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Neue Chromon-2-carbonsäuren Die vorliegende Erfindung bezieht sich
auf neue Chromoverbindungen, , ..ihre Herstellung und Verwendung.
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Die vorliegende Erfindung schafft Chromon-2-carbonsäuren der Formel:
und deren funktionelle Derivate1 wobei P für eine Alkylgruppe (z.B. eine Methyl-,
Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Bhtylgruppe) mit einem oder mehreren Halogenatomen
(z.B. Chlor) oder Arylsubstituenten (z.B. Phenyl) oder für eine Alkenylgruppe (z.B.
Butenyl) steht; Q, R und T, die gleich oder verschieden sein können, stehen jeweils
für Wasserstoff oder ein Halogenatom (z.B. Chlor oder Brom), eine niedrige Alkylgruppe
(die hier verwendete Bezeichnung "niedrig" steht für eine Gruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen1
z.B.
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Methyl oder Äthyl) oder die Gruppe OP, wobei P die obige Bedeutung
hat; oder
Q und R oder R und T bilden zusammen mit den benachbarten
Kohlenstoffatomen einen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ring oder
einen sauerstoffhaltigen heterocyclischen Ring, z.B. einen Benzol-, Cyclohexan Cyclopentan-
oder Furanring.
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Die erfindungsgemäßen Verbindung umfassen solche in welchen P für
eine niedrige Alkylgruppe steht, d.h. eine Gruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, die
ein oder mehrere Halogenatane, wie Chlor oder Bran, oder eine Phenylgruppe enthalten
kann. Besondere Beispiele solcher Gruppen sind Chlormethyl, Chloräthyl, Dichloräthyl,
Chlorpropyl, Chiorisopropyl, Chlorbutyl oder Benzyl. Wo P für eine Alkenylgruppe
steht, kann diese eine niedrige Alkenylgruppe, d.h. mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie
But-3-en oder Allyl, sein.
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Q, R und T können für Wasserstoff, Halogen, wie Chlor, niedrige Alkylgruppen,
insbesondere Methyl oder Äthyl, oder die obigen Halogenalkoxyi Arylalkoxy oder Alkenylopygruppen
OP bedeuten. Ein benachbartes Paar von Q, R und T kann auch die oben angegebenen,
ankondensierten Ringsubstituaten bilden.
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Selbstverständlich können bestimmte der unter die obige Definition
für P, R und T fallenden Gruppen durch die Reaktionsteilnehmer und/oder die zur
Bildung des gewünschten Chromonringes angewendeten Reaktionsbedingungen nachteilig
beeinflußt werden. In diesen Fällen kann die reaktionsfähige Gruppe oder Stelle
blockiert oder geschützt werden, z.B. durch Alkylierung, Benzylierung oder Acetylierung;
die reaktionsfähige Stelle kann auch mit einer entfernbaren Gruppe, z.B. einer Cyan-
oder Nitrogruppe, blockiert werden, die zu einem späteren Zeitpunkt entfernt werden
kann und die Einführung des gewünschten Substituenten oder Wasserstoffatomes, z.B.
als endgültige Stufe in der Herstellung der erfindungsgemaßen Verbindungen, einög
licht. So kann z.B. die Gruppe P eingeführt werden, nachdem die Bildung deo Chromonringes
erfolgt ist. Die für P, Q, R und T angegebenen Werte können
daher
in der vorliegenden Anmeldung auch die geschützten oder blockierten Vorläufer oder
Derivate des gewünschten Substituenten umfassen.
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Funktionelle Derivate der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen
Salze, insbesondere wasserlösliche Salze, Ester und Amide der anwesenden Carbonsäurefunktion
und Ester aller anwesenden Hydroxylfunktionen.
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Salze der Verbindungen sind z.B. Salze mit physiologisch annehmbaren
Kationen, z.B. Ammoniumsalze, Metallsalze, wie Alkalimetallsalze (z.B. Natrium-,
Kalium- und Lithiumsalze) und Erdalkalimetallsalze (z.B. Magnesium- und Calciumsalze);
und Salze mit organischen Basen, z.B. Aminsalze, wie Piperidin-, Triäthanolamin-
und Diäthylaminoäthylaminsalze.
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Ester umfassen z.B. einfache, von Alkoholen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen
hergeleitete Ester und von Dialkylaminalkanolen hergeleitete Ester, wie einen Diäthylaminäthylester.
Zu erwähnende Amide umfassen z.B. einfache, von Ammoniak oder primären oder sekundären
aliphatischen oder aromatischen Aminen hergeleitete Amide, wie solche von mono-
oder di-niedrig-Alkylaminen oder Anilin; und komplexere Amide1 die von niedrigen
Alkylaminosäuren hergeleitet werden1 wie Glyzin.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die Freisetzung und/oder
Wirkung toxischer Produkte, die aus der Kombination bestimmter Arten spezifischer
Antigene und Antikörper, z.B. der Kombination von reaginischem Antikörper mit spezifischem
Antigen, stammen. Die erfindungsgernäßen neuen Verbindungen eignen sich daher zur
Behandlung von Erkrankungen, in welchen Antigen-Antikörper-Reaktionen für die Krankheit
verantwortlich sind, wie z.B. Asthm, Heuschnupfen,
Urtricaria und
autoimmune Erkrankungen.
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Beim Menschen wurde festgestellt, daß sowohl subjektive als auch objektive
Veränderungen aus der Inhalation spezifischer Antigene durch vorherige Verabreichung
der erfindungsgemäßen neuen Chromonderivate Inhibiert werden.
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Daher eignen sich die neuen Derivate zur prophylaktischen Behandlung
von Asthma.
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Gemaß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird
ein pharmazeutisches Präparat aus einer Chromonverbindung der Formel l oder einem
Derivat derselben in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel
geschaffen.
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Die Art des Präparates und des pharmazeutischen Trägers oder Verdünnungsmittels
hängen selbstverständlich von der gewünschten Verabreichungsweise d.h. oral, parenteral
oder durch Inhalation, ab.
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Für die prophylaktische Behandlung von Asthma hat das Präparat im
allgemeinen eine zur Verabreichung durch Inhalation geeignete Form. So kann es aus
einer Suspension oder Lösung des aktiven Bestandteiles in Wasser zwecks Verabreichung
mittels eines üblichen Nebulisators bestehen. De Präparate können auch eine Suspension
oder Lösung des aktiven Bestandteiles in einem üblichen, verflüssigten Treibmittel,
z.B. vom Typ halogenierter Kohlenwasserstoffe, wie Dichlordifluormethan oder Chlortrif
luoräthan, zur Bildung eines sog, "Aerosol"-Präparates umfassen, das aus einem unter
Druck stehenden Abgabebehälter verabreicht wird. Weiterhin können die Präparate
auch den festen, aktiven Bestandteil in einem festen Verdünnungsmittel, wie Lactose,
enthalten, um aus einer Pulverlnhalationvorriohtung verabreic-ht zu werden.
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Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate umfassen im allgemeinen
einen geringeren Anteil des aktiven Chromonbestandteiles und einen Hauptnateil an
Träger oder Verdünnungsmittel. So umfassen z.B. die Lösungen zur Verabreichung aus
einem üblichen Nebulisator eine verdünnte Lösung, die z.B. bis zu etwa 10 $ an aktivem
Bestandteil in sterilem Wasser enthält; Präparate in Form von Suspensionen oder
Lösungen in einem unter Druck stehenden Treibmittel umfassen i.B. etwa 2-5 % des
aktiven Bestandteiles. Wo das Präparat jedoch den festen1 aktiven Bestandteil in
einem festen Verdünnungsmittel verdünnt enthält, kann das Verdünnungsmittel in geringerer,
gleicher oder größerer Menge als der feste, aktive Bestandteil, anwesend sein; so
kann das Verdünnungsmittel z.B. in einer Menge von 50-150 Gew.-% des festen1 aktiven
Bestandteiles anwesend sein.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Inhibierung der
Wirkung von Antigen-Antikörper-Reaktionen durch vorherige Verabreichung auf das
Gebiet oder erwartete Gebiet des Antigen-Antikörper4Mechanismus in einer therapeutisch
wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines Derivates derselben.
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In einer besonderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung
ein Verfahren zur Erleichterung oder Verhinderung allergischer Verengungen der Luftwege,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man dem Patienten eine therapeutisch wirksame
Menge einer Verbindung der Formel I oder eines Derivates derselben1 insbesondere
ein wasserlösliches Salz, in geeigneten Zeitabständen verabreicht, Die erfindungsgemaß'en
Verbindungen können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden Weiterhin kann
die Gruppe OP vor oder nach der Umwandlung eines Ausgangsmaterials in eine Chromonverbindung
eingetiihrt werden. Die
erfindungsgemäß verwendbaren Ausgangsmaterialien
können durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden:
in welcher B1für eine OP Gruppe oder eine in diese umwandelbare Gruppe stehen kann;
B2, B3 und B4 bedeuten die Gruppen Q, R bzw. T oder die Vor.
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läufer derselben; und At und A2 bilden zusammen eine Kette oder ein
Paar von Gruppen, die unmittelbar oder über eine oder mehrere Zwischenketten oder
«-gruppenpaare in die gewünschte Kette -COCH=C(COOH)O- oder ein Derivat derselben
umwandelbar sind.
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Wie oben erwähnt, kann die Formulierung der Gruppe OP vor oder nach
der Umwandlung der Gruppen A1 und A2 erfolgen. Die Bildung der Gruppe OP erfolgt
vorzugsweise vor der Umwandlung der Gruppen A1 und A2. Wo dies jedoch nicht geschenen
ist, kann das Produkt aus der Umwandlung der Gruppen A1 und A2 einer weiteren Behandlung
unter Anwendung üblicher Verfahren zur Einführung der Gruppe OP unterworfen werden.
So kann eine Gruppe OP z.B. aus einer OH Gruppe durch Behandlung mit einer Verbindung
der Formel HalP, in welcher Hal für ein Halogenatom, insbesondere Chlor, steht,
in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, in Anwesenheit eines Säurebindungsmittels,
wie Kaliumcarbonat gebildet werden. Es kann auch ein Epoxydderivat der gewünschte
ten Gruppe P verwendet werden, obgleich die eingeführte Gruppe mindestens eine Hydroxylgruppe
enthält und es notwendig sein kann, das Produkt zur Erzielung der gewünschten Gruppe
OP weiterzubehandeln.
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Die Umwandlung der Gruppen A1 und A2 in die gewünschte -COCH=C(COOH)-0-Kette
oder ein Derivat derselben kann nach verschiedenen Verfahren erfolgen. So kann z.B.
der gewünschte Ring
durch Cyclisierung von Verbindungen der allgemeinen Formeln:
(in welchen M1 für Wasserstoff oder ein AlkalimetaIlkation steht; M für eine Alkylgruppe
oder eine Gruppe M 1 steht; D für eine COCM Gruppe oder eine in eine COOH Gruppe
oder ein Derivat derselben umwandelbare Gruppe V steht; und B1 bis B4 die obige
Bedeutung haben), gegebenenfalls durch anschließende Umwandl,ung möglicher B1 bis
B4 Gruppen in die gewünschten
Substituenten OP, Q, R und T und durch
Oxydation oder Dehydrierung des Produktes, wo dies notwendig ist, gebildet werden.
Der gewünschte Ring kann auch gebildet werden durch Modifikation eines bereits gebildeten
Chromon- oder Chromanoniringes (d.h. Verbindungen der Formel II, in welchen A1 und
A zusammen die Kette -CO-CH=C(V)-O- oder -CO-CH2-CH(D)-O- bilden), z.B. durch Oxydation
der Substituenten in der 2-Stellung des Ringes, durch Dehydrierung oder durch innermolekulare
Umlagerung.
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Beispiele geeigneter Gruppen V umfassen Nitrl- und Estergruppen, die
zu einer Carbonsäuregruppe hydrolsiert werden können; Alkyl oder substituierte Alkylgruppen,
wie Methyl, Hydroxymethyl, Halogenmethyl (z.B. Chlormethyl, Brommethyl, Dichlormethyl,
Trichlormethyl), Acylgruppen, wie Fornl- oder Acetylgruppen, und Alkenyl- und Arylalkenylgruppen,
wie Viynl-, # -Trichlormethylvinyl und Styrylgruppen; alle diese Gruppen sind in
eine Carbonsäuregruppe oxydierbar oder hydrolysierbar.
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Die Verbindungen der Formel III können leicht cyclisiert werden, indem
man sie z.B. direkt oder in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Äthanol, Glycerin
oder Dioxan, erhitzt. Obgleich die Cyclisation in Anwesenheit einer Base durchgeführt
werden kann, erfolgt sie vorzugsweise in Anwesenheit eines sauren Cyclisat ionskatalysato
rs, wie Polyphopshorsäure, Sehwefelsäure, Salzsäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure
oder Mischungen derselben1 gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser, z.B. wenn konzentrierte
wässrige Säure als Cyclisationskatalysator verwendet whrd.;Bei Verwendung einer
Verbindung, in welcher M für eine Alkylgruppe steht, kann die gleichzeitige Cyolisation
und Dealkylierung durch Verwendung von Jodwasserstoft- oder Bromwasserstoffsäure
als Cyclisationskatalysator erzielt werden.
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Die Cyclisation kann zwischen Zimmertemperatur und etwa iOO0C. erfolgen1
z.B. indem man die Reaktionsmischung auf einem Wasserdampfbad erhitzt; wo die Art
des Reaktionsmediums dies zuläßt, kann sie auch unter Rückfluß erfolgen.
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Wie oben ausgeführt ist die Gruppe D in der Verbindung der Formel
III eine COOII Gruppe oder eine Gruppe V, die in eine COOH Gruppe umwandelbar ist.
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Die Umwandlung der Gruppe V kann bereits vor oder während der Cyclisation
erfolgt sein. Wo dies jedoch nicht der Fall ist, kann die Umwandlung durch übliche
Verfahren leicht erreicht werden. Wie im folgenden erläutert, kann diese Umwandlung
weiterhin über eine oder mehrere Zwischengruppen V erfolgen.
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Die Verbindungen der Formel III können selbst nach verschiedenen Verfahren
hergestellt werden. So kann z.B. ein Acylbenzol der Formel:
(in welcher M für Wasserstoff, ein AlkLimetallkaton oder eine Alkylgruppe, z.B.
eine niedrige Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Pentyl, steht) mit einer
Verbindung der Formel R7CZD, in welcher R7 eine mit einem Wasserstoffatom in der
Gruppe -CO-CH3 des Acylbenzols reaktions fähige Gruppe bedeutet und Z für ein Carbonylsauerstoffatom
oder eine Dihalogenidgruppe steht, kondensiert werden. Geeignete, mit einer -CO-CH3
Gruppe reagierende Gruppen umfassen Alkoxyl-, Amino-, Alkylamino-, substituierte
Amino- oder substituierte Alkylaminogruppen. Wo R7 für eine substituierte Aminogruppe
st.ht, kann das Stickstoffatom eine oder. zwei Gruppen E tragen, wobei E ein. niedrige
Alkali eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-, Alkaryl-oder Halogenarylg-ruppe
bedeutet. Wo das Stioketoftatox nur eine Gruppe E
trägt, kann der
Substituent durch ein Schwefelatom oder eine -SO- oder -SO2 Gruppe an den Stickstoff
gebunden sein. Erfindungsgemäß verwendbare Verbindungen umfassen solche der allgemeinen
Formeln R8OOC-C00R8 (in welcher jedes R8 für eine Alkylgruppe, z.B. Methyl, Äthyl,
Propyl, Butyl oder Pentyl, eine Aralkylgruppe, wie Benzyl, oder eine Alkecnylgruppe,
wie Allyl, steht); R8O-C(Hal)2-COOR6 tin welcher R6 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe
steht und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeutet); und Ester
substituierter oder unsubstituierter Essig-, Acryl-oder Zimtsäuren usw.
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und deren Amide.Erfindungsgemäß bevorzugte Verbindungen umfassen Diäthyloxalat,
Äthyläthoxydichloracetat, Äthyloxamat, Äthyloxalylanilid, Äthyloxalyl-p-toluolsulfonamid,
Äthylacetat und Äthylzinnamat.
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Die Kondensation eines Acylbenzols VI mit einer Verbindung der Formel
R7CZD kann durch bloßes Mischen der Reaktionsteilnehmer und gegebenenfalls Erhitzen
auf eine Temperatur von 2-i5O0C.1 vorzugsweise etwa 70-80°C., erfolgen. Im Falle
der Mono- oder Dicarbonsäureester erfolgt die Reaktion zweckmäßig in Anwesenheit
eines Kondensationsmittels. Geeignete Mittel um fassen z.B. Metallalkoxyde, wie
Natriumäthoxyd, Natriumhydrid, Natriumamid oder metallisches Natrium. Das Kondensationsmittel
kann in situ4 z.B. durch Verwendung von Äthanol als Reaktionsmedium und Zugabe von
metallischem Natrium, gebildet werden. In manchen Fällen kann das Alkalimetallsalz
der Verbindung der Formel VI (d.h. wenn M für Alkalimetall steht) als Teil des erfordeSichen
Kondensationsmittels wirken; Bei Verwendung eines Esters einer Dihalogensäure erfolgt
die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit eines fein zerteilten Metallkatalysators,
z.B. eines fein zerteilten Metalles der Platingruppe.
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Gegebenenfalls kann die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel- oder
Verdüntungsmittelmedium, wie Diäthyläther, Dioxan, Äthanol, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran
oder Mischungen derselben, erfolgen.
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Die Reaktionsteilnehmer werden zweckmäßig in praktisch stöchiometrischen
Verhältnissen verwendet. Gegebenfnalls kann auch ein Überschuß eines Reaktionsteilnehmers,
z.B. ein molarer Überschuß von 100-300 %, verwendet werden.
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Bei Verwendung liegt das Kondensationsmittel zweckmäßg in einer Menge
von 200-750 Mol-%, bezogen auf die Menge des verwendeten Acylbenzols der Formel
VI, vorzugsweise von 200-500 Mol-%, vor.
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Die Kondensationsreaktion wird selbstverständlich zweckm'äßig unter
praktisch wasserfreien Bedingungen, d.h. praktisch in Abwesenheit von anfänglichem
oder zugefügtem Wasser, durchgeführt.
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Die Reaktionsmischung aus der obigen Reaktion enthält gewöhnlich die
Verbindung der Formel Ifloder einen Vläufer derselben, obgleich in manchen Fällen
eine Cylisation des Produktes zur Verbindung der Formel I oder einem Salz oder Derivat
derselben spontan erfolgen kann. Die Cyiisation der Verwindung der Formel III kann
auch in situ durch Ansäuern der Reaktionsmischung erreicht werden. Gewöhnlich wird
die Verbindung der Formel..III zweckmäßig aus der Reaktionsmischung gewonnen und
in oben beschriebener Weise in Anwesenheit eines Cyclisationsmittels cyclisiert.
Die Verbindung kann aus der rohen Reaktionsmischung, in welcher sie hergestellt
wurde, nach üblichen Verfahren gewonnen werden.
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Die Verbindung der Formel III kann auch durch Umsetzung eines Acylbenzols
der Formel VI, in welcher M für Wasserstoff oder ein Alkalimetallkation steht.
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mit einer Dicarbonylverbindung der Formel R7CZD, in welcher R7 Halogen
bedeutet. hergestellt werden. Geeignete Verbindungen für eine derartige Verwendung
umfassen Oxalylchlorid und Verbindungen, in welcher R7 für Chlor oder Brom steht
und D eine Gruppe OR9 bedeutet, wobei R9 für OH, Alkoxy (s.B.
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Methoxy oder Äthqxy), NH eine Phenylamino oder p-Toluolsulfonylaminogruppe
steht. Die Reaktion unter Verwendung dieser Halogenverbindungen erfolgt in ähnlicher
Weise, wie sie in Bezug auf die Verwendung der anderen Verbindungen R7CZD beschrieben
wurde, wobeiljedoch anstelle des Kondensationsmittels ein Säurebindungsmittel verwendet
wird und die Verwendung eines wasserfreien organischen Lösungsmittels zweckmäßig
ist. Geeignete Säurebindungsmittel umfassen Alkalien, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat;
Alkalimetallalkoxyde; und organische Amine, wie Pyridin oder Triäthyl-amin. Das
Säurebindungsmittel ist in mindestens der theoretisch stöWhiometrischen Menge zum
Binden aller Halogenatome in der Verbindung R7CZD anwesend. Die Verwendung eines
Überschusses des Surebindungsmittels kann zweckmäßig sein, und gegebenenfalls kann
das Säurebindungsmittel der Reaktionsmischung in einer Reihe von Zugabe über einen
Zeitraum zugefügt werden0 In manchen Fällen kann das Säurebindungsmittel als Reaktionsmedium
verwendet werden. Die Reaktionsmischung für dieses Verfahren enthält gewöhnlich
das Zwischenprodukt der Formel:
oder einen Vorläufer oder ein Derivat desselben, obgleich in manchen Fällen die
Umlagerung dieses Zwischenproduktes zur Verbindung der Formel III auch spontan erfolgt
sein kann. Die Umlagerung des Zwischenproduktes kann auch in situ durch Zugabe eines
Alkalimstgrials und Erhitzen erfolgen. Gewöhnlich wird es jedoch bevorzugt, das
Zwischenprodukt aus der Reoktionrrdrisohuna zu
gewinnen und es,
gegebenenfalls nach einer Reinigung, in einer getrennten Reaktionsstufe umzulagern.
Die Gewinnung und Reinigung des Zwischenproduktes kann nach üblichen Verfahren erfolgen.
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Die Umlagerung des Zwischenproduktes kann durch Erhitzen des rohen
oder gereinigten, gewonnenen Materials unter nicht-sauren Bedingungen und vorzugsweise
in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittelmedium, wie Benzol, Dioxan,Anisol
usw.,erfolgen. Die nicht-sauren Bedingungen können durch Anwesenheit einer Base,
wie Pyridin und Kaliumhydroxyd oder Monoäthylamin, oder eines Alkalimaterials, wie
Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natriushydrid, Natriumalkoxyde, wie Natriummethoxyd,
oder metallischem Natrium erreicht werden. Gegebenenfalls kann die Umlagerung durch
Wärmeeinfluß, etwa von Zimmertemperatur bis 1000C., z,B0 ~-eh Erhitzen auf einem
Wasserdampfbad und - wo die Reaktionsmischung dies zuläßt - unter Rückfluß durchgeführt
werden0 Die Umlagerung erfolgt vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen, d.h.
praktisch in Abwesenheit von anfänglichem oder zugefügtem Wasser. Die anwesend Alkalimenge
liegt zwischen 100-1000 Mol-%, bezogen auf die Menge des umzulagernden Zwischenproduktes
und kann gegebenenfalls in einer einzigen Zugabe oder einer Reihe von Zugaben über
einen Zeitraum erfolgen Die Verbindung der Formel III oder ein Derivat oder Vorläufer
derselben kann in üblicher Weise aus der Reaktionsmischung, in welcher sie gebildet
wurde, gewonnen werden.
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In einem weiteren Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel
III wird eire entsprechend substituierte Salicylsäure oder ein Ester derselben mit
einer Verbindung der Formel CH3COD umgesetzt. Die Reaktion erfolgt zweckmäßig in
einem inerten Medium, wie Äthanol1 Anisol, Benzol oder Dioxan; mrzugsweise wird
ein Kondensationsmittel, wie ein Alkalimetallalkoxyd (z.B.
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amid Natriumäthoxyd)>' Natrium. Natriumhydrid oder metallisches
Natrium verwendet.
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Die, Verbindungen der Formel IV können cyclisiert werden1 indem man
sie mit einem Cyclisationsmittel bei Zimmertemperatur oder darüber behandelt. Geeignete
Cyclisationsmittel umfassen dehydratisierende Mittel, wie Phosphorpentoxyd, Polyphosphorsäure,
Schwefelsäure, Chlorsulfonsäure und andere Lewis-Säuren. Da die Cyclisation in diesen
Fällen durch Verwendung eines Dehydrat isierungsmittels -erzielt wird, ist selbstverständ-lich
die Anwesenheit von zugefügtem oder anfänglichem Wasser in der Reaktionsmischung
unerwünscht.
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Gewöhnlich werden die Verbindungen der Formel IV vorzugsweise einer
anfang lichen Trocknungsstufe unterworfen, und die Cyclisation wird unter praktisch
wasserfreien Bedingungen durchgeführt.
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Die Cyclisation kann auch durch Umwandlung der freien Carboxylgruppen
der Verbindung von Formel IV in Acylchloridgruppen, z.B. durch Behandlung mit PC13,
PC15 oder SOC12 und Unterwerfen des erhaltenen Acylchlorids einer inneren Friedel-Crafts-Reaktion
erzielt werden.
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Die Verbindungen der Formel IV können durch Umsetzung des Phenols
der P'Formel:
in welcher M¹ für Wasserwstoff order ein Alkalimetallkation steht, mit ein
einer
Acetylenmono- oder -dicarbonsäure oder einem Ester derselben unter alkalischen Bedingungen
zur Bildung eines Produktes erhalten werden1 das nach Hydrolyse die Verbindung der
Formel IV bildet. Die Acetybim'ono- oder -dicarbonsäureester können von Alkoholen
mit 1-10 Kohlenstoffatomen hergeleitet sein. Da der Esterteil jedoch eliminiert
werden muß, wird die Verwendung einfacher Ester, die z.B. von Methyl-, Äthyl-1 Propyl-
oder Butylalkohol hergeleitet sind, bevorzugt. Bei Verwendung einer Acetylendicarbonsäure
werden vorzugsweise beide Carbonsäuregruppen verestert. Bei diesem Verfahren werden
Ester und Phenol, vorzugsweise in praktisch stöchiòmetrischen Mengen, unter alkalischen
Bedingungen umgesetzt. Dies kann durch Anwesenheit einer organischen Base1 wie Benzyltrimethylammoniunhydroxyd,
oder: eineß Alkalimetallhydroxyds, erreicht werden. Es ist jedoch zweckmäßig, daß
das Alkali in Form eines Alkalimetallsalzes, insbesondere des Natriumsalzes, des
Reaktionsteilnehmers Phenol, anwesend ist, wobei ein solches Salz bei der Bestimmung
der in der Reaktionsmischung anwesenden Phenolmenge als freies Phenol angesehen
wird. Wo dies der Fall ist, kann das Alkalimetallphenat zweckmäßig in situ in der
Reaktionsmischung durch Zugabe von metallischem Natrium hergestellt werden. Das
Alkalimaterial wirkt vermutlich katalytisch, und es ist möglich, weniger als 100
Mol-% desselben, bezogen auf das anwesende Phenol, zu verwenden. Vorzugsweise werden
5-20, insbesondere etwa 10, Mol-% verwendet. Zweckmäßig wird die Reaktion, insbesondere
bei Bildung des Alkalimetallphenates in situ1 unter praktisch wasserfreien Bedingungen
durchgeführt. Weiterhin wird die Reaktion vorzugsweise in einem Losungs- oder Verdünnungsmittelmedium
durchgeführt. Geeignete Medien umfassen z.B. einen Überschuß des Reaktionsteilnehmers
Phenol, Diphenyläther, Dioxan oder Anisol.
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Diese Medien haben den Vorteil, daß die Reaktion bei atmosphärischem
Druck bei erhöhten Temperaturen durchgeführt werden kann. Gewöhnlich wird die Reaktion
vorsugsweise bei Temperaturen swischen 50-100°C. durchgeführt.
Anstelle
des im obigen Verfahren zur Herstellung der Verbindung von Formel IV verwendeten
Acetylenmono- oder -dicarbonsäureesters kann auch ein Ester einer Monohalogenfumarsäure,
substituierten Monohalogenpropensäure oder ein Vorläufer desselben, d.h. Ester von
Säuren der allgemeinen Formel:
verwendet werden, wobei R12 Halogen bedeutet und R13 Wasserstoff ist, wenn R10 und
Rii zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bilden, oder zwei sbe-liebige
Substituenten R10, R11, R12 und R13 können Halogen bedeuten, und die anderen beiden
für Wasserstoff stehen. In diesem Fall ist die Reaktion keine Additions- sondern
eine Kondensationsreaktion, wobei in einer gewissen Stufe die Eliminierung der Elemente
einer Halogensäure zwischen dem Phenol und dem halogenäthylenischen Säureester erfolgt.
Diese Säure muß aus dem System eliminiert werden; daher erfolgt die Reaktion in
Anwesenheit einer mindestens ausreichenden Menge eines Säurebindungsmittels, um
die Elemente der Halogensäure, die während des gesamten Verfahrens gebildet würden,
zu eliminieren. Die Elemente der Halogensäure werden nicht ndwendigerweise in einer
Stufe eliminiert; sondern sie können zuerst als Proton und dann als Halogenanion
eliminiert werden. Daher umfaßt die in diesem Zusammenhang verwendete Bezeichnung
"Säurebindungsmittel" sowohl übliche Säurebindungsmittel, wie Pyridin und Triäthyl-amin,
als auch Materialien, die z.B. zuerst das Wasserstoffatom aus dem Phenol (zur Bildung
eines Phenatsalzes) eliminiern und dann aus dem Phenatsalz zur Bildung eines Salzes
mit dem Halogenatom des halogenäthylenisohen Säureesters ersetzt werden. Neben der
Verwendung eines unter schltedlidhen Säureesterreaktionsteilnehmers und der Anwesenheit
des Säure bindungsmittels kann das Verfahren in ähnlicher Weise erfolgen wie bei
Verwendung
eines Acetylenmono- oder -dicarbonsäureesters. Da das Säurebindungs mittel gewöhnlich
auch ein starkes Alkali ist, braucht in der Reaktionsmischung gewöhnlich kein getrenntes,
starkes Alkali wrgesehe- zu werden.
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Wie oben ausgeführt, ist es auch möglich, Verbindungen zu verwenden,
die unter den Reaktionsbedingungen mit dem Phenol die gewünschten Halogenfumar-
oder Halogenpropensäureester liefern. Solche anderen Verbindungen oder Vorläufer
umfassen Halogenmaleinsäureester und Dihalogenbernsteinsäureester, fBei Verwendung
der Vorläufer kann die Verwendung von zusätzlichem Alkali notwendig sein, um die
Umwandlung der Vorläufer in den gewünschten halogenäthylenischen Säureester sicherzustellen.
Solche Alkalien können einfach in einem Überschuß des Säurebindungsmittels bestehen.
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Die aus den obigen Reaktionen erhaltenen Produkte enthalten gewöhnlich
die Verbindungen der Formel IV in Form ihrer Ester. Die Verbindungen der Formel
IV können aus diesen Produkten nach den üblichen Verfahren gewonnen werden.
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Die Verbindungen der Formel W können durch Behandlung mit einXm Alkali
oder einer organischen Base in einem geeigneten, inerten Lösungsmittel zur Bildung
einer Chromanonverbindung cyclisiert werden. Diese kann anschl-ießend durch Erhitzen
mit Selendioxyd oder anderen, geekgneten Dehydrierungsmitteln, wie Palladiumschwarz,
in einem werten Lösungsmittel in der im folgenden beschriebenen Weise in das entsprechende
Chromon umgewandelt werden. Die gleichzeitige Oxydation und Cyolisation zur gewünschten
Chromonverbindung kann durch Einführung eines geeigneten Oxydationsmittels in die
Cyclisationstufe (8*B.
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Selendioxyd in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung von Benztyltrimethylammoniumhydroxyd
als Cyclisierungsbase) erfolgen.
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Die Verbindungen der Formel V können durch Umsetzung eines Acylbenzols
der Formel VI, in welcher M für Wasserstoff oder ein Alkalixtallkation steht, mit
einer Verbindung der Formel OHCD, z.B. mit Glyoxalsäure oder einem Ester derselben
oder Zimthaldehyd, in Anwesenheit einer Base (z.B. wässriges Natriumhydroxyd) oder
einer Minralsäure hergestellt werden. Zur leichteren Reaktion kann ein mit Wasser
mischbares Lösungsmittel, z.B. Alkohol, zugegeben werden.
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Weiterhin kann ein Phenol der Formel VII, in welcher M1 für Wasserstoff
steht, z.B. auf 25-1500C. mit Maleinsäureanhydrid in einem Lösungs- oder Verdünnungs
mittelmedium, wie Nitrobenzol oder Kohlendisulfid, in Anwesenheit einer Lewis-Säure,
z.B. einem Überschuß an Aluminiumchlorid, erhitzt werden. Der durch dieses Verfahren
gebildete Komplex kann dann mit einer verdünnten Mineralsäure, wie Salzsäure zersetzt,
und das Lösungsmittel kann z.B. durch Destillation entfernt werden. Der die Verbindung
der Formel V, in welcher D für COOH steht, enthaltende Rückstand kann nach üblichen
Verfahren gewonnen und z.B. durch Umkristallisation gereinigt werden. Die Reaktion
kann so wrlaufen, daß man ein 2aCarboxychromanon unmittelbar ohne Isolierung eines
Zwischenproduktes erhält.
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Im obigen Verfahren sind die Verbindungen III bis V vermutlich alle
notwendige Zwischenprodukte bei der Umwandlung der verschiedenen Ausgangsmaterialien
der Eormel II in Verbindungen der Formel 1. In vielen Fällen werden jedoch die Zwischenprodukte
unter den zur Erzielung der Cyclisation notwendigen Bedingungen gebildet und bestehen
daher nur als vorübergehende Materialien.
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Obgleich daher die obigen Verfahren deritKlarheit halber so beschrieben
wurden, als ob die Verbindungen III bis V notwendigerweise vor der Cyolisation isoliert
worden wären, umfaßt die vorliegende Erfindung auch Vorfahren* in welchen die Zwischenprodukte
aichbhne Abtrennung oder Isolierung aus der
Reaktionsmischung,
in welcher sie hergestellt wurden, sich einer Cyclisation unterzogen haben.
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Wie oben erwähnt, kann der gewünschte
Ring auch aus einem bereits anwesenden Chromonring, d.h. aus einer Verbindung der
Formel:
gebildet werden, in welcher V für eine in eine zCOOH Gruppe umwandelbare Gruppe
oder ein Derivat derselben steht.
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Die Verbindungen der Formel VIII können nach verschiedenen Verfahren
hergestellt werden* von denen viele oben bereits beschrieben wurden; so kann die
2-Styrylverbindung, d.h. die Verbindung der Formel VIII, in welcher V fpr
steht, hergestellt werden aus dem Acylbenzol VI durch Umsetzung mit Natriumcinnamat
oder Zmtsäureanhydrid oder durch Umsetzung mit einem Cinnamcylhalogenid, wie Cinnamoylchlorid,
in Anwesenheit eines Säurebindungsmittels unter Anwendung einer Kostaneki-Robinson-Synthese
zur Bildung des Cinnamatesters des Acylbenzols und anschließende Umlagerung mit
einer Base, z.B. Kaliumo rbongt, in Anwesenhait eines inerten Lösungsmittels, wie
Toluol oder Benzol*
zur Bildung eines 1,3-Diketons der Formel:
wie eg in welcher Ar für einen Benzolring steht, das ### ###Verbindung der Formel
III cyclisiert werden kann.
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Es gibt auch verschiedene andere Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
der formel VIII* die nicht notwendigerweise über die Zwischenverbindungen III, IV
oder V verlaufen müssen. So kann die 2-Formylverbindung hergestellt werden durch
Umsetzung eines Acylbenzols der Formel VI mit einer substituierten Essigsäure oder
einem Ester derselben der Formel (R6O)2CH-COOR6, z.B. Äthyldiäthoxyacetat. In diesem
Fall wird eine Aatalverbindung als Zwischenprodukt gebildet; dieses kann z.B. mit
einer verdünnten Mineralsäure zur Bildung der gewünschten HO Gruppe hydrolysiert
werden. Andere mögliche Verfahren sind z.B; Kondensation eines Diketens mit einem
entsprechenden Enamin; Umlagerung eines Cumarins in Anwesenheit einer alkoholischen
Salzsäure; Kondensation eines Alkylacylacetates mit einem entsprechenden Phenol
der Formel VII, wahlweise in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels, wie Phosphorpentoxyd.
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Neben der direkten Umwandlung einer Verbindung der Formel VIII in
die gewünschte Verbindung der Formel I kann die Gruppe V in Verbindungen der Formel
VIII auch in bekannter Weise aus einer Substituentenform in eine andere, stärker
bevorzugte Substituenten-form umgewandelt werden.
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Daher dient die Verbindung der Formel VIII, in welcher V für eine.
Methylgruppe steht, auch als Zwischenprodukt zur Herstellung vieler anderer, oxydierbarer
Derivate. So kann die Methylgruppe in die entsprechende. 2-HalogenmethylveSindung
umgewandelt werden, z.B. durch Umsetzung mit Chlorwasserstoff und Mangandioxyd in
siedender Essigsäure zur Bildung der 2-Chlormethylverbindung; oder durch Umsetzung
mit Brom in Essigsäure zur Bildung der 2-Brommethylverbindung. Die 2-Halogenmethylverbindung
kann z.B. unter Verwendung von Chromtrioxyd als Oxydationsmittel in Anwesenheit
von Essigsäure in die entsprechende 2WCarbonsäure umgewandelt werden.
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Die 2-Methylverbindung kann auch mit p-Nitrosodiumethylanilin umgesetzt
und das Reaktionsprodukt mit verdünnter Mineralsäure zur Bildung der entsprechenden
2-Formylverbindung hydrolysiert werden; letztere kann, z.B. mit Chromtrioxyd als
Reagenz, zur , entsprechenden 2-Carbonsäure oxydiert werden.
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Die Kondensation der 2-Methylverbindung mit einem Benzaldehyd in Anwesenheit
eines Kondensationskatalysators ergibt die 2-Styrylverbindung, die z.B.
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mit Keliumpermanganat in die entsprechende 2-Carbonsäure oxydiert
werden kann. Die 2-Formylverbindung dient auch als Ausgangsm-aterial zur Herstellung
der 2-Cyanverbindung. So kann die 2-Formylverbindung mit Hydroxylamin zur Bildung
der 2-Oximinoverbindung umgesetzt werden, die nach Dehydratisierung zur 2aCyanverbindung
unter sauren Bedingungen zur 2-Carbonsäure oder einem Amid derselben hydrolysiert
werden kann.
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Wie oben ausgeführt, können die Verbindungen der Formel I auch durch
Umwandlung einer Ketts -CO-CH2-CH(D)-O- in die gewünschte -CO-CH=C(COOH)C-Ketts
hergestellt werden. Diese Umwandlung erfolgt über eine Verbindung der Formel VIII,
wenn die Gruppe D eine Gruppe V ist, oder sie kann unmittelbar zur Verbindung der
Formel 1 oder einem Derivat derselben führen, Daher können
die
Verbindungen der Formel I auch aus denentsprechenden Chr-omanonverbindungen durch
Dehydrierung und - falls erforderlich - vorhergehende oder anschließende Oxydation
oder Hydrolyse eines Substituenten in der 2-Stellung hergestellt werden. Die Dehydrierung
kann z.B, durch Verwendung von Selendioxid, Palladiumschwarz oder Chloranil durchgeführt
werden. Oder sie kann indirekt durch Bromierung und anschließende Dehydrobromierung
erfolgen.
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So kann das Chromanon unter Verwendung von N-Bromsuccinimid in einem
inerten Lösungsmittel oder durch Behandlung mit Pyridiniumperbromid in einem inerten
Lösungsmittel, wie Chloroform, in Anwesenheit eines freien Radikal-Katalysators,
wie Benzdylperoxyd, zum 3-Bromderivat bromiert werden, das anschlie ßend dehydrobromiert
werden kann. Die Chromanone selbst können durch Einwirkung einer t-substituierten
γ γ-Chlorpropionsäure oder eines Derivates derselben auf ein Phenol
der Formel VII in Anwesenheit einesfbasischen Reagenz* anschließende Umwandlung
der Säurefunktion in das Säurechlor-id und Behandlung mit Aluminiumchlorid in Anwesenheit
eines geeigneten Lösungsmittels (z.B. Nitrobenzol); oder durch Einwirkung eines
Phenols auf ein ß-substituiertes Acrylnitril, z.B. P ropenylnitr il, mit anschließender
Hydrolyse und Cyclisation des Produktes erhalten werden. Wie oben ausgefuhrtw kann
die Cyclisation des Zwischenproduktes V zur Bildung einer entsprechenden Chromanonverbindung
führen, die dann in oben beschriebener Weise zur gewünschten Chromonverbindung umgewandelt
werden kann.
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Neben den obigen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Formel
1 über die Zwischenprodukte 111* IV, V und VIII gibt es andere Verfahren, die nicht
notwendigerweise eines dieser Zwischenprodukte bilden. So kann ein Aoetylhalogenid,
Essigsäureanbydrid oder Essigsäure mit einem Oxalatester der Formel R14OOC-COOR15,
in welcher R14 für eine Arylgruppe steht und R15 eine Alkyl- oder Arylgruppe bedeutet*
in Anwesenheit einer Lewis-
Säure kondensiert werden. Der Oxalatester
kann selbst durch Veresterung eines Phenols der Formel VI mit dem entsprechenden
Oxalylhalogenid erhalten werden. Die Verbindungen der Formel I können auch durch
Umsetzung eines Phenols der Formel VII mit einem Alkylalkoxalylacetat, wie Äthyläthoxalylacetat,
wahlweise in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels, wie Phosphorpentoxrd, erhalten
werden. In einem weiteren Verfahren wird ein 2arb axypyron der Formel:
mit einem Furan der Formel:
zur Bildung des Zwischenproduktes:
umgesetzt, das, z.B. durch Dehydratisierung, zur Verbindung:
ungenwaldelt werweden kann.
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Wie oben erwähnt, kann das Gruppenpaar A1 und A2 auch eine Kette bilden,
die dann in ein Paar von Zwischengruppen umgewandelt wird, wobei letzteres dann
in die gewünschte -CO-CH=C(COOH)-O- Kette oder ein Derivat derselben umgewandelt
wird. Somit können A und A die Kette -CO-CH2-CO-O- bilden, die mit einer Verbindung
der Formel R7CZD (wobei R7, Z und D die oben angegebene Bedeutung haben) zur Bildung
der Kette -CO-CH(CZD)-CO-O- kondensiert werden; diese kann zum Gruppenpaar -CO-CH(COOH)CZD
und -CM¹ hydrolysiert werden, die zu einer Verbindung der Formel III decarboxyliert
werden können. A1 und A2 können auch die Kette -O-CO-CH=CT² bilden, wobei T2 für
eine Alkyl-oder Arylgruppe, z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Butyl- oder Phenylgruppe,
steht.
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Diese Kette kann durch Behandlung mit einem Alkali oder Hydrazin zur
Bildung eines Phenols der Formel VII gespalten werden, das in das Acylbenzol der
Formel VI umgewandelt oder in oben beschriebener Weise zur Bildung einer Verbindung
der Formel I behandelt werden kann.
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Aus den obigen Beispielen der Umwandlung der Ausgangsmaterialien der
Formel II in die gewünschten Verbindungen der Formel I ist ersichtlich, daß viele
dieser Verfahren gemeinsam allgemein als Umwandlung von Verbindungen beschrieben
werden kann, in welchen die Gruppenpaare A1 und A2 die Gruppen -OM und -H-oder -COJ;
-H und -OCD=CHCOOM; -OCOD und H oder COCH3 bilden (wobei J für eine Gruppe wCH3,
-OM, -CH COD oder CH=CHD steht und D und M die angegebene Bedeutung habaXv; oder
in welchen A1 und A2 zusammen die Ketten -COCH=C(V)O-, -COCH2,-CH(D)O-, -O-CO-CH=CT²
order -CO-CH2-CO-O- bilden, wobei B1 bis B4 die oben angegebene Bedeutung haben;
gegebenenfalls kann sich daran die Umwandlung einer Gruppe B1 in die gewünschte
Gruppe OP oder die Umwandlung der Gruppe V in eine Gruppe CQOH oder ein Derivat
derselben anschließen.
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Die obigen Verfahren können die freien Säuren der Formel I oder die
Derivate derselben liefern. Erfindungsgemäß kann auch das Produkt aus irgendeinem
der obigen Verfahren, gegebenenfalls nach Isolie-rungs- und Reinigungsstufen - zur
Freisetzung der freien Säure oder zur Umwandlung einer Derivatform in eine andere
behandelt werden. Für alle diese Zwecke können die üblichen Verfahren angewendet
werden. So können Salze durch Anwendung alkalischer Bedingungen während der Gewinnung
und Reinigung der Verbindung hergestellt werden Man kann auch die freie Säure gewinnen
und anschließend durch Neutralisation mit einer entsprechenden Base, z.B. einem
organischen Amin, oder Alkali, wie ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd,
-carbonat oder -bicarbonat, vorzugsweise mit einer milden Base oder Alkali, wie
Natriumcarbonat oder -bicarbonat, in das gewünschte Salz umwandeln.
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Wo die Verbindung in Form eines Salzes gewonnen wird, kann dieses,
z.B.
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durch ein metathetisches Verfahren, in ein wünschen, werteres Salz
umgewandelt werden. Die Ester können durch Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien
z.B. durch Umsetzung eines Dialkyloxalates mit einem Acylbenzol der Formel VZ in
oben beschriebener Weise; oder durch Umsetzung einer entsprechenden Alkohol-, Alkyl-,
Sulfat- oder Halogenverbindung mit freien Carboxylgruppen erhalten werden. Zum Austausch
einer Estergruppe mit einer andere können auch Umssterungsverfahren angewendet werden.
Die Amide erhält man leicht z.B.
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durch Dehydratisierung des A!mnoniumsalzes oder durch Umsetzung eines
Esters oder Acylhalogenids mit einer entsprechenden Aminoverbindung wie Ammoniumhydroxyd,
einem primären oder sekundären Alkyl oder Arylamin oder einer Aminosäure. Die freie
Säure kann auch mit einer Aminosäure oder einem Ester in Anwesenheit eines Alkylhalogenfumarates
(z.B. Äfihylohlorfurmat) und einer organischen Base (z.B. Triäthylamin) zusammen
mit einer Mineralalkali (z.B.
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Natriumhydroxyd) in einz geeigneten Lösungsmittel zu einem N-oarkzyalkylsubstituierten
Amin kondensiert werden.
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Wie oben erwähnt, kann erfindungsgemäß eine reaktionsfähige Gruppe
oder Stelle auch geschützt oder blockiert und die gewünschte Gruppe aus ihrem Vorläufer
freigesetzt werden; oder die gewünschte Gruppe kann in einer letzten Reaktionsstufe
in die unblockierte Stelle eingeführt werden. Die vorliegende Erfindung bezieht
sich daher auch auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
oder eines Derivates derselben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die gewünschte
Verbindung aus einem Zwischenprodukt für dieselbe freisetzt oder einen weiteren,
gewünschten Substituenten in das Zwischenprodukt einführt.
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Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung,
ohne sie zu beschränken. Falls nicht anders angegeben, sind alle Teile und Prozentangaben
Gew.-Teile und Gew.-%.
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B e i s p i e l 1 Eine Mischung aus 1 Teil 5-(2-Hydroxyäthoxy)-chromon-2-carbonsäure
und 2 Teilen Thionylchlorid wurde auf einem Wasserdampfbad 2 Stunden mild erhitzte
dann abgekühlt und unter Rühren in Eiawasser gegossen. Der sich abscheidenda rohe
Feststoff wurde abfiltriert und nach dem Trocknen aus Äthylacetat umkristallisiert;
So erhielt man 0,5 Teile 5-(2-Chloräthoxy)-Chromon-2-carbonsäure mit einem F. zwischen
209-2120C.
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Analyse für C12H9O5Cl ber.: C 53,6 H 3,38 % gef.: C 54,3 H Beispiel
2 Eine Suspension aus 1 Teil der Säure von Beispiel 1 wurde mit einer kalten wässrigen
Lösung aus einer Equivalenten Menge Natriumbicarbonat bis zur vollständigen Lösung
gerührt, dann filtriert und gefriegetroomet; so erhielt an X Teil Natrium-5-(2-chloräthoxy)-chromon-2-carboxylat.
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Beispiel 3 5-( 2-Hydroxypropoxy) -chromon-2-carbonsäure wurde mit
Thionylchlorid gemäß Beispiel 1 zur 5-(2-Chlorpropoxy)-chromon-2-carbonsäure umgesetzt.
Die Säure wurde durch Umsetzung mit Natriumbicarbonat gemäß Beispiel 1 in Natrium-5-(2-chlorpropoxy)-chromon-2-carboxylat
umgesetzt.
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Beispiel 4 Eine Mischung aus 5-(2,3-Dihydroxypropoxy)-chromon-2-carbonsäure
und Thionylchlorid wurde einige Stunden mild erhitzt,und das Reaktionsprodukt und
ergab wurde wie in Beispiel 1 gewonne ß-(2,3-Dichlorpropoxy)-chromon-2-carbonsäure,
die anschließend durch Umsetzung mit Natriumbicarbonat in das Natriumsalz umgewandelt
wurde.
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Beispiel 5 5-(2-Hydroxypropoxy)-7-methychromon -2-carbonsäure wurde
wie in Beispiel 1 mit Thionylchlorid zur 5-(2-Chlorpropoxy)-7-methychromon-2-carbonsäure
ungesetzt.
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Diese Säure wurde dann wie in Beispel 1 durch Umsetzung mit Natriumbicarbonat
in das Natriumsalz umgewandelt.
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Beispiel 6 Eine Mischung aus 5-(2-Hydroxyäthoxy)-7-methylchromon-2-carbonsäure
und Thionylchlorid wurde auf einem Wasserdampfbad etwa 2 Stunden milde etitzt, abgekühlt
und unter Rühren in Eiswasser gegossen, Der abgeschiedene rohe Feststoff wurde abfiltriert
und nach dem Trochnen aus Äthylacetat unkristal; lisiert; so erhalt man 5-(2-Chloräthoxy)-7-methylchromon-2-carbonsäure.
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Die 5-(2-Chloräthoxy)-7-methylchromon-2-carbonsäure wurde dann wie
in Beispiel 1 durch Umsetzung mit Natriumbicarbonat in das Natriumsalz umgemend
d t.
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B e i s p i e l 7 6,8~Dichlor-5-(2-hydroxyäthoxy)-7-methylchromon-2-carbonsäure
wurde wie in Beispiel 1 mit Thionylchlorid ztir 6, 8-Dichlor-5-(2-chloräthoxy) -7-methylchromon-2-carbonsäure
umgesetzt* die anschließend durch Umsetzung mit Natriumbicarbonat wie in Beispiel
2 in das Natriumsalz umgewandelt wurden B e i s p i e l 8 Eine Mischung aus 5,7-Bis-(2-hydroxyäthoxy)-chromon-2-carbonsäure
und Thionylchlorid wurde gemäß Beispiel 1 umgesetzt und das Produkt abgetrennt;
so erhielt man 5,7-Bis-(2-chloräthoxy)-chromon-2-carbonsäure, die gemaß Beispiel
2 durch Umsetzung mit Natriumbicarbonat in das Natriumsalz umgewandelt wurde.
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B e i s p i e l 9 Eine Mischung aus 5-(3-Hydroxypropoxy)-chromon-2-carbonsäure
und Thionylchlorid wurde wie in Beispiel 1 etwa 2 Stunden mild erhitzt. Daw Reaktionsprodukt
wurde durch Abkühlen und Eingießen der Reaktionsmischung in Einwasser abgetrennt;
dann wurde das filtrierte Produkt umkristallisiert und ergab 5-( (3-Chlorpropoxy)-chromon-2-carbonsäure,
die gäß Beispiel 2 durch Umsetzung mit Natriumbicarbonat in das Natriumsalz umgewandelt
wurde.
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B e i s p i e 1 ~ 10 Gemäß Beispiel 1 wurde 5-(2-Hydroxybutoxy)-chromon-2-carbonsäure
durch Um setzung mit Thionychlorid in 5-(2-Chlorbutoxy)-chromon-2-carbonsäure umgewandelt,
die anschließend wie in Beispiel 2 in das Natriumsalz umgewandelt wurde.
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B e i 8 P i e 1 11 Eine Mischung aus 8-Äthyl-5-(2-hydroxyäthoxy)-chromon-2-carbonsäure
und Thionylchlorid wurde einige Stunden auf einem Wasserdampfbad mild erhitzt, abgekühlt
und in Eiswasser gegossen. Der abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert und lieferte
nach Umkristallisation 08-Äthyl-5-(2-chloräthoxy)-chromon
-2-carbonsäure,
die gemäß Beispiel 2 mit Natriumbicarbonat umgesetzt wurde und Natrium-8-äthyl-5-(2-chloräthoxy)-chromon-2-carboxylat
ergab.
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B e i s p i e l 12 Zu einer Lösung aus 0,7 Teilen Äthyl-5-(2-hydroxyäthoxy)
-chromon-2-carboxylat in 20 Teilen Chloroform wurde 1,2 Teilt Phosphoroxychlorid
und 0,58 Teile Pyridin zugegeben und diese Mischung 1,5 Stunden auf einem Wasserdempfbad
erhitzt. Nach Stehenlassen über Nacht wurde die Mischung unter Ruren in Eiswasser
gegossen worauf sich zwei Schichten abtrennten. Die wässtige Schicht wurde mit weiterem
Chloroform gewaschen und die Chloroformlösungen vereinigt und über Natriumsulfat
getrocknet.
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Nach Abfiltrieren des Natriumsulfates und Abdampfen des Chloroform
wurde der Feststoff aus einer Äthanol/Wasser-Mischung umkristallisiert und ergab
0,3 Teile Äthyl-5-(2-chloräthoxy)-chromon-2-carboxylat mit einem F. natrischen 110-112,5°C.
Hydrolyse ergab die in Beispiel 1 erhaltene Säure.
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Analyse für C14H13C105 bor.: C56,7 H4,4% gef.: C57,1 H4,2% B e i s
p i e l 13 10 Teile 2,6-Dihydroxyacetophenon, 11,5 Teile Benzylbromid und 4,6 Teile
wasserfreies Kaliumcarbonat wurden in 70 Teilen trockenem Aceton 66 Stunden zum
Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Flüssigkeit filtriert und das Filtrat
zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in einer Benzol/ Chlororform-Lösung
gelöst, abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumzulfat
wurden die Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Leichtpetroleum (Kp. 60-80°C.)
umkristallisiert und ergab 5,7 Teile 2-Benzyloxy-6-hydroxyacetophenon mit einem
F. zwischen 1044107°C.
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Analyse für C15H14O3 ber.: C74,36 H5,83% gef.: C75,0 H5,72% Von Natriumäthoxyd
Zu einer Lösung aus 2,8 Teilen MNatriumäthoxyd in 30 Teilen trockenem Äthanol) und
70 Teilen trockenem Äther wurde unter Rühren eine Lösung aus 6,44 Teilen 3-Benzyloxy-6-hydroxyacetophenon
und 9,3 Teilen Diäthyloxalat in 30 Teilen trockenem Äthanol und 70 Teilen trockenem
Äther eingetropft.
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Diese Mischung wurde dann unter Rühren weitere 5 Stunden zum Rückfluß
erhitzt, in 500 Teile Äther gegossen und 3 Mal mit je 100 Teilen Wasser ex-trahiert.
Dann wurde der wässrige Extrakt angesäuert und das Produkt 3 Mal mit je 100 Teilen
Chloroform extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Trocknungsmittel und Lösungsmittel
wurden entfernt und der Rückstand in 30 Teilen Äthanol, die einige Tropfen konzentrierter
Salsäure enthielten, aufgenommen und einige Minuten sam Sieden erhitzt. Nach dem
Abkühlen schieden sich 5,6 Teile eines kristallinenen Feststoffes ab, der erneut
en Chloroform gelöst und in einer eishalten Natriumbicarbonatlösung gewaschen wurde.
Nach Trocknen mit Natriumsulfat wurde die Chloroformlösung eingedampft und der Rückstand
aus Leichtpetroleum (Kp. 60-80°C) umkristallisiert; so erhielt man 3,5 Teile Äthyl-5-benzyloxychromon-2-carboxylat
mit einem F. zwischen 117-118°C.
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Analyse für C19H16O5 ber.: C70,36 H4,98% gef.: C70,2 H4,99% Das Ansäure
der Natriumbicarbonatlösung mit verdünter Salsäure ergab einen festen Niederschlag,
der abfiltriert und aus einem Mischung aus Äthanol und Wasser umkristallisiert wurde,
so erhielt man 1,4 Teile, 5-Benzylexychromon-2-carbonsäure mit einem F, zwischen
184-185, 5°C.
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Analyse für C17H12O5 ber.: C: 68,91 H 4,08% gef.: 5 68,5 H 4,17 %
B e i 5 p i e 1 14 Die Säure aus Beispiel 13 wurde gemäß Beispiel 2 in Natrium-5-benzyloxychromon-2-carboxylat
umgewandelt.
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B e i 5 p i e 1 15 2,6-Dihydroxy-4-methyl-acetophenon und Benzylbromid
wurden in Anwesenheit von Kaliumcarbonat und trockenem Aceton zusammen sum Rückfluß
erhitzt und das Reaktionsprodukt wie in Beispiel 13 isoliert; 80 erhielt man 2-Benzyloxy-6-hydroxy-4-methylacetophenon.
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Das 2-Benzyloxy-6-hydroxy-4-methylacetophenon wurde dann in Anwesenheit
von Natriummäthoxyd wie in Beispiel 13 ft. Diäthyloxalat umgesetzt und ergab Äthyl-5-benzyloxy-7-methylchromon-2-carboxylat,
das anschließend gemäß Beispiel 13 in die Säure umgewandelt wurde; schließlich wurde
letztere gemäß Beispiel 2 in das Natriumsalz umgewandelt.
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B e i s p i e l 16 Zu einer Lösung aus 1,6-Dihydroxy-4-methylacetophenon
in Diäthyläther wurde eine Lösung aus Sulfurylchlorid in Diäthyläther zugegeben.
Es schied sich sofort ein gelber Feststoff ab Die Mischung wurde etwa 1 Stunde bei
Zimmertemperatur stehen gelassen, filtriert und mit Diäthyläther gewaschen; so erhielt
man 3,5-Dichlor-2,6-dihydroxy-4-methylacetophenon.
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Das 3,5-Dichlor-2,6-dihydroxy-4-methylacetophenon wurde mit Benzylbromid
gemäß Beispiel 13 umgesetzt und ergab 6-Benzyloxy-3,5-dichlor-2-hydroxy-4 methylacetophenon,
das anachließend in das Äthyl-5-benzyloxy-6,8-dichlor-7-methylchromon-2-carboxylat
umgewandelt wurde. Dann wurde der Ester durch Behandlung mit verdünnter Salzsäure
in die entsprechende Säure umgewandelt,
die gemäß Beispiel 2 durch
Umsetzung mit Natriumbicarbonat in das Natriumsalz umgewandelt wurde.
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B e i s p i e l 17 Gemäß Beispiel 13 wurde 1,4,6-Trihydroxyacetophenon
und Benzylbromid in Anwesenheit von Kaliumcarbonat zu 2,4-Dibenzyloxy-6-hydroxyacetophenon
umgesetzt.
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Eine Mischung aus 2,4-Dibenzyloxy-6-hydroxyacetophenon und Diäthyloxalat
wurde in Anwesenheit von Natriumäthoxyd. gemäß Beispiel 13 in Äthyl-1,7-dibenzyloxy-chromon-2-carboxylat
umgewandelt. Der Ester wurde anschließend in die Säure und die Säure gemäß Beispiel
2 in das Natriumsalz umgewandelt B e i 5 p i e l 18 2,6-Dihydroxy-3-äthyl-acetophenon
wurde mit Benzylbromid gemäß Beispiel 13 zu 6-Benzyloxy-2-hydroxy-3-äthylacetophenon
umgesetzt, das dann mit Diäthyl oxalat in Anwesenheit von Natriumäthoxyd gemäß Beispiel
13 in Äthyl-5-benzyloxy-8-äthyl-choromon-2-carboxylät umgewandelt wurde. Dann wurde
der Ester zur Säure hydrolysiert und die Säure wie in Beispiel 2 in das Natriunasalz
umgewandelt.
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B e i s p i e l 19 10 Teile 2,6-Dihydroxy-acetophenon, 20,5 Teile
4-Bombut-1-en und 5,5 Teile wasserfreies Kaliumcarbonat wurden 44 Stunden auf einem
Wasserdampfbad in 40 Teilen Dimethylformamid erhitzt. Nach 2 Stunden wurden weitere
5 Teile und nach 24 Stunden weitere 5 Teile 4-Brombut-1-en zugefügt. Die Reaktionsmischung
wurde abgekühlt und in 150 Teile Wasser gegossen und diese Lösung mit Äther extrahiert.
Der ätherische Extrakt wurde überNatriumsulfat getrocknet; nach
Abfiltrieren
des Trocknungsmittels und Abdampfen das Lösungsmittels erhielt man ein dunkles öl,
dessen Extraktion mit siedendem Leichtpetroleum (Kp.
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40-60°C.) 5 Teile eines rohen Rückstandes aus 2,6-Dihydroxyacetophenon
ergab Der Petroleumextrakt. wurde konzentriert und der erhaltene Feststoff aus Athanol
unter Kühlen mit Aceton/Trockeneis umkristallisiert und ergab 2-(But-3-enoxy)-6-hydroxyacetophenon
(6 Teile) mit einem F. zwischen 59-600C.
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Analyse für C12H1403 ber. ber.: C69,88 H 6,84% gef0: C 70,1 H 6,91
% 4 Teile 2-(But-3-enoxy)-6-hydroxyacetophenon wurden mit 8,4 Teilen Diäthyl oxalat
mit Natriumäthoxyd (aus 1,35 Teilen Natrium in 60 Teilen Äthanol) als Katalysator
und 8P Teilen trockenem Äther als Lösungsmittel gemäß Beispiel 13 kondensiert. So
erhielt man 2,5 Teile des Chromonesters als rotes nicht kristallisierendes öl. Dessen
Hydrolyse erfolgte durch Schütteln und Erhitzen auf einem Wasserdampfbad mit 0,73
Teilen Natriumbicarbonat in 30 Teilen Wasser, bis die Lösung homogen war. Nach Behandlung
mit Tierkohle und filtrieren wurde das Filtrat mit Salzsäure angesäuert und über
Nacht gekühlt. Das abgeschiedene Produkt wurde ahfiltriert und aus Äthanol/ Wasser
umkristallisiert und ergab 0,2 Teilen 5-(But-3-enoxy)-chromon-2-carbonsäure mit
einem F. zwischen 186-187°C.
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Analyse für C14H12O5 ber.: C64,61 H 4,65% gef.: C64,4 H4,54% B e i
s p i e l 20 Die Säure von Beispiel 19 wurde gemäß Beispiel 2 in Natrium-5-(but-3-enoxy)-chromon-3-carboxylat
umgewandelt.
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B e i s p i e l 21 Gemäß beispiel 19 wurde 2,6~Dihydroxy-4-methylanetophenon
mit 4-Brombut-1-an zum 2-(But-3-enoxy)-4-methyl-6-hydroxy-acetophenon umgesetzt,
das nach Umsetzung mit Diäthyloxalat gemäß Beispiel 13 Äthyl-5-(but-3-enoxy)-7-methylchromon-2-carboxylat
ergab. Der Ester wurde dann gemäß Beispiel 19 hydrolysiert und die erhaltene Säure
demäß Beispiel 2 in das Natriumsalz umgewandelt.
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B e i s p i e l 22 Beispiel 19 wurde unter Verwendung von 3,5-Dichlor-2,6-dihydroxy-4-methylacetophenon
(hergestellt wie in Beispiel 16) anstelle von 2,6-Dihydroxyacetophenon wiederholt.
Das aus der Reaktion von 3,5-Dichlor-2,6-dihydroxy-4-methylacetophenon mit 4-Bromb-ut-1-en
erhaltene 6-(But-3-enoxy)-3,5-dichlor-2-hydroxy-4-methylacetophenon wurde mit Diäthylamlat
kondisiert und lieferte Äthyl-5-(But-3-enoxy)-6,8-dichlor-7-methylchromon-2-carboxylat,
das anschließend hydrolysiert wurde; die erhaltene Säure wurde gemäß Beispiel 2
in das Natriumsalz umgewandelt.
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B e i s p i e l 23 Durch Umsetzung gemäß Beispiel 19 ergaben 2,4,6-Trihydroxyacetophenon
und 4-Brombut-1-en 2,4-Bis-(but-3-enoxy)-6-hydroxyacetophenon, das dann mit Diäthyloxalat
gemäß Beispiel 13 kondisiert wurde und Äthyl-5,7-Bis-(but-3-enoxy)-chromon-2-carboxylat
ergab. Dieser Ester wurde dann gemäß Beispiel 19 zur Säure hydrolysiert und die
Säure durch Umsetzung mit Natriumbicarbonat in das Natriumsalz umgewandelt.
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B e i s p i e l 24 Gemäß Umsetzung nach Beispiel 19 lieferten 2,6-Dihydroxy-3-äthylacetophenon
mit 4-Branhut-1-an 6-(But-3-enoxy)-2-hydroxy-3-äthylacetophenon.
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Eine Mischung aus 6-(But-3-enoxy)-2-hydroxy-3-äthylacetophenon in
Diäthyl oxalat wurde in eine ätlianolische Lösung aus Natriumäthoxyd gegeben, die
Reaktionsmischung zum Rückfluß erhitzt und das erhaltene Kondensationsprodukt wie
in Beispiel 13 abgetrennt: so erhielt man Äthyl-5-(but-3-enoxy)-8-äthyl-chromon-2-carboxylat,
Dieser Ester wurde gemäß Beispiel 19 zur Säure hydrolysiert und die Säure gemäß
Beispiel 2. in idaS Natriumsalz umgewandelt.
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B e i 5 p i e 1 25 Eine Mischung aus 15,2 Teilen 2,6-Dihydroxyacetophenon,
12,1 Teilen Allylbromid und 13,8 Teilen wasserfreiern Kaliumcarbcnat in 100 Teilen
trockenem Aceton wurde 7 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Kosten abdestelliert,
und Wasser, verdünnte Salzsäure und Diäthyläther wurden zugegoben.
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Die ätheische Sdicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet,
filtirert und zur Trockne eingedampft und ließ ein galbe ö1 zurück.
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Diese öl wurde auf Tonerde unter Verwendung von Diäthyläther als Eluierungs
mittel chromatographiert. Abdampfen des Diäthyläthers ergab einen galben Factustoff,
das aus Leichtpetroleum Niedebereich 40-60°C.) umkristallisiert wurde und 15 Teile
2-Allyloxy-6-hydroxyacetophenon als galbe Nadeln mit einem F. von 45,5-46,5°C. ergab.
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Analyse für C11H12O3 ber.: C 68,73 H 6,29 % gef.: C 68,4 H 5,95 %
Zu
einer Lösung aus o,6 Teilen Natrium in 50 Teilen trockenem Äthanol und 100 Teilen
trockenem Äther wurde unter Rührern eine Lösung aus 2 Teilen 2~allyloxy-6-hydroxyacetophenon
und 5 Teilen Äthyloxalat in 25 Teilen trockenem Äthanol gegeben. Die Mischung wurde
unter Rühren 5 Stunden zum Rückfluß ernitzt und dann in 500 Teile Äther gegossen.
Nach 3-maligem Extrahieren mit je 60 Teilen Wasser wurde der wässrige Exttakt mit
konzen trierter Salzsäure angesäuert und 3.Mal in je 40 Teile Chloroform extra hiert.
Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde das Chloroform abgedampft und das verbleibende
öl in 30 Teile Äthanol, die 5 Tropfen konzentrierte Salzsäure enthielten, aufgenommen.
Diese Lösung wurde 5 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen schieden sich 0,3
Teile Athyl-5allyoxychromon-2-carboxylat ab, die nach Umkristallisation aus Äthanol/Wasser
weiße Kristalle mit einem F. von 122-1230C. ergaben.
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Analyse für C15H1405 ber.: C 65,7 H 5,1 % gef.: C 65,5 H 5,1 % 0,3
Teile des obigen Esters und 0,5 Teile Natriumbicarbonat in 10 Teilen Wasser wurdenuunter
Rühren auf einem Wasserbad bis zum vollständigen Lösen erhitzt. Nach Abkühlen und
Ansäuern mit verdünnter Salzsäure erhielt man 0,18 Teile 5-Allyoxychromon-2-carbonsäure;
das Material wurde durch Lösen und Natriumbicarbonat und erneutes Ausfällen unter
Verwendung von verdünnter Salzsäure gereinigt und ergab einen wd3en kristallinen
Feststoff mit einem F. von 175-175,5°C.
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Analyse für C13H10O5 ber.: G 63,4 H 4,1 % gef.: C64,0 H379%
Die
Säure wurde mit t Äquivalent Natriumbicarbonat gemischt und in Wasser gelöst. Die
abfiltrierte Lösung ergab nach Gefriertrocknung da« gewünschte Natriumsalz.