DE1923378B2 - 1alpha, 2alpha 6beta, 7beta-dimethylensteroide verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

1alpha, 2alpha 6beta, 7beta-dimethylensteroide verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel

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DE1923378B2 DE19691923378 DE1923378A DE1923378B2 DE 1923378 B2 DE1923378 B2 DE 1923378B2 DE 19691923378 DE19691923378 DE 19691923378 DE 1923378 A DE1923378 A DE 1923378A DE 1923378 B2 DE1923378 B2 DE 1923378B2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
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Description

worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, Jod- oder Bromwasserstoffsäure vorzugsweise in Gegenwart einer niederen aliphatischen Carbonsäure in der Siedehitze einwirken läßt und die erhaltenen 4-Deschlor-7|3-halogenmethyl- und 4-Deschlor-laJjS-bishalogenmethyl-Verbindungen zur Rückbildung der Cyclopropanringe in 6,7- bzw. 1,2- und 6,7-Stellung getrennt oder im Gemisch mit einer Base behandelt und gewünschtenfalls anschließend eine freie 17-Hydroxygruppe verestert oder eine veresterte 17-Hydroxygruppe verseift.
Die Erfindung betrifft la,2«;6/?,7/J-Dimethylensteroide der allgemeinen Formel I
OR
(D
O XJ
worin R Wasserstoff oder einen Säurerest darstellt. Als Säurereste R kommen solche von physiologisch verträglichen Säuren in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen. Die Säuren können auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise zum Beispiel durch Hydroxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in geeigneter Weise substituiert sein können. Solche Säuren sind zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, önanthsäure, Undecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Phenylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, ölsäure; Milchsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diäthylamino-, Piperidino- und Morpholinoessigsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, Nicotinsäure usw. Ferner kommen die gebräuchlichen anorganischen Säuren wie zum Eleispiel Schwefel- und Phosphorsäure in Betracht.
Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, welche Verbindungen der allgemeinen Formel I als Wirkstoff enthalten.
Die Erfindung betrifft außerdem eine Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man auf entsprechende 4-Chlorsteroide der allgemeinen Formel II
CH,
OR
(H)
Cl
worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, Jododer Bromwasserstoffsäure vorzugsweise in Gegenwart einer niederen aliphatischen Carbonsäure in der Siedehitze einwirken läßt und die erhaltenen 4-Deschlor-7j3-halogenmethyl- und 4-Deschlor-la,7j9-bishalogenmethyl-Verbindungen zur Rückbildung der Cyclopropanringe in 6,7- bzw. 1,2- und 6,7-Stellung getrennt oder im Gemisch mit einer Base behandelt und gewünschtenfalls anschließend eine freie 17-Hydroxygruppe verestert oder eine veresterte 17-Hydroxygruppe verseift.
Es ist überraschend, daß durch Einwirkung von Jododer Bromwasserstoffsäure auf Verbindungen der allgemeinen Formel II das Chloratom aus der 4-Stellung eliminiert wird.
Die Einwirkung der Halogenwasserstoffsäure HX, wobei X Jod oder Brom bedeutet, erfolgt dadurch, daß man die Säure HX zu dem gelösten Steroid gibt und die Reaktionslösung erhitzt. Als Lösungsmittel kommen solche in Frage, die sich gegen das Steroid und die Säure HX inert verhalten. Inerte Lösungsmittel sind zum Beispiel Äther wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Kohlenwasserstoffe wie Hexan und Benzol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid und Chloroform und insbesondere niedere aliphatische Carbonsäuren wie Ameisensäure und Essigsäure. Die Halogenwasserstoffsäure HX kann nach einer bevorzugten Ausführungsform während der Reaktion aus ihrem Alkalisalz
mit einer niederen Carbonsäure, die gleichzeitig als Lösungsmittel dient, freigesetzt werden.
Um eine vollständige Eliminierung des 4-ständigen Chloratoms zu erzielen, muß die Reaktionsloinng mehrere Stunden unter Rückfluß erhitzt werden. .τ diesen Bedingungen wird gleichzeitig die 6/?,70-Nuthylengruppe unter Bildung der 7/?-Halogenmethylverbindung und teilweise auch noch die 1«,2«-Methylengruppe unter Bildung der la,7/J-Bishalogenmethylverbindung gespalten. Zur Rückbildung der Methylen^ruppen in 6,7- bzw. in 6,7- und 1,2-Stellung werden die Reaktionsprodukte anschließend mit einer Base behandelt. Als Basen kommen sowohl anorganische Basen wie Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Aluminiumoxid als auch organische Basen wie Kollidin, Lutidin, Pyidin usw. in Frage.
Bei Verwendung von Natrium- oder Kaliumhydroxid wird die Halogenwasserstoffabspaltung zweckmäßigerweise in alkoholischer Lösung bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen vorgenommen. Bei in 17-Stellung veresterten Hydroxyverbindungen tritt bei dieser Reaktion gleichzeitig eine Verseifung des 17-Esters ein. Der gewünschte Ringschluß zum loc,2<x;6|3,7/?-Dimethylen kann aber auch durch mehrstündiges Rühren der in einem organischen Lösungsmittel gelösten 7-Halogenmethyl- bzw. 1,7-Bis-halogenmethylverbindung mit Aluminiumoxid erfolgen, wobei ein 17-Ester nicht angegriffen wird.
Die nachträgliche Veresterung der 17<x-Hydroxygruppe wird zweckmäßigerweise mit einem reaktionsfähigen Säurederivat in Gegenwart eines basischen Veresterungsmittels durchgeführt. Speziell genannt seien der Umsatz mit Säureanhydrid bzw. -halogenid in Gegenwart von Pyridin in der Hitze.
Zur Herstellung wasserlöslicher Präparate können subsitutierte Aminoacylate wie Diäthylamino-, Piperidino- und Morpholinoacetate in Säureaddiiionssalze, Dicarbonsäurehalbester, schwefelsaure und phosphorsaure Ester in Alkalimetallsalze überführt werden.
In4-Stellungunsubstituierte la,2«;6/?,7/?-Dimethylen-44-3-Ketosteroide sind bisher noch nicht beschrieben worden. Sie sind nicht aus den entsprechenden /Ji.4.6.3. Ketosteroiden zugänglich, weil die in 4-Stellung unsubstituierten Verbindungen mit methylierenden Reagenzien nur an der zl'-Doppelbindung zu den 1,2-MethyIen-^l4b-3-ketosteroiden reagieren.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen Dimethylensteroide der allgemeinen Formel 1 genauso starke gestagene Wirksamkeit besitzen wie die entsprechenden 4-Chlorverbindungen, daß die neuen Wirkstoffe aber im Gegensatz zu den 4-Chlorverbindungen auch in hohen Dosen keine Ovulationshemmung bewirken.
Aufgrund der überraschend großen Dissoziation zwischen gestagener und ovulationshemmender Wirksamkeit können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe beispielsweise vorteilhaft zur Behandlung folgender gynäkologischer Störungen eingesetzt werden: Primäre Amenorrhoe und sekundäre Amenorrhoe von längerer Dauer, Zyklusstörungen bei unzureichender Gelbkörperfunktion, Endometriose, Uterushypoplasie, prämenstrudle Beschwerden, Mastopathie u. a. Die Dosierung erfolgt entsprechend der Schwere des Krankheitsfalles. Im allgemeinen wird man zwischen 1 und 100 mg täglich verabfolgen. Die Herstellung der Arzneimiuelspeziaütäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien in die gewünschten Anrjlikationsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen usw. überführt. Die Wirkstoffkonzentration in den so formulierten Arzneimitteln ist von der Applikationsform abhängig. So enthalten Tabletten und Dragees vorzugsweise 0,1 — 10 mg Wirkstoff pro Einr> heit und Lösungen zur parenteralen Applikation vorzugsweise 1 —20 mg pro 1 ml Lösung.
Beispiel 1
ι» 10 g 4-Chlor-17-acetoxy-la,2«;6/?,7/?-dimethylen-4-pregnen-3,20-dion werden mit 35 g Kaliumjodid in 100 ml konzentrierter Ameisensäure 18 Stunden unter Einleiten von Stickstoff unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird dann in essigsaures Eiswasser eingerührt.
i"· Man saugt den Niederschlag ab, nimmt ihn in Methylenchlorid auf und wäscht die Lösung nacheinander mit verdünnter Natriumthiosulfatlösung und Wasser. Das Rohprodukt wird an Kieselgel Chromatographien, wobei 2,5 — 3% Aceton-Methylcnchlorid 1,0 g
-'" 17 -Acetoxy-1 a,7j3-bis-jodmethyl-4-pregnen-3,20-dion
vorn Schmelzpunkt 194—195°C (unter Zersetzung) erhalten werden. UV: ε2<6 = 15 600. Mit 6-8% Aceton-Methylenchlorid werden 2,7g 17Acetoxy-7/J-jodmethyl-la,2<x-methylen-4-pregnen-3,20-dion vom
-'"> Schmelzpunkt 225-227°C (unter Zersetzung) eluiert.
UV:624i = 16 100.
a) 700 mg 17-Acetoxy-7^-jodmethyl-l<x,2«-methylen-4-pregnen-3,20-dion werden in 25 ml Benzol mit 12 g basischem Aluminiumoxid 12 Stunden gerührt.
ι« Dann wird die Lösung abdekantiert und das
Aluminiumoxid mehrfach mit Aceton ausgewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels werden 330 mg 17-Acetoxy-la,2&;6ß,7/?-dimethylen-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 263,5 —
r> 265,5°C(Aceton-Hexan) erhalten.
UV:t2bo = 15 500.
b) 850 mg n-Acetoxy-la^ß-bis-jodmethyM-pregnen-3,20-dion werden in 30 ml Benzol mit 12 g basischem Aluminiumoxid gerührt und wie oben
·"> aufgearbeitet. Es werden nach Umkristallisation
aus Aceton-Hexan 250 mg 17-Acetoxy-Iix,2<x;6fi,7j3-dimethylen-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 261 -263° C erhalten.
Die beiden vorgereinigten Jodmethyl-Verbindungen ■»Ί [a) und b)] können auch als Gemisch in Benzol mit basischen Aluminiumoxid zum 17-Acetoxy- 1a,2a;6|J,7/J-dimethylen-4-pregnen-3,20-dion umgesetzt werden.
Beispiel 2
17 g 4-Chlor-17-acetoxy-la,2a;6j3,7j9-dimethylen-4-pregnen-3,20-dion werden in 325 ml konzentrierter Ameisensäure mit 65 g Kaliumjodid unter Einleiten von Stickstoff 3 Tage lang unter Rückfluß erhitzt. Dann
η rührt man die dunkelgefärbte Lösung in essigsaures Eiswasser ein, saugt den Niederschlag ab, nimmt diesen in Methylenchlorid auf und wäscht die Lösung nacheinander mit verdünnter Natriumthiosulfatlösung und Wasser. Das als Rohprodukt erhaltene 17-Acetoxy-
bo 7j3-jodmethyl-1 a,2a-methylen-4-pregnen-3,20-dion
wird zur Cyclisierung und Verseifung in einem Gemisch aus 190 ml Methylenchlorid und 650 ml Methanol mit 290 ml ln-NaOH-Lösung 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend engt man die Lösung
t>"> weitgehend im Vakuum ein und fällt das Produkt in Eiswasser aus. Der Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet und an Kieselgel mit 33 — 39%' Aceton/Pentan Chromatographien. Man erhält 2 g 17-Hydroxy-
la,2«;6/?,7ß-dimethylen-4-pregnen-3,20-dion vom
Schmelzpunkt 250-2520C (Aceton/Hexan).
UV: 6261 = 15 400.
Beispiel 3
1,7 g 17-Hydroxy-la,2a;6/?,7/i-dimethylen-4-pregnen-3,20-dion werden in 20 ml Pyridin mit 10 ml Essigsäureanhydrid 5 Tage unter Einleiten von Stickstoff unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird dann in schwefelsaures Eiswasser eingerührt, der Niederschlag wird abgesaugt und mehrmals mit Wasser gewaschen. Nach Chromatographieren an Kieselgel mit 13—20% Aceton/Pentan und Umkristallisieren erhält man 400 mg
dion vom Schmelzpunkt 264—265°C(Aceton-Hexan).
Beispiel 4
500 mg 17-Hydroxy-1 a,2<x;6ß,7ß-d'imelhylen-4-pregnen-3,20-dion werden mit 1 ml Propionsäureanhydrid in 2 ml Pyridin 3 Tage unter Rückfluß erhitzt. Man gießt die Lösung dann in schwefelsaures Eiswasser und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Methylenchlorid. Nach Chromatographieren an Kieselgel mit 21—25% Aceton/Pentan und Umkristallisieren werden 170 mg 17-Propionyloxy-1 α,2α ;6/?,7/?-dimethylen-4-pregnen-
3,20-dion vom Schmelzpunkt 220-223°C (Aceton/Hexan) erhalten.
UV: 6260 = 15 500.
Beispiel 5
800 mg 17-Hydroxy-l<x,2a;6/?,7jJ-dimethylen-4-pregnen-3,20-dion werden wie in Beispiel 1 beschrieben mit 3 ml Buttersäureanhydrid in 8 ml Pyridin 5 Tage unter Rückfluß erhitzt. Nach Wasserdampfdestillation, Extraktion des Produktes mit Methvlenchlorid und Chromatographieren an Kieselgel mit 20—27% Aceton/Pentan werden 800 mg 17-Butyryloxy-la,2£x;6/9,7/3-dimethylen-4-pregnen-3,20-dion als Schaum erhalten.
UV:62bo = 14 000.
Beispiel 6
500 mg 17-Hydroxy-la,2«;6j3,7j3dimethylen-4-pregnen-3,20-dion werden mit 2 ml Capronsäureanhydrid in 4 ml Pyridin 3 Tage unter Rückfluß erhitzt. Nach Aufarbeitung über Eiswasserfällung, Extraktion mit Methylenchlorid und Chromatographieren an Kieselgel mit 18—21% Aceton-Hexan werden 120 mg 17-Hexanoyloxy-la,2a;6j9,7/?-dimethylen-4-pregnen-3,20-dion
als öl erhalten.
UV: 6260 = 15 100.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. la,2a;6/?,7/i-Dimeihyler.steroide der allgemeinen Formel I
cn,
C O
: /\ i A
OR
(1)
worin R Wasserstoff oder einen Säurerest darstellt.
2. Arzneimittel auf Basis der Verbindungen gemäB Anspruch 1.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man auf entsprechende 4-Chlorsteroide der allgemeinen Formel II
cn.,
C O
OR
(H)
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