DE1913491A1 - Verfahren zur Herstellung neuer herzwirksamer Steroidverbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer herzwirksamer SteroidverbindungenInfo
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Description
EMTANWä F
FRO.- ·7ίί L)R. J. R. föITEil 1 Q 1 "3 /, Q 1
FRO.- ·7ίί L)R. J. R. föITEil 1 Q 1 "3 /, Q 1
« WWi iU itN tjf, HAYÖNi,rsÄ$.'>£ ί
Laevosan-Gesellschaft
Chem.-pharm. Industrie
Franclc & Dr. Freuäl
Chem.-pharm. Industrie
Franclc & Dr. Freuäl
aar Bsrstelluag
hlndungesi
hlndungesi
Die vorll«gaöiJ«s Erf iadiing bssteht @ieh auf min
Verfahren sus H«rateX3>i{iig neues Ste^oldverbisid^ng^n, welche
iaedisiniech Verwuidnng f£?sd#a !söaneiit,
Es l»t bereits eelt Ias§6ir Zeit bekamt, da0 versohiedene
in der Va&cu? in W&mt $&£&% Glykooieiö veekcmeoende
man hat daher dieser ^p
einem Steroidskelett, $föl@fc&8 im Stellung.; 3 mit einem oder
mehreren Si£ekerr9st®& ir9r2mnS®n ist« ©ew&hnlich werden in
der Heäisin ui® Glylasw&d® vm£%mad®t^ äi& £.lyfe>sMe Jiannsn
jedoch, in Suokesrest maä rein® Steroidirarbin^ufög getrennt
werden, «obel lefcstere e3Ls AgIykor, fc^sei.cfenet wird. Jm allgemeinen
besitsen a\*oh die Aglykone biologische vrirkung; es
ist
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ist «veh i*%Ueh, eaeh Abtciniiinng «Sffi»
leecta »it eines
aus eine» , die in
Pi« voffli«g«Adk» BjreIndunt l^ifieht mlmh nun auf di«
ModifUcation iiiiuichtUeh der
von Hiarj^lykotltUn biw. det«n
Unter dta H«r»qlyko*id«^ «ucioftieren einige
n*töriiahe GLykoiide, <SU «i 8t«rolx5»ke,lot1: in Stellung 2,4,
•in« Epoxygrupi>* b«eitf«a. Oss Aglykon dieeer Her»glykoalde
•nt*prioht dar nftchstoh«md«n
f'8
di« 8<ab*tito«ot«n R1, ** und R"' Haben in um bekannten
lconen der Ton*\ χ folqmad· edeung s
909850/1592
im
i09 8-5 0/1582
BAD ORIGINAL
aad dicta Vrblnrtunfta in ttallang 4, S durch «inainar
Paratora oder aolakoltran SMaratof fas vntar
Biavirkoag alaaa Katalysator· oxydlart. Xn obigar FoomI tedaotan·
«l Wtaaantoff odar dan aaat ainaa Sookar·» via teiapiaiavaiaa
dan Mtt aiaa· Noaoaaooharld··, via OXokou odar
ih—iim, ainaa Ditaoohiridt» via OXckorh—no—, odar dan
Haet ainaa »iaaoeharidaa odar aina« ivekmrdetirmfB, via
!•tar organisch** Moraa odar Jtthar odar Kondanaatienaprpdiikta
•It CarlsonylvarbiBdtingan; 9? «waaretoSf, Byustoxyl, votei dia
Bydroxylgrupp« «it ainar orgtniaohan ffiur«, intteaondara lssig*
•lura varaatart odar ait aina· Alkohol v«ratbart aain Jcann;
K3 ainan Alkylraat «it ainaa lonlanatoffato·, valohar gagabwMofaila
duroh tanaratoffftto··» ^fdroxylgmppeo, Alkoaqryr>
an odar AoyXraata aobstitoiart aain Kann and R4
Itasaaratoff, aina Hydroxylgnipp«, dia gagabananfaUe ait
Alkohol varathart odar mit orojaniaohan teuren varaetart —la
kann.
baaltian dia alifaaaina ffoeaal XIIs
(WI)
909.85 0/1 592
BAD
worin ft* bl· R4 dl* obig« Bedeutung baten und R5 und R6 je
eine Hydroxylgruppe bedeuten oder aber miteinander eine
. Cpoxygruppo üarstollen.
AIa foratturen sur Durchführung der aarflndungagoaaien
Oxydation warden voraugawelee organisch« Persäuren, wie Perbenxoeafture
oder rtonoperphthalaäuro, verwendetι weiterhin
wird daa srfladunggemflo Verfahren vorzugawelae in eineai
organischen Löeungsmittal, wovon vor alle» Chlorkohlenwasseratoff
und Alkohole in Frage können, durchgeführt.
AIa Katalysatoren für die Oxydation mit molekularem
Sauerstoff lic—in boiaplolawalae die Maphthenate dea xobalta,
Mangana, Bleie, Blaon oder Vanadin·, eowie Hatriuwvanadat
oder Katriueiwolfraitat iA frage. Die Oxydation kann innerhalb
einea weiten Tonperataf-bereichas etwa äwiaohen 20 und HO0C
durchgafOhrt werdon; vorangeweieo wird in einem aiedenden
Loaungamlttel gearbeitet, wie beiaplelawalae Chloroform,
Dloxan od.dgl,
Daa erfindungagemMte Verfahren wird voraugsweiae wie
folgt auegeführtt
3l-Rh«»Äoaido-14l-hydroxy-A4'2o'22"bttfatrienolid wird
in Chlorofoni-Ilethanol gelöst und mit einer ttheriaohen
Lösung von terbenaoealure veraetet und Über Macht bei fiiaaertemperatur
atehen gelaaaea* Daa Bpoxyd fUlt über Macht aiemlioh
rein und krlatallin aus. Ea wird abgesaugt, mit Xthor
gewaaehen und aus :ietnanel**liäaaer tmdcristalllaiert.
perphthalsftoralöaung unter energiaoheren Bedingungen erhalten
. 9098.50/1592
werden. '■ Die
werden. '■ Die
■- 6 -
Di« beaten Jtittbeutea «erde» b«l Anwendung ein··
aecfnfachan solaren überschuss·· an Monoperphthalalure oder
ysxbeiiieosilar· «ekelten. Dar sechsgliedrige, doppalt ungeslttlgt«
Leotonriag bleibt dabei Intakt, «as au· da» UV-•pektrtai
veht (Ab«orptlensaaxlKua bei 300 um Ib
Mathaaol). OU Baoan Ipo^yd« gab·» auch dl· £ te BofadUaolld·
oharakf rtat taohan raxbraaktlonant
. Ll«b«reana-,
aide veiaea aete gute phereakologieche Eigenschaften auf.
Bei dar phawMikolffigiaohao Prüfung d«c n»u*n «rflnd«ng··
fili «rhaltacMO barovlskaaawa 8t«roldv»rblndung«n hat sich
baca«af«atalXtf dal dl··· g«g«fi(lb«r den biihmr bakannfn
barawirkaaMB lt«roidv*rbl»dttog*n betrlohtJLloh· Vbrtclla
attfwaia·»· Ψοκ all«· wird· gafttad·», dae dl· nmvmn eterold-■poxyd«
la aiii—■!nan bei «tu· gleicher od«r nur geringfügig
nflbarer «oslaitit eine Mete al· doppelt wo gute Seaorbi«rbarkeit
«ad sine gering·*· Abklingquote aufneieea.
Das bedeutet, dai dl· e Verbindongen la geringeren Mangen
bei lingerer Wirk—kalt verabreicht werden können, »ei-•plelaweiee
ist daa aech dam folgenden Beispiel 1 erhtltllobe
Bpoxyd 80 70 bis to 1 reeorblcrbar» wahrend daa Au«~
gangapcodokt ner wn i& bie 30 % voai OrganiaHus resorbiert
wird.
flmdang naher erlintern, ohne das diese jedooh hieratsf
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Biiipiil itl9 llbefatrienolid
(ttira 1,·? aft) wird la la al ChloKofom «ad % al
Methanol gelöst end CO al «in·* ätherischen Perbaaaoeslarelosong
(0,1* aN «arbattaoagtttr« pro al) iuoesettt. Wach guten,
Durchsohtltteln wird Ober Maeht bei ltsasrtsaiisrafrar stabaa
ftlaiMB. Mi nlohstee Yag warden dia abgeschiedenen Kristalle
von Rposyd abgaaaugt, ait Xtbar gawaaohan and 9«troo)mat.
Ansbauta 0,9 9 Mohprodidtt (■ 87 % dar Theorie). Oa· rohe
Epoxyd wird in haitaa Methanol 9al5st und bla wax eohwaohaa
Opalaaaant «aeaar sugaaatit· Mach Abaeogan und froekaan Über
yhoaphorpantoxyd erhtlt man 0,1 9 Kalnetglykoald (- 7§ t dar
Theoria) ait einaa Sotaaltintarvall von 235 - 24O°C unter OaIbfarbung.
OV-AbaorptiOBaaudaaii 300 μλ in Methanol» apas·
Drehung \u] ^0 · -43° (c - 2,0 la Methanol). tleMntaranalyee
C 63,44 1, B 7,86 I. Zft-tpaktrtai baUlagand.
Bai Sueata «on fttherleoher Parbantoealaraldatnig evr »tatter*
lauge darf «ich Ober Macht kein Bpoxyd aehr anaaohaldaa· Di«
Perbenaoealure wird laut Utaratur (λ. Xfcrcrommrd, J.Phllibert
Bigott, Boll.Soo.Chüt.Prano« 1958/334, alahe *W3h Orgomlotai
8. 404, §. Aufl. DVWe) aua 8en»oylohlodfid und tOMaeratoff-•tiperoxyd
hergestellt. Mm let gün·tig, eine möglichst frleoh
hergestellte Perbanaoes&oralö«Taig su verwenden, da dar Othalt
an Farbanaoaaaura ia h*a£* dar feit abnlsttt. Dar Gehalt an farbensoesiure
ist vor «ebraocfa bq bastiaaan Csiaha Organic
■ ■ -. '
9 0 9 8 5 Ö / 1 59 2
BAD ORIGINAL
2: $0 mg 3|<-Glyoorhaanosido-14f-hydzxuqr-
nexdea la 4 ül Chloroform und 1 ml
Methanol gelost und «it 4 »1 ätherischer Perhensoesture
(0,19 BiWl) versetst, über Macht bei Slmoertemperatu* stehen
gelassen, 1« Vakuum sur Trockene gebracht. Der Rückstand
wird in Äther auCgenoacaen, abgesaugt und aus wenig Methftnel-
«aeser umfcrlstalllslert.
Schmslslntervallt 24S-2SO°C,
Beispiels: SO ag
Schmslslntervallt 24S-2SO°C,
Beispiels: SO ag
A4'20'a2-bufatrienolid werden in 4 «1 Chloroföm und 1 «1
Methanol gelöst und «it 4 «1 einer Ätherischen PerbensoesAurelueung
(O9It «rV^U.) versetst und über Nacht bei
temperatur stehen gelassen« Mi ntensten Tag wird im
eingeengt» der Mekatand in wenig Xther aufgenommen, ab~
gesaugt und aus wenig Methanol-Wasser uakristallleiert.
Schaelsintervallt 235-24O°C, Gelbfärbung.
Beispiel 4i Alle nach den Beispielen 1 bis 3 erhaltenen
neuen Herzglykoside sind nach Mischschmelspunkt und
dttnneohlohtchroMatcgraphische« Verhalten identisch alt Präparaten
t die durch Umsetzung der entsprechenden Herzglykoside
«it einer ätkerleehen Lössagr won ftonoperphthalsaure erhalten
wurden.''ftonoperphthalsiuce wurde laut Literatur' (L.F. Pieser ft
H. rieser, Steroide 1961 r β. 215, Verlag Chemie) erhalten.
Der Schalt an HoooperphthalftSure ist wie bei der Perbenso«-
sSure su bsetiauen.
Beispiel Ss 50 ngi Aglykon (for R3
Beispiel Ss 50 ngi Aglykon (for R3
9 0 9 8 5 0/1592 Wasserstoff
Wasserstoff, R3 · CBO, R » Wasserstoff, Doppelbindung zwischen
C4 und Cg) werden la IO ral Chloroform und 2 nl Methanol gelöst
und Mit 6 au. einer ätherischen ?erhenxoe»IIurelöaung (0,23 hm/
«1) versetxt und Ober Kacht bei S lfjmer temperatur stehen gelassen.
Am nächsten Tag wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in tranig Äther aufgenommen, abgesaugt und aus venig
Methanol-Wasser unkristallleiert. Sohraelssinfcervalls 247-252°C
unter Zersetsung.
BeiepUl 6t Ig 3i-Rha»noeido-14e-hydroxy-Ä4'20'22-bufatrienolid
(etwa 1,8? ση) wird in 12 ml Chloroform unter
Rückfluß siedend gelöst, es worden etwa 2 sog Co-XX«o»phthenat
und 20 Big UgO sugesetst und das Gemisch wird am Rückfluß
im Sieden erhalten. Durch eine eiaafritte wird 3-4 Stunden
lang ein langsamer Saueretoffstro» In die siedende Suspension
eingeleitet· Schließlich wird heiß filtriert und am nächsten
iag werden die abgeschiedenen Epoxyökristalle abgesaugt und
wie in Beispiel 1 weiter gereinigt. Ausbeute 0,6 g Epoacydglykosid
{■ 59 % der
i098S0/ 1 592
Claims (2)
- PatentansprücheIs Verfahren iur Herstellung von neuen herzwirksamen Steroidverbiaduagen der allgemeinen Formel XZX:(XXI)worin R* ein Wasserstoffatoa oder den Rest eines Zuckers, wie beispielsweise den Best eines Monosaccharides, wie Glukose oder Rhawnose, eines Disaccharides, wie Glukorhamnooe, oder den Rest fines TTisaeoharides oder eines Zuckerderivate*, wie eines Beters einer organischen Säure oder eines Xthersodert -909850/1592Hhoder einet Xondensationaproduktes mit Carboxylverbindungen,-R Wasterstoff, Hydroxyl, wobei die Hydroxylgruppe mit organischen Stturen, insbesondere Essigsäure, verestert oder mit Alkoholen ver&thert sein kann; R3 einen Alkylrest mit einen Kohlenstoffatom, welcher gegebenenfalls durch Sauerstoffatome, Hydroxylgruppen, Alkoxy- oder Aeylresfc© substituiert sein kannι R Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe die gegebenenfalls mit organischen Säuren verestert oder mit Äthylalkohol vertthert sein kann, und R5 und R6 je eine Hydroxylgruppe bedeuten oder aber miteinander eineEpoxygruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel XX9098 50/1592worin»I12 3 4uorln It , » , R und R die oben angegebene Bedeutung haben, mittel· einer Persüujf« oder Bit aolekularen Sauerstoff in Gegenwart Ton tinea Uapbthentt dp· Ipbalta, Mangans, Bleis, .Eisens und Vanadins oder Natriuavanadat oder lia&iumwolfraro&t «ls Katalysatoren in Stellung 4, S oxydiert Vi**V
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch f#koniÄel)oli|iet, dc B *lo Perotivirc eine organieolie Peraüure, vor«ugiweie· Serbsnzo^eSure oder Monoporphthalsluro, verwendet wird.. 3, Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, ar durch gelcennacioh-, d£B die Reaktion mit dox PersMure in einem orgtinischenLösungsaittel# wie ChlorkohlenwasscratoTL und Alkohol, durchgeführt wird.4, Verfahren nach einen oder mehreren Car vorhorgehandan Arypficrhe, dadurch gekonnteJohiiet, das die organische 9erin Stherisohtr Lösung der Lösung οε.ν Verbindung XX ..Sc Varfaliren nach.einem oder steinofen der vothergehenden Ansprüche, dadurch gekcnnsrciohnct* daß die Reaktion mit dor FcraMuTG bei et*n 20°C durchgeführt winö.6 ο Verfahren nach Aiisprtach 1, dadurch gekonn so lohnet, d&ß die Real:tion «it aolekular&m Sauerste^'f etwa svischen 2iiiB:>s.;tcni3sratur und ilO°C, vorzugevre: .το. in eine» eiedendericl, wie Chloroform; Dicxa i Cvl.ccl« f durcigefÜhrt wird.,909850/1592
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| AT554668A AT280487B (de) | 1968-06-10 | 1968-06-10 | Verfahren zur Herstellung neuer herzwirksamer Steroidverbindungen |
Publications (3)
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|---|---|---|---|---|
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
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