DE1914005C - 1-Phenylbenzimidazole - Google Patents
1-PhenylbenzimidazoleInfo
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Description
CH,
CH1
darstellt und R2 Wasserstoff, einen Dichlorphenyl-,
3-Sulfamido-4-chlorphenyl-, ^-Pyridyl-, Methyl-,
Äthyl- oder Benzylrest bedeutet
2. i - [(o - Methoxycarbonyl) - phenyl] - benzimidazol.
3. 1 - [(o -Äthoxycarbonyl) - phenyl] - benzimidazol.
4. 1 - [(o - Methoxycarbonyl) - phenyl] - 5 - methoxy-benzimidazol.
5. 1 -[(o-Carboxy)-phenyl]-benzimidazol.
6. 1 - [(o - Butoxycarbonyl) - phenyl] - benamidazol.
7. 1 - [(o - β - Hydroxyäthylcarbamyl) - phenyl]-benzimidazol.
8. 1 - [(o - Isopropyliden - β,γ - dioxy - propoxycarbonyl)-phenyl]-benzimidazol.
9 j . [(o - /<,y - Dihydroxypropoxycarbonyl)-phenylj-benzimidazol.
10. l-[(o-Methoxycarbonyl)-phenyl]-2-(3\4'-dichlor)-phenylbenzimidazol.
11. l-[(o-Methoxycarbonyl)-pheny]]-2-methylbenzimidazol.
12. I -[(o-Methoxycarbonyl)-phenyl]-2-benzylbenzimidazol.
13. 1 -[(o-Methoxycarbonyl)-phenyl]-2-(/*-pyridyl)-benzimidazol.
14. l-[(o-Methoxycarbonyl)-phenyl]-2-(3'-sulfamido-4'-chlorphenyl)-benzimidazol.
15. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung
gemäß Anspruch 1 oder 2 bis 14 und üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln.
Die Erfindung betrifft 1-Phenyl-benzimidazolderivate
der allgemeinen Formel
40
45
in der X ein Wasserstoffatom oder einen Methoxyrest bedeutet; R1 eine
— COOH- -CO-NH-CH2-CH2-OH-
oder eine — COOR'-Gruppe, in der R' einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe
— CH2 — CH(OH) — CH2OH
oder eine Gruppe
oder eine Gruppe
CH2 CH CH2
0 O
0 O
H3C
CH3
darstellt und R2 ein Wasserstoffalom, einen Dichlorphenyl-,
S-Sulfamido^-chlorphenyl-, ß- Pyridyl-, Methyl-,
Äthyl- oder Benzylrest bedeutet.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus. Sie
besitzen insbesondere bemerkenswerte anti-inflammatorische Eigenschaften. Bei höherer Dosierung zeigen
sie eine sedative Wirkung auf das Zentralnervensystem. Schließlich besitzen sie eine antivirale Wirkung, insbesondere
zeigen sie eine deutliche Wirkung gegen den Influenza-Virus.
Diese anti-virale Wirkung zeigt sich nicht bei den anderen klassischen anti-inflammatorischen Produkten.
Sie gibt sich also nicht bloß durch eine anti-inflammatorische Wirkung zu erkennen.
Zu den Verbindungen der Formel I gehören:
1 -[(o-MethoxycarbonylJ-phenyn-benzimidazol,
l-[(o-Äthoxycarbonyl)-phenyl]-benzimidazol,
l-[(o-Methoxycarbonyl)-phenyl]-5-methoxy-
l-[(o-Äthoxycarbonyl)-phenyl]-benzimidazol,
l-[(o-Methoxycarbonyl)-phenyl]-5-methoxy-
benzimidazol,
l-[(o-Carboxy)-phenyl]-benzimidazol,
l-[(o-Butoxycarbonyl)-phenyl]-benzirnidazol,
1 -[(o-/9-Hydroxyäthylcarbamyl)-phenyl]- .
l-[(o-Butoxycarbonyl)-phenyl]-benzirnidazol,
1 -[(o-/9-Hydroxyäthylcarbamyl)-phenyl]- .
benzimidazol,
l-Qo-Isopropyliden-^.y-dioxypropoxycarbonyl)-phenyl]-benzimidazol,
1 -[(o-^y-Dihydroxypropoxycarbony l)-phenyl]-
l-Qo-Isopropyliden-^.y-dioxypropoxycarbonyl)-phenyl]-benzimidazol,
1 -[(o-^y-Dihydroxypropoxycarbony l)-phenyl]-
benzimidazol,
1 -[(o-Methoxycarbonyl)-phenyl]-2-(3',4'-dichlor)-phenyl-benzimidazol,
1 9U005
l-[(o-Methoxycarbonyi)-phenyrj-2-methyl-benzimidazol.
Die Herstellung der beanspruchten Verbindungen
erfolgt nach dem üblichen Verfahren das im wesentlichen dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein o-Phenylendiamin
der allgemeinen Formel Il
II
Beispiel 1 1 -(o-Methoxycarbonyl)-phenyl-beiizimidazol
Stufe A
2-(2'-FonnamidophenyI)-anthranilsäuremethylester
Man erhitzt 1 Stunde lang eine Mischung von 2,43 g N-(o- Aminophenyl) - antnranUsäuremethylester und
ίο 1,2 ecm Ameisensäure auf 10O0C, extrahiert mit Äther,
wascht die Ätherphasen mit einer wäßrigen Kaliumcarbonatlösung und danc mit einer 10%igen Chlorwasserstoffsäure.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man den 2-(2'-Formamidophenyl)-anthranilsäuremethylester
in Form farbloser Kristalle, die nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 120° C
schmelzen.
Analyse: C15H14N2O3 = 270,28.
in der der SubstituentX und R1 die vorgenannten 20 Berechnet ... NIl0,37%;
Bedeutungen besitzt, der Einwirkung einer organischen gefunden .... N 10,i2 /„.
Carbonsäure oder eines funktioneilen Derivates dieser Carbonsäure unterwirft, um ein N-Acyl-o-phenylendiamin
der allgemeinen Formel III zu bilden:
NHCOR,
IR-Spektrum (Tetrachlorkohlenstoff): Banden bei 3320 cm"1 und 3400 cm"1.
Stufe B
l-(o-Methoxycarbonyl)-phenyl-benzimidazol
Man cyclisiert den 2-(2'-Formamidophenyl)-anthranilsäuremethylester
durch Erhitzen in Anwesenheit eines Ameisensäureüberschusses oder in Gegenwart von Phosphoroxychlorid; man erhält das
l-(o-Methoxycarbonyl)-phenyl-benzimidazol in Form farbloser Kristalle, Fp. = 880C.
35
in der die Substituenien X, R1 und R2 die vorgenannten
Bedeutungen besitzen, dann letztere durch Einwirkung eines dehydratisierenden Mittels cyclisiert, um ein
Benzimidazol der allgemeinen Formel Analyse: C15H12N2O2 = 252,26.
Berechnet ... C71.41, H4.80, N 11,10%;
gefunden .... C 71,60, H 4,80, N 11,10%.
40
zu erhalten, in der die Substituenten X, R1 und R2 die
obengenannten Bedeutungen besitzen, dessen freie Carboxylfunktion man gegebenenfalls verestert, oder
die Esterfunktion durch Verseifung in die Säure überführt und erneut zu einem ganz anderen Ester
verestert, oder durch Erhitzen mit einem Amin oder Ammoniak in das Amid überführt oder in einen anderen
Ester umestert.
Eine Verfahrensvariante besteht darin, daß man die direkte Cyclisierung des o-Phenylendiamins der Formel
II zum Benzimidazol mit Hilfe einer Carbonsäure oder ihres Anhydrid vornimmt, der Überschuß an
Reagens spielt dabei die Rolle des Lösungsmittels.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
l-(o-Methoxycarbonyl)-phenyl-benzimidazol
Man erhitzt eine Mischung von 57,34 g N-(o-Aminophenyl)-anthrani!säuremethylester
und 28,6 ecm Ameisensäure 2 Stunden lang auf 1300C, fügt Äther hinzu,
extrahiert dann mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure, macht mit einer wäßrigen Kaliumcarbonatlösung
alkalisch und extrahiert mit Äther; nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus
Isopropyläther erhält man 37,35 g 1 -(o-Methoxycarbonyl) - phenyl - benzimidazol (Ausbeute = 62,5%), das
mit dem in dem vorhergehenden Beispiel erhaltenen Produkt identisch ist.
Beispiel 3
l-(o-Äthoxycarbonyl)-phenyl-benzimidazol
Unter Anwendung des im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens erhält man, ausgehend von N-(o-Aminophenyl)-anthranilsäure-äthylester,durch5stündiges
Erhitzen auf 1300C das l-(o-Äthoxycarbonyl)-phenylbenzimidazol^nach
dem Umkristallisieren aus Isopropyläther schmelzen die Kristalle bei 62°C (Ausbeute
= 80%).
Analyse: C16H14N2O2 = 266,29.
Berechnet N 10,52%;
gefunden N 10,54%.
gefunden N 10,54%.
B e i s ρ i e 1 4
l-(o-Methoxycarbonyl)-pheny]-5-me}hoxybenzimidazol
Man erhitzt 2 Stunden lang eine Mischung aus 40,8 g N - (2 - Amino - 4 - methoxyphenyl) - anthranilsäuremethylester
und 18 ecm Ameisensäure auf 130° C,
kühlt ab, extrahiert mit Chloroform und wäscht die Chloroformphasen mit Wasser. Nach dem Verdampfen
des Lösungsmittels erhält man 38,7 g Rohprodukt, das man in 10%iger Chlorwasserstoffsäure löst, man
macht mit einer wäßrigen Kahumcarbonatlösung alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Nach dem
Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Äthanol erhält man das l-(Methoxycarbonyl)- ·5
phenyl - 5 - methoxy - benzimidazol, Fp. = 146° C
(Ausbeute = 87%).
Analyse: C16H14N2O3 = 282,29.
Berechnet ... C 68,07, H 4,99, N 9,92%; gefunden ... C 68,0. H 4.9. N 10,1%.
Berechnet ... C 68,07, H 4,99, N 9,92%; gefunden ... C 68,0. H 4.9. N 10,1%.
Gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 1, Stufe A, erhält man, ausgehend von N-(2-Amino-4-methoxyphenyl)-anthranilsäuremethylester
und Ameisensäure, den2-(2'-Formamido-4'-methoxyphenyl)-anthranilsäuremethylester,
Fp. = 98 bis 100° C.
Arbeitet man anschließend wie im Beispiel 1, Stufe B, so erhält man das l-(o-Methoxycarbonyl)-phen>l-5-methoxy-benzimidazol,
das mit dem oben erhaltenen Produkt identisch ist.
Beispiel 5
!-(o-Carboxy)-phenyl-benzimidazol
!-(o-Carboxy)-phenyl-benzimidazol
Man erhitzt 1 Stunde lang eine Mischung aus 27,18 g N-(o- Aminophenyl) - anthranilsäure und
28,6 ecm Ameisensäure auf 130° C, gießt die Reaktionsmischung in Wasser, filtriert und erhält das l-(o-Carboxy)-phenyl-benzimidazol
in Form farbloser Kristalle, nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmolz das Produkt bei 254°C (Ausbeute = 71%).
Analyse: C14H10N2O2 = 238,24.
Berechnet ... N 11,76%;
gefunden ... N 11,88%.
gefunden ... N 11,88%.
Diese Verbindung kann gleichfalls durch Verseifen des in Beispiel 1 erhaltenen l-(o-Methoxycarbonyl)-phenyl-benzimidazoles
mit Kaliumhydroxyd erhalten werden.
1 -(o-Butoxycarbonyl)-pheny 1-benzimida zol
Dieses Produkt erhält man wie im Beisoiel 2 durch Einwirkung von Ameisensäure in der Hitze auf
N ■· (o - Aminophenyl) - anthranilsäurebutylester. Die
nach dem Umkristallisieren aus Isopropylester erhaltenen farblosen Kristalle schmelzen bei 76° C (Ausbeute
= 70%).
Analyse: Cj8H18N2O2 = 294,34.
Berechnet ... N 9,52%;
gefunden ... N 9,48%.
Berechnet ... N 9,52%;
gefunden ... N 9,48%.
B e i s ρ i e 1 7 '
l-[(o-/?-Hydroxyäthylcarbamyl)-phenyl]-benzimidazol
Man erhitzt 5,9 g 1 - (o - Butoxycarbonyl) - phenylbenzimidazol (erhalten nach Beispiel 6) mit 10 ecm
Monoäthanolamin 5 Stunden lang auf 140^C, man destilliert den Aminüberschuß ab, nimmt den Rückstand
in Wasser auf, saugt ab und kristallisiert den Niederschlag aus Äthylacelat um; man erhält das
1 - [(o - ß- Hydroxyäthylcarbamyl) - phenyl] - benzimidazol in Form farbloser Nadeln, Fp. = 145°C (Ausbeute
= 63%).
Analyse: C16H15N3O2 = 281,30.
Analyse: C16H15N3O2 = 281,30.
Berechnet ... N 14,94%;
gefunden ... N 14,89%.
l-[(o-Isopropyliden-/?,y-dioxypropoxy carbonyl )-phenylj-benzimidazol
Man erhitzt eine Lösung von 44,35 g l-(o-Methoxv carbonyij-phenyl-benzimidazol (erhalten nach Beispiel
1) in 204 ecm Isopropylidenglycerin in Anwesenheit von 2,4 g Natriummethylat 5 Stunden lang unter
Stickstoff auf i20'C. Man destilliert das überschüssige
Isopropylidenglycerin unter vermindertem Druck ab. nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther erhall
man das 1 - [(o - Isopropyliden - β,γ - dioxypropow carbonyl)
phenyl]-benzimidazol in Form farbloser Kristalle, die bei 88 bis 89 C schmelzen (Ausbeute
= 72%).
Analyse: C20H20N2O4 = 352,37.
Berechnet ... N 7,95%;
gefunden ... N 7,97 bis 8,0%.
Berechnet ... N 7,95%;
gefunden ... N 7,97 bis 8,0%.
l-[(o-/i,y-Dihydroxy-propoxycarbonyl)-phenyl]-benzimida/ol
Man erhitzt eine Lösung von 44,85 g l-[(o-lsopropyliden
- β,γ - dioxypropoxycarbonyl) - phenyl] - benzimidazol (erhalten nach Beispiel 8) in 127 ecm
2 n-Chlorwasserstoffsäure in Gegenwart von Tierkohle 15 Minuten lang am Rückfluß, filtriert, fügt 150 ecm
Wasser hinzu und bringt durch Zugabe von Kaliumcarbonat auf pH = 8. Man extrahiert mit Chloroform,
verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und kristallisiert den Rückstand aus Äthylacetat um, man
erhält das 1 -[{ο-β,γ-Dihydroxy-propoxycarbonyl)-phenyl]-benzimidazol
in kristalliner Form, Fp. = 105 bis 106 C (Ausbeute = 81,5%).
Analyse: C17H16N2O4 = 312,32.
Berechnet ... N 8,97%;
gefunden ... N 8,92%.
gefunden ... N 8,92%.
1 -(o-Methoxycarbonyl)-phenyl-2-(3',4'-dichlorphenyl)-benzimidazol
Stufe A
2-[2'-(m-p-Dichlor)-benzamidophenyl]-anthranilsäuremethylester
Man löst 19,4 g N-(o-Aminophenyl)-anthranilsäuremethylester in 750 ecm Xylol und 16,8 ecm Triäthylamin,
fügt 19,2 g 3,4-Dichlorbenzoesäurechlorid hinzu,
wobei man die Temperatur unterhalb 35°C hält, und bringt dann 3 Stunden lang zum Rückfluß. Man
filtriert das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid ab. Beim Abkühlen kristallisiert das Produkt aus,
nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält
man den 2 - [2' - (m - ρ - Dichlor) - benzamidophenyl]-anthranilsäuremethylester
in Form farbloser Nadeln, Fp. = 191 bis 1920C (Ausbeute = 74%).
Analyse: C21H16N2O3Cl2 = 415,26.
Berechnet ... N 6,75, Cl 17,07%; gefunden ... N 6.75, Cl 17,06%.
Stufe B
l-(o-Methoxycarbonyl)-phenyl-2-(3',4'-dichlor)-phenyl-benzimidazol
Arbeitet man wie in StufeB des Beispiels 10, so erhält man, ausgehend von 5,5 g 2-[2'-(m-p-Dichlor)-benzamidophenyl]
- anthranilsäuremethylester und 25 ecm Phosphoroxychlorid, nach dem Umkristallisieren
aus Isopropyläther das l-(o-Carbomethoxy)-phenyl
- 2 - (3',4' - dichlor) - phenyl - benzimidazol in Form farbloser Kristalle, Fp. = 114° C (Ausbeute
= 92%).
Analyse: C21H14N2O2Cl2 = 397,25.
Berechnet ... C 63,49, H 3,55, N 7,05, Cl 17,85%; gefunden ...C 63,6, H 3,3, N 7,0, Cl 17,9%.
l-(o-Methoxycarbonyl)-phenyl-2-methylbenzimidazol
Man bringt eine Mischung aus 4,85 g N-(o-AminophenyD-anthranilsäuremethylester
und 10 ecm Acetanhydrid 5 Stunden lang zum Rückfluß, destilliert das überschüssige Acetanhydrid unter vermindertem
Druck ab, extrahiert mit Chloroform, wäscht die Chloroformphasen mit Wasser und verdampft das
Lösungsmittel. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther erhält man das l-(o-Methoxycarbonyl)-phenyl-2-methyl-benzimidazol
in Form farbloser Kristalle, Fp. = 144CC.
Analyse: C16H14N2O2 = 266,29.
Berechnet ... N 10,52%;
gefunden 10,49%.
gefunden 10,49%.
Die gleiche Verbindung kann man erhalten, wenn man wie im Beispiel 10 arbeitet; man erhält zwischendurch
den 2 -(X- Acetamidophenyl) - anthranilsäuremethylester, Fp. = 144° C.
Arbeitet man nach dem Verfahren des Beispiels 11,
so erhält man, ausgehend von N-(o-Aminophenyl)-anthranilsäuremethylester,
die folgenden Benzimidazole:
l-[(o-Methoxycarbonyl)-phenyl]-2-äthyl-
benzimidazol, Fp. = 1200C;
l-[(o-Methoxycarbonyl]-2-benzyl-
l-[(o-Methoxycarbonyl]-2-benzyl-
benzimidazol, Fp. = 98°C;
l-[(o-Methoxycarbonyl)-phenyl]-2-(/i-pyridyl)-
l-[(o-Methoxycarbonyl)-phenyl]-2-(/i-pyridyl)-
benzimidazol, Fp. = 127° C;
l-[(o-Methoxycarbonyl)-phenyl]-2-(3'-sulf-
l-[(o-Methoxycarbonyl)-phenyl]-2-(3'-sulf-
amido-4'-chlor-phenyl)-benzimidazol,
Fp. = 236° C.
Die fünf obigen gleichen Verbindungen können gemäß der Arbeitsweise nach Beispiel 10 hergestellt
werden; man erhält dann intermediär
den 2-(2-Propionamidophenyl)-anthranilsäuremethylester,
Fp. = 122° C;
den 2-(2'-Phenylacetamidophenyl)-anthranil-
säuremethylester, Fp. = 133° C;
den 2-(2'-Nicotinoylamidophenyl)-anthranii-
den 2-(2'-Nicotinoylamidophenyl)-anthranii-
säuremethylester, Fp. = 140° C;
den 2-(2'-[m-Sulfamido-p-chlor]-benzamidophenyl)-anthranilsäuremethylester,
Fp. = 2060C.
den 2-(2'-[m-Sulfamido-p-chlor]-benzamidophenyl)-anthranilsäuremethylester,
Fp. = 2060C.
Wie vorher bereits ausgeführt, besitzen die Produkte der Formel 1 interessante pharmakologische Eigenschaften.
Sie besitzen insbesondere eine anti-inflammatorische Wirkung und eine bedeutende sedative
Wirkung.
Sie verstärken und verlängern die Wirkung von hypnogenen Medikamenten beträchtlich, verstärken
insbesondere die narkotische Wirkung von Barbituraten und erhalten diese Wirkung aufrecht, wobei
sie die Verringerung der verabreichten Barbituratdosis gestatten. Sie zeigen sich bekannten Mitteln wie dem
bekannten Phenylbutazon überlegen.
Die Benzimidazolderivate der allgemeinen Formel I werden bukal, transkutan oder rektal verwendet.
Sie können in Form von injizierbaren oder trinkbaren Lösungen oder Suspensionen, von Tabletten, überzogenen
Tabletten, Oblaten, Kapseln, Granulaten, Sirupen, Tropfen und Suppositorien vorliegen.
Die brauchbare Dosierung erstreckt sich zwischen 0,250 und 0,500 g pro Einnahme und zwischen 0.25
und 2.50 g pro Tag beim Erwachsenen je nach Art der Verabreichung.
Die pharmazeutischen Formen, wie injizierbare oder trinkbare Lösungen oder Suspensionen, Tabletten,
überzogene Tabletten, Oblaten, Kapseln, Granulate, Sirupe, Tropfen und Suppositorien, werden Hadji} üblichen Verfahren hergestellt.
Claims (1)
1. 1 - Phenylbenzimidazolderivate, gekennzeichnet
durch die allgemeine Formel
IO
R1
worin X ein Wasserstoffatom oder einen Methoxyrest, R1
— COOH -CO-NH-CH2-CH2-OH
oder eine Gruppe —COOR', in der R' einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine
Gruppe
— CH2 — CH(OH) — CH2OH
oder eine Gruppe
oder eine Gruppe
CH2 CH — CH2
O
O
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| US00187915A US3778504A (en) | 1968-03-20 | 1971-10-08 | Certain benzimidazoles used as antiinflammatory agents |
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