylaamonium, I-Cycloalkyl-di-niedermol.-alkylammonium, Di-nladermol.-elkyleulfoniua, Aryloxy, Aralkoxy, Walkoxyphosphino, H-(Alkaneulfonyl)-alkylamino oder N-(Alkarylaulfonyl)-oyoloalkylaiiino bedeuten und wenigstens einer dieser Reste X und Z Hydroxyl oder ein anderer funktionell äquivalenter eaueretoffbaltiger Rest ist und R der obigen Bedeutung -entspricht.3. Verfahren nach Anepruoh 2 «ur Herstellung von (-)-(ois-1,2-Epoxypropyl)phosphorsäure und ihren Baleen und Sster-Derlvaten, daduroh gekennselohnet, dass aan eine 1Si2S-Threon-propylphoephonsäure-Yerbindung der Forael«it einen Reagene behandelt, welches befähigt ist, den Spoxid-Ringsohluss su bewirken, wobei R Wasserstoff, Alkyl, niedermolekulare Alkenyl, Aryl oder Aralkyl ist, und, wenn R Wasserstoff ist, Salsen der erhaltenen Säure, welohe von Aminen oder Metallen der Gruppen Ia, Ha, Ib und Hb des Periodensystems abgeleitet sind, und Z und Z Hydroxyl, Halogen, Asido,- niedermolekulares Alkanoyloxy, Trihalogenmethyl-substitulertea niedermolekulares Alkanoyloxy, niedermolekulares Alkansulfonyloxy, Aryleulfonyloxy· AIkarylsulfonyloxy, Aralkylsulfonyloxy, Aroyloxy, Aralkanoyloxy, Tri-niedermol.-alkylammonium, R-Cycloalkyl-di-nleder-- 67 -909886/178 8022mol.-alkylammonium, Di-niedenaol.-alkyleulfonium, Aryloxy, Arallcoxy, Oi-niedermol.-alkoxyphosphiuyl, N-(Alkanaulfonyl)-alkylamino oder N-(Alkarylsulfonyl)-orolo«lkylaaiim> bedeuten und wobei X1 Hydroxyl oder ein anderer funktionell äquivalenter sauerstoffhaltiger Best ist.4. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung Ton (-)-(cie-1,2«Epoxypropyl)phoephonsäure und ihren Saleen und EeterDerivat en, dadurch gekennzeichnet, dass van eine 1R»2R-Threo-n-propylphosphonsäure-Verbindung der Formelmit einen Reagens bebandelt, welches befähigt 1st, den Epoxld-Rlngachlues zu bewirken, wobei R Wasserstoff, Alkyl, niedermolekulares Alkenyl, Aryl oder Aralkyl ist, und, wenn R Wasserstoff ist, Salzen der erhaltenen Säure, welche von Aminen oder Metallen der Gruppen Ia, Ha, Ib und Hb des Periodensystems abgeleitet sind, und X und X Hydroxyl, Halogen, Azido, niedermolekulares Alkanoyloxy, Trihalogenmethyl-substituiertes niedermolekulares Alkanoyloxy, niedermolekulares Alkansulronyloxy, Arylsulfonyloxy, AIkarylsulfonyloxy, Aralkylsulfonyloxy, Aroyloxy, Aralkanoyl* cxy, !Pri-niederaol.-alkylainiionium, H-Cycloalkyl-di-niedermol.-alkylatanonium, Di-niedermol.-alkyleulfonium, Aryloxy« Ar« alkoxy, Di-niederiBol.-alkoayphoephino, N-(Alkmneulfonyl)-alkylamino oder »-(AllcaryleulfonylJ-cycloalkylainino bedeuten und wobei X Hydroxyl oder ein anderer funktionell äquivalenter öauerstoffhaltiger Rest ist.909886/17880225. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R niedermolekulares Alkyl ist und das Produkt Di-niedermol.-alkyl-(cis-1,2-epoxypropyl)phosphonat ist.6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R ein von einem Alkalimetall oder Erdalkalimetall abgeleitetes Kation ist und das Produkt ein Alkali- oder Erdalkallsalz von (cis-1,2-Epoxypropyl)pho8phoneäure ist.7· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R Wasserstoff oder ein Aminsalz der erhaltenen Säure ist und das Produkt ein Aminsalz von (cis-1,2-Epoxypropyllphosphonsäure ist.β, Vatfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest H ein Natriumkation ist und das Produkt das Di-3 von (öie-1,2-lpoxypropyl)phosphonsäur€i ist.9. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass einer der Reste X und X Hydroxyl ist.ΊΟ» Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass beide.Reste X und X Hydroxyl sind.Π, Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet} dass maw Dimethyl-C1,2-dihydroxypropyl)phosphonat in OhIoroforfli mit Phosphorpentoxid behandelt, um Dimethyl«!eis-1 epoxypropyl)pbosphonat ssu erhalten.\2. Vwrfahren «ach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet» dass X niedermolekulares Alkansulfonyloxy ist.- 69 -909886/1788 BAD ORiGINAu02213. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daes das sum Bewirken des Rlngeohlusses angewandte Reagens eine Base ist» welche einen pH-Wert von mehr als 7 aufweist, eine Säure oder ein ioniaierbares Netall in einer neutralen oder sauren Lösung.14. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das zum Bewirken des Bingschlueses angewandte Reagens eine Lewis-Säure oder eine Lewis-Base ist.15. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Reagens eine Base aus der Gruppe Alkalihydroxid oder Erdalkalihydroxid ist.16. Verfahren nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, dass das Reagens ein Metalloxid ist.17. Verfahren nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, dass das Reagens ein Alkali- oder Erdalkali-alkoxid ist.18. Verfahren nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, dass das verwendete Reagens salpetrige Säure ist.39· Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet« dass der Rest R im 1Rs2R-£hreo-n-Propylphosphonsäure-Reagens niedermolekulares Alkyl ist, X Hydroxyl und X Tri-niedermol.-alky!ammonium ist und der so erhaltene Di-niederraol.-alkylester von (-)-(cis-1,2-Epoxypropyl)phosphorsäure zu (-J-Ccis-I^-Bpoxypropyljphosphonsäure und anschlieasend durch Behandeln mit einer Base su dem entsprechenden Salz umgewandelt wird.- 70 -909886/178820. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet» dass man den Di-niederaol.-alkylester von (-J-(CiS-I,2-Epoxypropyl)-phoephonsäure durch Behandeln mit Trimethylohlorailan und Wasser zu «einer freien Säure und dann durch Behandeln der Säure mit einer w&ssrigen Lösung einer geeigneten Base sum entsprechenden Alkali- oder Erdalkallsalz umwandelt.21. Verfahren nach Anspruch 4, daduroh gekennzeichnet, dass der Rest R im Threo-lRs2R-n-Propylphosphonsa'ure-Reagena niedermolekulares Alkyl ist« X Hydroxyl und X1 Oi-niedermol.-alkylsulfonium ist und das Produkt ein Oi-niedermol.-alkyl-(-)-(ol8-l,2-epoxypropyl)phosphonat 1st.22· Verfahren nach Anspruoh 4, daduroh gekennzeichnet, dass der Rest R im Threo-n-PropylphosphonsKure-Reagens niedermolekulares Alkyl ist, X Hydroxyl und X M-Cyelohexyl-di-nledermol.-alkylammonlum ist und das Produkt ein Oi-niedermol.-alkyl-(ols-l>2-epoxypropyl)phosphonat ist.23. Verfahren naoh Anspruoh 4, daduroh gekennzeichnet, dass R im Threo-lRt2R-n-Propylpho8phon8Kure-Reagen8 niedermolekulares Alkyl ist, X niedermolekulares Alkansulfonyloxy und X TrI-fluoraoetoxy 1st und das Produkt ein Oi-niedermol.-alkyl-(-)-(ois-1,2-epoxypropyl)phosphonat ist.24. Verfahren zur Herstellung von (-)-(ci8-l,2-Epoxypropyl)phosphoneäure oder einem Ester von (-^(eia-l^-EpoxypropylJ-phoephone&ure, daduroh gekennzeichnet, dass man {+)-(eie-J>,2-Epoxypropyl}pho8phoneäure oder ein Esterderivat davon mit einer niedermolekularen Alkanaäure oder mit einer Polyhalogen-substituierten niedermolekularen Alkaneäure behandelt, un die entsprechende Threo-^T-Hydroxy-2-(niedermoL.-alkanoyloxy- oder- 71 -909886/1788022polyhalogen-substltuierte niedermol.-alkanoyloxy)propyl7-phosphonsäure oder, den entsprechenden Ester davon zu erhalten« welcher beim Behandeln mit einem niedermolekularen Alkansulfonylhalogenld das entsprechende Thre6-^ZT-(niedermol .-Alkansulfonyloxy)-2-(niedermol.-alkanoyloxy- oder polyhalogen-substituierte niedermol.-alkanoyloxy )propyJL7phosphonsäure-Zwisohenprodukt oder das Esterderivat davon ergibt , worauf die Behandlung des Zwischenprodukts mit einem zum Epoxid-Rlngsehluss befähigten Reagens erfolgt.25· Verfahren nach Anspruch 24 zur Herstellung von (-)-(ois-l,2-Epoxypropyl)phosphonsäure« dadurch gekennzeichnet, dass man " (♦)-(ois-l,2-Epoxypropyl)phoephonsäure mit einer niedermolekularen Alkaneäure behandelt, um die entsprechende Threo-^T-Hydroxy-S- (niedermol · -alkanoyloxy )propyj7-phosphonsäure zu erhalten» welche bei der Behandlung mit einem nie» dermolekularen Alkansulfonylhalogenid die entsprechende Threo-^T- (niedermol. -Alkansulfonyloxy) -2-(niedermol. -alkanoyloxy )propy<i7phoephonsäure ergibt« worauf die Behandlung des so erhaltenen Zwischenprodukts mit einer Base folgt« um zur erwünschten Produkt zu führen.26. Verfahren nach Anspruch 25« dadurch gekennzeichnet« dass man als niedermolekulare Alkansäure Essigsäure verwendet.27. Verfahren nach Anspruch 23 zur Herstellung der Di-niedermol.· alkylester von (-)-(ois-l«2-Epoxypropyl)phosphonsäure« dadurch gekennzeichnet» dass man den Di-niederraol»-allylester von (+)-(cl8-l,2-Epoxypropyl)pho6phonsäure mit Ameisensäure oder mit einer Trihalogen-substltulerten niedermolekularen Alkansäure behandelt« um das entsprechende Threo-di-niedermol. -Alkyl-^r-hydroxy-2-(formyloxy- oder trlhalogensubs11tuierte niedermol.-alkanoyloxy )propyiTphosphonat«- 72 -909886/1788Zwischenprodukt zu erhalten, welches bei der Behandlung mit einem niedermolekularen Alkansulf©nylhalogenid zum entsprechenden ■fhreo-di-niedermol» <=Alkyl-^T-{niedermol, °alkansulfonyloxy)-2°(formyloxy- oder ~trihalogenaeetoxy)propyl7-phosphonat führt, worauf die Behandlung des so erhaltenen Zwischenprodukte mit einer Base folgt.28. Verfahren zur Herstellung des ©imethylesters von (-)°(eis- 1,2-EpoxyproyylJphosphonsäure» dadurch gekennzeichnet, dass man den Dimethylester von (4·ί·(βΐ8-1Λ2-ΕροχγρΓοργ1)-phosphonsäure mit Trifluoressigsäure behandelt, um einphosphonat su erhalten, welches mit Methaneiilfonylchlorid lamgesetzt-wird, um ©ireo=Diinethyl-</r-(methai&s«lfonylo>^)-2» (trifluoracetoxy)propyl7phosphonafe zu ergeben, worauf die Behandlung des so erhaltenen Zwischenprodukts mit einer Base sum erwünschten Produkt folgt.29. Verfahren naah Anspruch 1 zur Herstellung des Calciumsalzes von Ct)«(cis«l,2<»Epoxypropyl)phosphoi!ieäure> dadurch gekennzeichnet, dass man "(i)=>threo=»Cl~ohlor°2'=hydroxypropyl)phosph©nsMure mit CaleiumacetatoMonohydrat be·=' handelt. " "- 73 -909886/1788022 k(f.50. Verfahren naoh Anepruoh 3 awx· Herstellung des (-)-Dinatrium salses von (oie-l,2-Epox,jfpropyI)phoepfeonii^ura# dadurch gekennzeichnet, da·· man (♦)-Thiwo-(l»@fiIc»F-2-2iydrox3rpropyl)phosphonstfure mit Xfetrliägähydroxid behandelt.51« Verbindungen der allgeaeineii FormelCH,-CH-CH-P(OR)2worin H Wasserstoff» niedermolekulares Alkyl, niedermo- W lekularea Alkenyl, Aryl oder Aralkyl ist, unä9 wenn R Wasserstoff ist, Salze der erhaltenen Säure, welche vom Aminen oder Metallen der Gruppen Ia, Ha, Ib und Hb des Periodensystems abgeleitet sind, wobei X und X1 Hydroxy9 Halogen, Azido, nledermolo-Alkanoyloxy* Trihalogenmethylaubst.-niedermo!.-alkanoyloxy, nisdermol.-Alka^sulfonyloxy, Arylsulf onyl oxy, Alkarylatilf onyl oxy, Araikylaulfonyl-0x7» Aroyloxy« Aralkanoylöxy, Amino» Di-nledennol,-alky!mercapto, N-CyoloaÜcjFlaniitic, Aryl oxy, Aralkoxy, Di^niederrool.» alkoxyphoephino, N-(Alkaneulfon3rl)alkyl*mino oder N-(AIkarylsTilfonylJcycloalkylaÄiiio darstellen, und wobei wenigstens einer der Reste X und I1 Hydroxy oder ein anderer funktionell äquivalenter sauerstoffhaltiger Rest ist.52· Verbindung nach Anspruch 5i, dadurch gekennzeichnet, dasa R Wasserstoff oder niedermolekulares Alkyl igt, unö, wenn R Wasserstoff ist, Alkali- und Erdalkalisalze dar erhaltenen Säure.909886/178802233· Verbindung nach Anspruch 31« dadurch gekennzeichnet« daie B das von einen Alkali- öder Erdalkalimetall abgeleitete Kation 1st.3*· Verbindung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass R niedermolekulare8 Alkyl, X Hydroxy und X Di-niedermol.-alkylsulfoniuo oder H-Cyelohexyl-dl-niedermoX.-alky!ammonium let.35· Verbindung nach Anspruch 31, dadurch gekennselchnet, dass R niedermolekulares Alkyl, X niedermolekulares Alkansulfo~ nyloxy und X Trifluoracetoxy ist.36. Verbindung nach Anspruch 35, dadurch gekennselchnet, dass R Methyl und X Methanaulfonyloxy ist.37· Verbindung nach Anspruch 31, daduroh gekennseichnet, dass R niedermolekulares Alkyl und X und X Hydroxy ist.38* Verbindung nach Anspruch 3I, dadurch gekennselohnet, dass R niedermolekulares Alkyl, X Dl-nledermol.-alkoxyphosphino und X niedermolekulares Alkanoyloxy let.39· Verfahren sur Herstellung einer (1-HydroxypropyD-phoephoneäure-Verbindung der allgemeinen FormelCH5-CH-CH-P(Ol)2I1 Lworin R Wasserstoff, niedermolekulares Alkyl, niedermolekulares Alkenyl, Aryl oder Aralkyl ist, und, wenn R Wasserstoff 1st, Salsen der erhaltenen Säure, welche von- 75 -909886/1788022 \tiAminen oder Metallen der Gruppen Ia, Ha, Ib und Hb des Periodensystems abgeleitet sind und X Hydroxy« Kalogen, Azido, niedermol.-Alkanoyloxy, Trihalogenmethyl-Eubst.«· nledermol.-alkanoyloxy, niedermol.-Alkansulfonyloxy, Arylsulfonyloxy, Alkarylsulfpnyloxy, Aralkylsulfonyloxy, Aroyloxy, Aralkanoyloxy, Amino, Di-niedermol.-alkylmeroapto, N-Cycloalkylamino, Aryloxy, Aralkoxy, Oi-niedermol. alkoxyphosphino, N-(Alkansulfonyl)alkylamino oder N-(AIkaryl8ulfonyl)cycloalkylamino 1st, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Propionaldehyd der Formel CH,-GHX -CKO mit einem Phosphit der Formel HPO(OR)2 behandelt« wobei X " und R der obigen Definition entsprechen.40. Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, dass R niedermolekulares Alkyl ist und X Hydroxy, Halogen, niedermolekulares Alkanoyloxy, Trihalogenmethyl°subst.-niederraol.-alkanoyloxy, niedermolekulares Alkansulfcnyloxy, Arylsulfonyloxy, Alkarylsulfonyloxy, AralkylsüJfonyloxy, Aroyloxy, Ara3kanoyloxy, Amino, Di»niedermol.-alkylmercapto oder N-Cycloalkylamino ist.41. Verfahren nach Anspruch 59, dadurch gekennzeichnet, dass R niedermolekulares Alkyl und X Halogenj niedermoleku lares Alkencyloxy, niedermolekulcres Alkansulfonyloxy,Amino, Oi-niedermol.-alkylmercaptο oder N-Cycl.oalkyXamino ist.k2. Verfahren nach Anspruch 59, dadurch gekennzeichneti dass das Verfahren unter Wärmeanwendung ausgeführt wird.909886/1788022Vf43. Verfahren nach Anspruch 39· dadurch gekennzeichnet, dass R niedermolekulares Alkyl und X niedermolekulares Alkanoyloxy ist und das ao erhaltene Di-niedermol.-alky 3rO-hydroxypropyl-2-alkanoyloxypropyl)phoaphonat mit einem niedermolekularen Alkanaulfonylhalogenid bebandelt wird, um Di-niedermol.-alkyl-^T-(niedermol.-alkanaulfonyloxy)-2-niedermol.-alkanoylox^7phoaphonat eu erbalten.J|4. Verfahren nach Anspruch 39» dadurch gekennzeichnet, dass R niedermolekulares Alkyl und X Amino oder Di-niedermol .-alky!mercapto ist und das so erhaltene Di-niedermol·- alkyl-(1-hydroxy-2-aminopropyl)phosphonat- beziehungsweise Di-niedermol.-alkyl-(1-bydroxy-2-di-niedereol.-alkylmercapto)phQ8phonat-Zwischenprodukt Bit einem niedermolekularen Alky!halogenid behandelt werden kann, um /D-Diniedermol . -alkoxy phosphinyl )-1 -hydroxy^-propyl^trimethylammoniuiß halogenid oder /T^-Di-niedermol.-alkoxyphosphinyl)-1-hydroxy-2-propyl/di-niedermol.-alkylsulfoniumhalogenid zu erhalten.45· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen FormelCH^-CH-CH-P(OR);,* Il ;OHworin R Wasserstoff, Alkyl, niedermolekulares Alkenyl, Aryl oder AraXkyl ist, und, wenn R Wasserstoff tat, Salzen der erhaltenen Säure, welche von Aminen oder Metallen der Gruppen Ia, Ha, Ib und Hb das Perlodeneyatams abgeleitet sind, R2 niedermolekulares Alkyl un4 J^ ein HaIo-- 77 -909886/1788022genanion ist, dadurch gekennzeichnet, dass man «ine Verbindung der formelCH5-CH-CH-P(OR)2 ,worin B der obigen Definition entspricht, mit einem niedermolekularen Alkylsulfenylhalogenid behandelt« um ein ^Ti-Pbosphinyl)-1 ^-propylenTalkyleulfoniumhalogenid zu erhalten, worauf die Umsetzung des Sulfoniumhalogenids mit dem Metalleals einer Alkaneäure folgt und das so erhaltene ^T-(Alkylthio)-2-alkanoyloxypropyl7phoBpbonsäure Zwisohenprodukt mit Alky!halogenid behandelt wird, um das erwünschte Produkt zu erhalten.46. Verfahren nach Anspruch 45t dadurch gekennzeichnet, dass R niedermolekulares Alkyl ist.47· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel0 tCHx-CH-CH-P(OS)9;i ιR4COOworin R Wasserstoff, Alkyl, niedermolekulares Alkenyl, Aryl oder Aralkyl ist, und, wenn R Wasserstoff ist, Salzen der erhaltenen Säure, welche von Aminen oder Metallen der Gruppen Ia, Ha, Ib und Hb des Periodensystems abgeleitet sind, und £ niedermolekulares Alkyl» Trihalogen- methyl oder Trihalogenmethyl-eubet.-niedermol.-alkyl dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der formel-78-909886/17881324169IJ 022P(worin R der obigen Definition entspricht„ mit einer Alkansäure und einer Mineralsäure od®r mit einer Trihalogenmethyl-eubet.-alkansäure in Öagenwayt einer Persäurβ behandelt.48, Verfahren nach Anspruch #7» dadurch ge&emuseichnet, dassR niedermolekulares Alkyl ist, ΊΓ frlhalogenmethyl ist und das verwendete Säursreagens eime frlhalogenesslgsäure in Gegenwart von Ferbenzoeeäure ist.49. Verbindungen der allgemeinen FormelCH3-CH—CH-P(OH)2 oderR^OH-P(OR),,worin R Wasserstoff, Alkyl, niedermolekulares Alkenyl, Ary.i. oder Arajkyl ist und, wenn R Wasserstoff ist, Salze der erhaltenen Säure, . welche von Aminen oder Metallen der Gruppen Ia, XIa, Xb und Hb des Periodensystems abge-- 79 -909886/1788022leitet sind, R niedermolekulare« AlkylR6 Alkyl oder Cycloalkyl und ft ein Halogenation ist.50. Verfahren sur Herstellung von Verbindungen der allgeaeinen formelworin H Wasserstoff, Alkyl, niedermolekulares Alkenyl, Aryl oder Aralkyl 1st und, wenn R Wasserstoff ist, Salsen der erhaltenen Säure, welche von Aminen oder Metallen der Gruppen Ia, Ha, Ib und lib dee Periodensystems abgeleitet sind und R Alkyl oder Cycloalkyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende 1-Propenylphoephonsäure-Derivat mit einem Halogenierungsmittel in Gegenwart des entsprechenden Alkylamins oder Cycloalkylamins behandelt.51. Verbindungen der allgemeinen FormelO CH3-CH-CH-P(OE)2 .R3COO. E7worin R Wasserstoff, Alkyl, niedermolekulares Alkenyl, Aryl oder Aralkyl ist und, wenn R Wasserstoff ist, Salze der erhaltenen Säure, welche von Aminen oder Metallen der Gruppen Ia, Ha, Ib und Hb des Periodensystems abgeleitet sind, R5 niedermolekulares Alkyl und R7 nieder-- 80 -909886/1788molekulares Alkylthio, N-(Alkansulfonyl)alkylamino oder N-(Alkarylsulfonyl)cycloalkylamino ist.52. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen FormelCH11-CH-CH-P(OR)9 ,Μ * · XoR^COO SRworin R Wasserstoff, Alkyl, niedermolekulares Alkenyl, Aryl oder Aralkyl ist und, wenn R Wasserstoff ist, Salzen der erhaltenen Säure, welche von Aminen oder Metallen der Gruppen Ia, IXa, Ib und Hb des Periodensystems abgeleitet sind, R niedermolekulares Alkyl und R-7 niedermolekulares Alkyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der FormelCH3-CH-JOH-P(OR)2worin Z das vom Halogen abgeleitete Anion ist und R und R der oben angegebenen Bedeutung entsprechen, mit dem Metallsalz einer Alkansäure behandelt.53· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel ßCHx-CH-CH-P(OR)0 R3COO HHR6- 81 -909886/1788worin R Wasserstoff, Alkyl, niedermolekulares Alkenyl, Aryl oder Aralkyl ist, und,wenn R Wasserstoff ist, Salzen der erhaltenen Säure, welche von Aminen oder Metallen der Gruppen Ia, Ua, Ib und Hb des Periodensystems abgeleitet sind, R5 niedermolekulares Alkyl und R Alkyl oder Cycloalkyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein (1-prim.-Amino-2-methyl-3-aziridinyl)phosphonat der FormelCH5-CH—CH-P(OR)2worin R und R der oben angegebenen Bedeutung entsprechen, mit dem Alkalisalz einer passenden Alkansäure behandelt.Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen formel0 CH^-CH-CH-P(GRU. I I /R3COO H-S O2- ^, -CH3E6worin R Wasserstoff, Alkyl, niedermolekulares Alkenyl, Aryl oder Aralkyl ist und, wenn R Wasserstoff ist, Salsen der erhaltenen Säure, welche von Aminen oder Metallen der gruppen Ia9 Ha» Ib und Hp des Periodensysteme abgeleitet sind, R? niedermolekulares Alkyl und R6 Alkyl oder Cycloalkyl ist, dadurch gekennzeichnet, das· «an ein- 82 -9 09886/1788/T-(prim.-Amino)-2-alkanoyXoxypropyi/pbosphonat der FormelCH^-(JH-CH-P(CH)9 sIl R5COO NHRR, R7 wad R der obigen Bedeutung entsprechen, mit p-Toluo"» aulfony'Ahal ogeni ä cehandeX t c909886/1788
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