DE1911806A1 - Salze von Acylamino-alkyl-benzolsulfonylharnstoffen mit Anionenaustauschern und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Salze von Acylamino-alkyl-benzolsulfonylharnstoffen mit Anionenaustauschern und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Description

  • Salze von Acylamino-alkyl-benzolsulfonyl-harnstoffen mit Anionenaustauschern und Verfahren zu ihrer Herstellung Gegenstand der Erfindung sind Salze von Acylamino-alkyl-benzolshlfonyl-harnstoffen mit Anionenaustauschern sowie die Herstellung solcher Salze.
  • Als Acylamino-alkyl-benzolsulfonyl-harnstoffe gemäss der Erfindung kommen in erster Linie stark blutzuckersenkende Benzamidoalkyl-benzolsulfonyl-harnstoffe infrage, deren wirksame Grenzdosis (die Substanzmenge, die bei einmaliger Gabe an stoffwechselgesunde, nüchterne Individuen den Blutzuckerspiegel um mindestens 10 % zu senken vermag) sowohl bei verschiedenen Tierspezies als auch beim Menschen im µg/kg Bereich liegt.
  • Die Struktur solcher Acylaminoalkyl-benzolsulfonyl-harnstoffe kann durch die aLlgemeine~Formel wiedergegeben werden,-worin Z Wasserstoff, -Methyl Methoxyn Fluor, Chlor oder Brom n die Zahl 2 oder 3 und R Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, 3-Methyl-cyclopentyl oder 4-Methyl-cyclohexyl bedeuten.
  • Als Beispiele solcher Sulfonylharnstoffe seinen genannt der, N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-methyl-benzamido >-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff und der entsprechende N' cycloheptyl-harnstoff sowie der N-[4-(ß-<-Methoxy-5-chlorbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclopentyl-harnstoff und der entsprechende N'-cyclohexyl- und N'-cycloheptyl-harmstoff.
  • Als Anionenaustauscher können die handelsüblichen stark basischen Anionenaustauscherharze verwendet werden, z. B. solche auf Polystyrolbasis mit quaternären Ammoniumgruppen wie der Trimethylbenzylammonium- oder der Dimethyläthanolbenzylammoniumgruppe als Wirkgruppen.
  • Zur Herstellung der erfindungsgemässen Salze bringt man die Sulfonylharnstoffe in einem organischen Lösungsmittel von dem das Austauscherharz nicht angegriffen wir,d,;gelöst zum,Einsatz., Als solche Lösungsmittel sind beispielsweise geeignet niedere Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol; chlorierte Methane wie Methylenchlorid oder Chloroform; Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan ode,r Diäthylenglykol-dimethyläther; Ketone wie Aceton oder Methyläthylketon Der Austauscher wird entweder in- Form der freien Base, oder-als Salz einer Säure, die schwächer ist als der angewendete Benzolsulfonylharnstoff, beispielsweise als Carbonat, verwendet.
  • Zur Herstellung der Sulfonylharnstoff-Salze kann man zweckmässiger weise den Ionenaustauscher in einem der genannten Lösungsmittel suspendieren vorzugsweise im gleichen Lösungsmittel in dem der verwendete Sulfonylharnstoff gelöst wird- und in die schnell gerührte suspension die Lösung des Sulfonylharnstoffs langsam eintropfen. Dabei bildet sich das Salz des Sulfonylharnstoffs mit dem Austauscher, das sodann vom Suspensionsmittel abgetrennt und getrocknet wird.
  • Auf diese Weise erzieht man eine gleichmässige Verteilung der Wirksubstanz auf dem Austauscher auch in Fällen, in denen auf eine Ausnützung dessen veller Kapazität verzichtet wird, sodass ein Teil der aktiven Zentren des Austauschers in der Form der freien Base oder als Salz der ursprünglich gebundenen Säure erhalten bleibt.
  • Man kann zur Herstellung der Salze gemäss der Erfindung auch so verfahren, dass man saure Vorprodukte, die sich in Form ihrer Ionenaustauscher Salze leicht in die erfindungsgemässen Salze überführen lassen, mit dem Austauscher zur Salzbildung bringt und an dem erhaltenen Salz durch geeignete Reaktionen eine Umwandlung in das gewünschte Sulfonylharnstoff-Salz durchführt.
  • So kann man beispielsweise ungesattigte Verbindungen wie den N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido >-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexenyl-harnstoff an einen Anionenaustauscher binden und das erhaltene Salz anschliessend in bekannter Weise zu dem entsprechenden Salz des N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido >-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoffe hydrieren.
  • Weiterhin kann man zur Herstellung der Sulfonylharnstoff-Ionenaustauscher-Salze anch so verfahren, dass man den Acylaminoalkyl-benzolsulfonyl-harnstoff in einem der genannten Lösungsmittel nach bekannten Verfahren herstellt und ihn in dieser Reaktionslösung ohne vörherige Isolierung direkt mit dem Anionenaustauscher weiter umsetzt.
  • Die Konzentration des Sulfonylharnstoffs in dem lonenaustauscher-Salz kann ermittelt werden, in dem man aus einer bestimmten Menge des Salzes den Sulfonylharnstoff, beispielsweise mit methanolischer Salzsäure freisetzt isoliert und seine Menge beispielsweise auf gravimetrischen odervolumetrischem Wege bestimmt.
  • Durch die Salzbildung mit basischen Ionenaustauschern kann die blutzuckersenkende Wirkung der Acylamino-alkyl-benzolsulfonyl harnstoffe hinsichtlich ihres Eintritts undZoder ihrer Dauer beeinflusst werden.
  • Die Konzentration des Sulfonylharnstoffs im Austauschersalz sowie die Korngrösse, die chemische Beschaffenheit und die räumliche Struktur des eingesetzen Ionenaustauschers bestimmen in hohem Grade den Eintritt, den Verlauf und de Dauer des--' blutzuckersenkenden Effekts der Benzolsulfonylharnstoff-Austauscher-Salze. Durch Variation dieser Grössen ist es möglich, Präparate herzustellen, die sich von der Wirkungsweise der freien Sulfonylharnstoffe oder deren Salzen mit niedermolekularen base dadurch unterscheiden, dass die Absinkgeschwindigkeit d'es Blutzuckerspiegels erheblich verzögert und/-oder die Wirkungsdauer Verlngert wird.
  • Beispielsweise erhält man durch Salzbildung aus dem N-[4-(S-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido >-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclopentyl-tlarnstoff und einem Polyvinylbenzol-anionenaustauscher, der mit 8 % Divinylbenzol vernetzt ist und 0,4 - 0,5 mm grösse Teilchen besitzt, ein Präparat, das bei einer Wirkstoffkonzentration von 38,1 mg pro g Austauscher beim Kaninchen gegenüber dem Na-Salz des genannten Sulfonylharnstoffs bei gleicher Dosierung von 10 mg/kg eine Verzögerung des Wirkungseintritts um mehrere Stunden zeigt.
  • Der Umfang, in dem eine Verlangsamung des Wirkungseintritts und/oder eine Verlängerung der Wirkungsdauer eintritt, kaun durch Variation der oben angegebenen kritischen Parameter beeinflusst werden Für den einzelnen Sulf-onylharnstoff lasst .sich dieser Einfluss in einfachen Vers.uchsreihen mit geringem experimentellen Aufwand ermitteln.
  • Die Toxizität der erfindungsgemässen Austauschersalze ist sehr gering. Der unlösliche Austauscher wird unverändert ausgeschieden. Die an sich schon sehr gute Verträglichkeit der Benzolsulfonylharnstoffe wird somit durch die unlöslichen Austauscher nicht beeinträchtigt.
  • Die erfindungsgemässen Salze sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender l. irksamlceit zur Behandlung, des Diabetes mellitus dienen und können zu den üblichen zur oralen Applikation geeigneten pharmazeutischen Zubereitungsformen verarbeitet werden. Gewünschtenfalls können bei der Verarbeitung die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe binzugefügt werden. Vorzugsweise ist als Zubereitungsform die Kapsel geeignet. Die Dosierung der erfindungsgemässen Austauscher-Salze beträgt. Die der Regel zwischen 1 und 100 mg Wirksubstanz Sulfonylharnstoff pro Einheit doch können diese Mengen auch geteilt oder vervielfacht werden sowie in besonderen F?:llen über- und unterschritten werden.
  • Beispiel 1 N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido >-äthyl)-benzolsulfonyl].
  • N'-cyclohexylharnstoff-resinat (Austauscherharz auf Polystyrolbasis mit der Trimethylammoniumgruppe als besische Wirkgruppe).
  • A) Vorbereitung des Austauscherharzes: 20 ml des Anionenaustauscherharzes werden 30 Minuten mit überschüssiger 2n Natronlauge behandelt, in einer Chromatographierrohre mit Wasser Cl'- und OH'- frei gewaschen und über' Nacht unter Wasser stehen gelassen. Man saugt ab, lässt 2 mal je 15 Minuten unter absolutem Äthanol stehen und saugt wiederum ab.
  • B) Beladung: Der alkoholfeuchte Austauscher wird in 40 ml absolutem Äthanol aufgeschwemmt und schnell? gerührt. Dazu tropft man langsam eine, nahezu gesättigte Lösung,,, von 267 mg N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido >-äthyl)-benzolsulfonyl]-N' cyclohexylharnstoff in 80 ml absolutem Äthanol (Löslichkeit 420 mg/1OO ml Äthano). Man rührt nach beendeter Zugabe so lange nacli bis das Lösungsmittel keine gelöste Substanz mehr enthält (Prüfung, indem man eine Probe auf dem Uhrglas verdunsten lässt). Man saugt ab, versetzt den belandenen Austauscher mit 100 ml absolutem Äthanol, lässt 10. Minuten stehen, saugt wiederum ab, lässt den Austauscher auf der Nutsche trocknen und wiegt aus (Gewicht 11,3 g). Die alkoholischen Filtrate werden abgedampft und auf einen evtl'.
  • verbleibenden Rückstand an gelöster Substanz kontrolliert.-Die Konzentration des N-£-4- N- 4 2-Methoxy-5-chlor-benzamido > äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoffes pro Gramm Austauscher beträgt 23,6 mg.
  • Das gleiche Präparat kann man auch erhalten, wenn man den wie unter A) behandelten Austauscher in absolut äthanolischer Lösung 9 Stunden lang bei 10 - 15°C mit einem CO2-Strom behandelt, mit absolutem Alkohol wäscht und das nunmehr entstandene HCO3- Gegenion wie beschrieben durch den Sulfonylharnstoff verdrängt.
  • Beispiel 2 Nach dem-in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalt man aus 20 ml Austauscherharz Polystyrolbasis mit der Wirkgruppe Trimethylbenzylammonium durch Beladung mit 565 mg N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido >-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'cyclohexylharnstoff ein Resinat mit der Konzentration 68,5 mg pro Gramm Austauscher.
  • Beispiel, 3 Nach dem in beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man aus 20 ml Austauscherharz auf Polystyrolbasis mit der Wirkgruppe Dimethyläthylbenzylammonium durch Beladung mit 800 mg N-[4-(ß-< 2-Methoxy-5-chlor-benzamido >-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff ein Resinat mit der Konzentration 78,3 mg pro Gramm Austauscher.
  • Beispiel 4 N-[4-(ß- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido > -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff-resinat. (Austauscherharz auf Polystyrolbasis mit der Ammoniumgruppe als basische Wirkgruppe 1 nur teilweise aktiviert).
  • A) Vorbereitung des Austauschers: 20 ml des Austauscherharzes, enthaltend 21,6 m äq. austauschbare Chloridionen, werden 8 Stunden in Wasser gequollen, abgesaugt und in 100 ml Wasser aufgeschwemmt. Unter starkem Rühren tropft man eine Lösung von 260 mg NaOH (6,5 äq) in 8o ml Wasser mittels eines zur Kapillare ausgezogenen Tropftrichters langsam während einer Stunde ein. Man rührt 1 Stunde saugt ab und wäscht den Austauscher auf der Säule mit 1 1 Wasser OH'- und Cl' -frei. Das Filtrat wird mitidem-Waschwasser vereinigt und darin die Chlorid-ionen massanalytisch nach Vollhard bestimmt. Da sich ein Gleichgewicht der OH- und Chloridionen zwischen Porenflüssigkeit und umgebender Lösung ein- stellt, solange kein Überschuss NaOH verwendet wird, können nur die Ionen der Lösung ge'-fasst werden. Die Chlorionen wurden zu 105 mg= 3 m Sq.
  • bestimmt, was einer Verteilung von etwa 1 1 1 entspricht.
  • Die Weiterbehandlung des Austauschers sowie die Beladung mit 267 mg Sulfonylharnstoff (0,54 äq.) entspricht Beispiel 1.
  • Beispiel 5, N-[4-(ß- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido >-äthyl)-benzolsolfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff-resinat (Austauscherharz auf Polystyrolbasis mit der Ammoniumgruppe als basische Wirkgruppe, dargestellt durch katalytische Hydrierung des N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido >-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(cyclohexan-(<3)-ylharustoff-resinats) .
  • Analog Beispiel 1 wurden 266 mg des ungesättigten Su3fonylharnstoffes aui' den Austauscher aufgebracht und, iii 100 mE absolutem Äthanol mit Pd/H2 9 Stunden lang bei Zimmertemperatur in der Schüttelente hydriert. Durch ein Perlonsieb wurde der Austauscher abgetrennt. Eine Probe des nunmehr gesättigten Sulfonylharnstoffes wurde mit methanolischer Salzsäure in Freiheit gesetzt, abfiltriert und das Filtrat eingedampft.
  • Die umkristallisierte Substanz'(aus Methanol/Wass,er) ist im IR-Spektrum identisch mit dem auf anderem Wege hergestellten N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido >-äthyl)-benzolsulfonyl]-N ' -cyc lohexyl -harnstoff .
  • Beispiel 6 Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man aus 20 ml Austauscherharz auf Polystyrolbasis mit der Wirkgruppe Trimethylammonium durch Beladung mit 263 mg N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-methyl-benzamido >-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclo hexyl)-harnstoff ein Resinat mit der Konzentration 3i mg pro Gramm Austauscher.
  • Beispiel 7 Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man aus 20 ml Austauscherharz auf Polstyrolbasis mit der Wirkgruppe Trimethylammonium durch Beladung mit 267 mg N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido >-äthyl)benzolsulfonyl]-N'-cycloheptylharnstoff ein Resinat mit der Konzentration 38,1 mg pro Gramm Austauscher.
  • Beispiel 8 Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man aus 20 ml Austauscherharz auf Polystyrolbasis mit der Wirkgruppe Trimettlyl,ammonium durch Beladung mit 250 mg N-[4-(ß- c2-Methoxy-5-chlor-benzamido >-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclopentylharnstoff ein Resinat mit der Konzentration 25,9 mg pro Gramm Austauscher.
  • Beispiel 9 Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man aus 20 ml Austauscherharz auf-Polystyrolbasis mit.der Wirkgruppe Trimethylammonium durch Beladung mit 236 mg N-[4-)ß- <2-Methoxybenzamido >-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff ein Resinat mit der Konzentration 25,7 mg pro Gramm Austauscher.
  • Beispiel 10 Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man aus 20 ml Austauscherharz auf Polystyrolbasis mit der Wirkgruppe Trimethylammonium durch Beladung mit 217 mg N-[4-(γ<2-Methoxy-5-chlor-benzamido >-propyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff ein Resinat mit der Konzentration 23,4 mg pro Gramm Austauscher.

Claims (9)

Patentansprüche
1. Salze aus Benzamidoalkyl-benzolsulfonyl-harnstoffen der Formel worin bedeuten Z Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor oder'Brom n die Zahl 2 oder 3 und R Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, 3-Nethyl-cyclopentyl oder 4-Methyl-cyclohexyi und Anionenaustauschern.
2. Salze aus N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido >-äthyl)-benzolsulfonyl]-N' -cyclohexyl-harnstoff und Anionenaustauschern.
3. Salze gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass nur ein Teil der aktiven Zentren des Anionenaustauschers zur Salzbildung mit dem Sulfonylharnstoff beansprucht ist.
4. Verfahren zur Herstellung von Salzen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die OH-Form des Anionenaustauschers mit einer Lösung des Sulfonylharnstoffs in -einem indifferenten Lösungsmittel behandelt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man den mit einer schwächeren Säure als dem Sulfonylbarnstoff beladenen Austauscher zur Anwendung bringt.
.6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein saures Vorprodukt des Sulfonylharnstoffs an den Ionenaustauscher bindet und das erhaltene- Salz in ein Salz des gewünschten Benzolsulfonylharnstoffs überführt.
7. Verfahren zur Herstellung von blutzuckersenkend wirksamen, zur oralen Behandlung von Diabetes mellitus geeigneten pharmazeutischen Präparaten, dadurch gakennzeichnet, dass Austauschersalze nach Anspruch 1, gegebenenfalls in Mischung mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen in eine pharmazeutisch geeignete Verabreichungsform gebracht werden.
8. Blutzuckersenkend wirksame, zur oralen Behandlung des Diabetes mellitus geeignete pharmazeutische Präparate, gekennzeichrt durch einen Gehalt an einem in Anspruch 1 definierten Austauschersalz.
9. Verfahren zur Senkung des Blutzuckerspiegels bei der Behandlung von Diabetes mellitus, dadurch gekennzeichnet, dass man dem Patienten eine wirksame Menge eines in Anspruch 1 definierten Austauschersalzes oral verabreicht.
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