DE1921212A1

DE1921212A1 - Neue Dioxime und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1921212A1
Application number: DE19691921212
Authority: DE
Inventors: Tsutomu Uchimoto
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1968-04-25
Filing date: 1969-04-25
Publication date: 1969-11-13
Also published as: GB1230349A; US3661977A; CH525868A

Description

1 Q ? 1 ? 1 ? '

PATENTANWÄLTE ^IUiUU

DR.!. MAAS DR. W. PFEIFFER DR. F. VOITH EN LElTN ER . 8 MÜNCHEN 23

UNGERERSTR. 25 - TEU 39 02 36

P 1416

Shionogi & Co, Ltd., Osaka, Japan Neue TJioxime und Verfahren zu ihrer Herstellung Zusammenfassung

Ss werden neue Dioxime der Formel R.O.OH₂C.COOK«

H Il

NOH NOH '

worin R und R* jeweils einen Alkylreat bedeuten, beschrieben.

Ein Beispiel für solche Verbindungen ist Äthy1-2,4-dihydroxy-iminoaoetylpyruvat, das zur Herstellung yon SuI-fonamiden oder Inhibitoren für Monoaminoxydationsenzyme vorteilhaft ist.

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Alkyl-2,4-dihydroxyiminoacylpyruvate werden durch Umsetzung von Alkylacylpyruvaten mit Hydroxylamin erhalten. Diese Produkte werden auch durch Behandlung eines durch die vorstehend beschriebene Umsetzung der · Alkylacylpyruvate mit Hydroxylamin erhältlichen Alky1-4-hydroxyiminoaeylpyruvats mit Hydroxylamin erzeugt.

Die Erfindung bezieht sich auf neue Dioxime und Ver- . fahren zu ihrer Hörstellung und betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Alky1-2,4-dihydroxyiminoacylpyruvatqn, die bei der Umwandlung von Alkyl-4-hydroxyiminoacylpyruvaten, die bei der Herstellung von Isoxazolderivaten durch Umsetzung von Alkylacylpyruvaten mit Hydroxylamin gebildet werden, zu Alkyl-2-hydroxy-iminoaoylpyruvaten entstehen.

Bisher wurde angenommen, daß sich Alkylacylpyruvate mit Hydroxylamin gemäß folgenden Gleichungen umsetzen,

RCOCH₂COCOOr¹

f H₂NOH

RCCH₂COCOOr¹ . RCOCH₂CCOOr¹

NOH

909849/1252.

worin R, R¹ und R" jeweils einen Alkylrest bedeuten, R" jedoch eine Alkylgruppe darstellt, die sich von dem Alkphol, der als Reaktionslösungsmittel verwendet wird, ableitet.

Wie die vorstehenden Gleichungen zeigen, ergibt die Umsetzung zwangsläufig zwei Arten von Isomeren, nämlich 3-Alkyl-5-alkoxycarbonylisoxazole (III) und 3-Alkoxycarbonyl-5-alkylieoxazole (V) als Endprodukt, weil die Alkylacylpyruvate (i) zwei Ketogruppen in einem Molekül enthalten und deshalb zwei Arten von Monooximen (II und IV) daraus entstehen.

Da sich diese Isomeren in ihren physikalischen und chemischen Eigenschaften außerordentlich ähnlich sind, ist die Trennung der beiden Verbindungen durch übliche technische Maßnahmen fast unmöglich.

Trotz dieser Schwierigkeiten ist es außerordentlich wünschens wert, diese Isomeren getrennt zu erhalten. Es wurden daher bereits verschiedene Versuche unternommen, Reaktionsbedin-.gungen zu finden, die die Bildung eines Isomeren begünstigen und die Bildung des anderen möglichst unterdrücken. Bisher wurde angenommen, daß solche Maßnahmen die einzige Möglichkeit zur Lösung dieser Aufgabe darstellen.

Als ein solches selektives Herstellungsverfahren ist beispielsweise bereits ein Verfahren, bei dem bis zur Bildung des Oxims (IV) unter sauren Reaktionsbedingungen gearbeitet wird, während für die Umwandlung dieses Oxims in das Isoxazol (V) neutrale Bedingungen angewandt werden (veröffentlichte Japanische Patentanmeldung Showa 37-No. I7241), sowie oin Verfahren bekannt, bei dem bis zur Bildung des Oxims (II) unter neutralen oder basischen Bedingungen gearbeitet und dann das Isoxazol (III) durch Erwärmen der Re-

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aktionsmischung unter sauren Bedingungen erhalten wird (veröffentlichte Japanische Patentanmeldung Showa 38-No. 22283).

Bei keinem der. beiden Verfahren ist es jedoch gelungen, die gleichzeitige Bildung des unerwünschten Isomeren vollständig zu unterdrücken.

Andererseits wurde bereits ein Verfahren vorgeschlagen, wobei die gewünschten Isoxazole durch Abtrennung und Reinigung der Isomeren, die in dem ersten Reaktionsabschnitt, in dem die Oxime (II) und (IV) gebildet werden,· nebeneinan¹ der entstehen, selektiv erzeugt werden (veröffentlichte Japanische Patentanmeldung Showa 39-No. 21234). '

Gegenstand der Erfindung sind neue Dioxime der Formel"

RCOH₂CCOOR¹

HOH NOH

worin R und R· jeweils eine Alkylgruppe darstellen. Mit Hilfe dieser Dioxime kann jedes der oben genannten Monooxime (II) und (IV) in das andere übergeführt werden..

Überraschenderweise wurde nämlich gefunden, daß ein Gleichgewicht zwischen den beiden Monoximen (II) und (IV), wobei ein neues Dioxim (VI) nach der Erfindung in Gegenwart von Hydroxylamin vorliegt, besteht, wie die folgende Gleichung zeigt, und daß das Dioxim (Vl)isöliert werden kann»

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RC.CHgCOCOOR' RCCH₉CCOOR' RC OCHpC C 00R¹

Il <—> Il H- f—> II.

NOH NOH NOH NOH

Wie die vorstehende Gleichung zeigt, ist es möglich, die Alkyl-2-hydroxyiminoacylpyruvate (IV) aus den Alkyl-4-hydroxyiminoacylpyruvaten (II) über diese Dioxime, d.h. Alkyl-S^-dihydroxyiminoacylpyruvate (VI) zu erzeugen. Ferner werden durch Ringschluß der Dioxime direkt oder über das Oxim (IV) 3-Alkoxycarbonyl-5-alkylisoxazole (V) in hoher Reinheit erhalten.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen Dioxime der Formel

RC₀CH₂CCOOR'

" . NOH NOH

worin R und R' jeweils eine Alkylgruppe bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Alkylacylpyruvate der Formel

RCOCHoCOCOOR

C.

worin R und R' wie oben definiert sind, oder durch Umsetzung der Alkylacylpyruvate mit Hydroxylamin erhältliche Alkyl-4-hydroxyiminoaeylpyruvate der Formel

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RCCH₂COCOOe¹

NOH

worin R und R¹ wie oben definiert sind, mit Hydroxylamin umsetzt.

Erfindungsgemäß, können mit Hilfe der neuen Verbindungen (VI) die Alkyl-4-hydroxyliminoacylpyruvate, die Vor- ψ läufer der S-Alkyl-S-alkoxycarbonylisoxazole, die nur geringe Brauchbarkeit haben, in 3-Alkoxycarbonyl-5-alkylisoxazole (V), die als Ausgangsstoffe für Sulfonamide oder Inhibitoren für Monoaminoxydationsenzyme vorteilhaft sind, oder in Alkyl-2-hydroxyiminoacylpyruvate (IV), die Vorläufer der Isoxazole (V), übergeführt werden, wodurch erhebliche technische Vorteile erzielt v/erden.

Ferner sind die erfindungsgemäßen Dioxime auch als Ausgangsstoffe zur Herstellung von 3-Alkyl-5-alkoxycarbonylpyrazolen mit hypoglykämischer Aktivität oder antidiabetischer Aktivität vorteilhaft.

Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung näher erläutert.

Beispiel 1

Eine Mischung aus 139 g (2 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid und 500 ml 80 $-igem wässrigem Äthanol wird unter Kühlen mit 158 g ( 1 Mol) Ä'thylacetopyruvat versetzt, und die Mischung wird bei 20 bis 30 ⁰C 10 Minuten lang, gerührt.

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Nach Zusatz von etwa 160 g einer 50 ?&-igen wässrigen Natriumhydroxid lösung zur Neutralisierung der gebildeten Salzsäure und zur Einstellung des pH-Werts der Lösung auf 7 wird die Mischung eine Stunde bei 80 ⁰C unter Rückfluß gehalten.

Dann wird die erbaltf ne Mischung zur Entfernung von Wasser und Alkohol unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 80 ⁰C destilliert, bis sie nahezu trocken ist, und anschließend mit Äthylacetat extrahiert.

Der Extrakt wird zur Entfernung des Äthylacetats erneut destilliert und mit Benzol gewaschen, wodurch das rohe Dioxim erhalten wird.

Durch Umkristallisieren dieser rohen Substanz aus einer Mischung von Äthylacetat und Benzol (1:4) erhält man et-, wa 50 g des gereinigten Dioxims, Äthyl-2,4-dihydroxyiminoacetylpyruvat. F. 128,5 - 130 ⁰C.

Anal. Ber. für C₇H₁₂N₂O₄ZC 44,68; H 6,47; N 14,89; 0 34,00 Gef.: C 44,85; H 6,67; N 14,58 0 34,16

H₉O .
λ i 215 m/u (e= 8520)

max

Beispiel 2

Eine lösung von 76,4 g (1,1 Mol) Hydroxylaminhydrocblorid in 160 ml Wasser -wird unter Kühlen auf eine Temperatur unter 10 ⁰C zur Neutralisierung und Einstellung des pH-Werts der Lösung auf 6 mit einer 40 %-igen Natriumhydroxidlösung versetzt.

Nach Vermischen mit 600 ml einer alkoholischen Lösung von 173 g ("1 MpI) Äthyl-4-hydroxy-iminoacetylpyruvat wird die Reaktionsmiscbung unter Rühren 7 Stunden bei etwa 60 ⁰C gehalten, wobei der pH-Wert durch gelegentliche Zugabe einer Natriumhydroxidlösung im Bereich von 6 bis 7 gehalten wird.

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Nach Abkühlen wird die erhaltene Mischung zur Entfernung des abgeschiedenen Hatriumchlorids filtriert. Nach Abdestillieren des Alcohols wird die Mischung in 1200 ml Äthylacetat gegossen und dreimal mit jeweils 40 ml Wasser gewaschen«

Nach Abdestillieren des Ithylacetats werden 120 g des ,rohen Dioxims erhalten.

Durch ähnliche Reinigung wie in Beispiel 1 werden 60 g (32 ^3 des gereinigten Dioxims, Äthyl-2,4-dihydroxyiminoacetylpyruvat, erhalten.

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Claims

Patentansprüche

Dioxime der Formel

ECCH₉CCOOH¹

ir ²H

NOH NOH

worin R und R¹ jeweils eine Alkylgruppe bedeuten.

2. 1thyl-2,4-dihydroxyliminoacetylpyruvat

3. Methyl-2,4-dih.ydroxyliminoacetylpyruvat 4* Äthy1-2,4-dihydroxyliminopropionylpyruvat

5. Methy1-2,4-dihydroxyliminopropionylpyruvat

6. Propyl-2,4-dihydroxyliminoacety.lpyruvat

7. Propyl-2,4-dihydroxyliminopropionylpyruvat

8. Verfahren zur Herstellung von Alkyl-2,4-dihydroxy, iminoaoylpyruvaten der allgemeinen Formel ·

RCCH₉CCOOR¹
Il ^ά Il
NOH NOH

worin R und R¹ jeweils eine Alkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkylacylpyfuvat der

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- ίο -

allgemeinen Formel

ROOOH₂GOCOOr¹

worin R und R* wie oben definiert sind, mit Hydroxylamin umsetzt, ·

9. Verfahren nacht Anspruch 8, dadurch, gekennzeichnet, daß man ein Alkyl-4-hydroxyiminoaeylpyruvat der allgemeinen formel

RC.CE₂COCOOR^f

Il .

NOH

worin R und R¹ jeweils eine Alkylgruppe bedeuten, mit Hydroxylamin umsetzt.

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