DE1908804A1 - Radioaktive Verbindungen zur Bestimmung der Fettresorption - Google Patents
Radioaktive Verbindungen zur Bestimmung der FettresorptionInfo
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-
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Description
par, 3042
ΗΚ/tfO.
Anmelder: H.V,PHli.-3' C;.-.;;:.L>HPE:iFABfl!E!(EN
Alis: PHH 304-2
"Radioaktive Verbindungen sur Bestimmung der Fettresorption"
Die Erfindung besieht sioh auf die Fettresorption duroh die
Darmwand und besweckt, Störungen der Fettresorption aufzuspüren ihre
QrSsse festzustellen«
Bei einem häufig angewandten Verfahren werden Fettresorptions«
störungen durch Faseuntersuohung bestimmt· Zu diesem Zweck wird einem
Patienten wahrend eines Zeiträume von einigen Tagen, Üblicherweise
5 Tagen, eine bekannte Fettmenge verabreicht, werden die wahrend der
letsten Tage des erwähnten Zeitraums ausgeschiedenen Flies gesammelt
und wird dann die in den Fase β vorhanden· Fettmenge quantitativ bestimmt· Es wird angenommen, dass die Differens swisohen der verabreichten und der ausgeschiedenen Fettmenge in den Körper aufgenommen
worden ist. Dabei sei bemerkt, dass die ersten Tage, an denen die
909838/1546
■ ■ ■ ■ . T9Ü881H
-2- FHi. 3042
FettdiSt verabreicht wird, als eine Einlaufperiode betrachtet werden,
in der keine FSzeuntersuohung/stattfindet. Ferner ist es eine weeent-' liohe Bedingung für das Gelingen der Untera-uohung, "dass die in den
Fäzes bestimmte Fettmenge aueeohlieselioh von einer bekannten verabreiohten Fettmenge herrührt. Um dies sicherzustellen, finden inerte
Indikatoren Verwendung, die zusammen mit dem Fett verabreioht werden
und die au untersuchende PSaesaenge begrenzen« Dieses Verfahren aux
fe Bestimmung der Fettresorption hat die folgenden NaohteiIe ι
a. Eine längere Beobaehtungszeit in einem Krankenhaufl, wodurch
das Verfahren sehr kostspielig ist;
b, die Genauigkeit 1st gering und stark von aensohliohen Faktoren abhangig} es gibt keine MBgliohkeit aur Korrektor beim Verlorengehen von FSaesanteilenj
c* es kann erst verhältnism&esig spit zur Therapie tibergegangen
werden?
d, das Sammeln und Untersuchen von FSzes ist eine unangenehme
und zeitraubende Arbeit·
ι ■" ■ ■ "~ ■■ -■■■ ■-
GemSse einem anderen Verfahren zur Bestimmung der Fettreeorption wird dem Patienten eine genau bestimmte Menge an radioaktiv
markiertem Jodglycerintrioleat verabreicht. Zu bestimmten Zeitpunkten
naoh der Verabreichung des radioaktiven Prlparats wird dem Patienten
Blut entnommen und die Radioaktivität der Blutproben bestimmt.
Dieses Verfahren hat den Haohteil, dass die Untersuohung fQr
den Patienten lästig ist und dass die Genauigkeit in aanohen Pillen
ziemlich viel au wünschen übrigllsst, weil das Verfahren auf vergleichender Untersuchung beruht und der Patient bestimmten Standardbedingungen genügen muss. Ausserdem müssen Vorkehrungen getroffen werden,
,909838/1646
' - ■ -3- PHT. 3042
um au verhindern, dass radioaktives Jod ie Körper und namentlich in
der Schiiddrfise gespeichert wird« Es ist daher erforderlich, dass
bei der Untersuchung gem&ss diesem Verfahren die SohilddrOse blockiert
wird.
Es wurde jetst ein Verfahren zur Bestimmung von Störungen
der Fettresorption gefunden? das die erwähnten Nachteile nicht aufweist· Bas erfindungsgeaSsse Verfahren beruht auf der Erkenntnis, dass
Fettrtsorptiensstörungen duroh eine Urinuntersuchung bestiaat werden
können· Insbesondere' ward· gefunden, dass Fettgleiohgewiohtastörungen
duroh Anwendung von Verbindungen bestimmbar sind, die sioh hinsichtlich der Dararesorptlon wie Fettsäuren oder Ester von Fettsäuren z.B.
Olyoerineeter von Fettsturen, verhalten und nach Resorption in Körper
abgebaut werden, wobei wenigstens «in Bruchteil in den Urin gelangt·
Ua den la Urin abgeschiedenen Teil der Verbindung gemftss der
Erfindung leicht quantitativ im Urin bestimmen zu können, sind die
•rfindungsgemSssen Verbindungen radioaktiv markiert, und zwar derart,
dass beim Abbau der Verbindung im Körper wenigstens der in den Urin
gelangend· Anteil radioaktiv ist.
Das erfindungsgeaisse Verfahren hat gegenüber den bekannten
Verfahren die folgenden Vorteilet
a« Es genügt, den Urin während eines Zeitraums von höchstens
24 Stunden naoh des Zeitpunkt der Verabfolgung der radioaktiven Verbindungen au osssselnf
b» das Verfahren 1st sehr genau j Korrekturen für etwaige verlorengegangen· Urinanteile sind BÖgliohf .
o, es kann rasch sur Therapie übergegangen werdenf
de das Saaaeln und Bearbeiten des Urins ist keine unangenehm·
90 9 838/1$4 6
SAD
-4- - fffl* 3042
Arbeitf
β, die Resorption durch die Darawrand wird gessseen trad nioh'fc,
vie beim auf FEsesantetrsuohiing basierenden Verfahren, die Sumse des
niohtx®sortierten Fetts, des durch die Darsiwand aus dem KBrpesr ausgasohiedenen
Fette und des bakteriellen Fettsj
f« die Urinuntersuchung ist sehr einfach; es genügt eine Volumen-
bestimraung des gesammelten Urine und die Bas-öiesiung de? Radioaktivität
in einem Teil dieses Urins«
Radioaktive Verbindungen geaSiss der Erfindung, die aioh sur
Verwendung bei der BeBtirarong von F®ttglsiohg®wiohtestSrungsn eignen,
lassen sioh diaroh die allgemeine Formel I .
darstellen, in der
X eine Hydroxylgruppe, eine 1 bis 3 Kohlenetoffatome enthaltende
Alkoiygruppe oder eine gegebenenfalls versweigte Alkylgruppe
»mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ,
Hai ein Halogenatom, das aus der eue Chlor—, Brom- und Jodatomen
bestehenden Gruppe gewählt 1st,
R eine Carboxylgruppe, eine -COOMe-Qruppe, in der Me ein MetaÜatosn, vorzugsweise ein Alkalinetallatom, 1st, oder ein· -COOR1-Gruppe, in der R' ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist, der oit 1 bis '2
R eine Carboxylgruppe, eine -COOMe-Qruppe, in der Me ein MetaÜatosn, vorzugsweise ein Alkalinetallatom, 1st, oder ein· -COOR1-Gruppe, in der R' ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist, der oit 1 bis '2
Hydroxylgruppen substituiert sein feann,
π ■ 0 oder 1,
η » 0, 1 oder 2 und -
η » 0, 1 oder 2 und -
ρ - 2 bis 20 909838/1548
t· 3042
bedeutet und in der di· alt r.a, beselohnet» gestrichelte Linie angibt,
dass der duroh di· Lini« umsohlossene Teil der Verbindung radioaktiv
markiert ist« .
Insbesondere wurde gefunden, dass die Verbindungen gealee der
vors teilenden Formel, in denen ρ den Wert 4 bis 12 hat, sieh sehr gut
aur Bestimmung von Fettr^sorptionsstSrängdn eignen»
r*a.
ist der
1 oder 2 Kohlen·tof fatomen oder ein aiyoerinreit let und
ρ - 4 bie 12 iet»
Insbesondere die Anwendung τοη Verbindungen der vorstehenden
Formel, in dir die Phenylgsupp· mit Tritium markiert (generally labelled)
ist, R ein Wassere toff atom oder ein Alkallftetallatom und ρ'- & let,
hat su ausgeeelohn·ten Ergebnissen bei Fettgleiohgewiohteuntereuohungea
geführt, ' . ■..""". - - . ■ ."■-■'.
m. 3042
- COOX
* cocst
- COOX
(ί %
- COOE
-OOCB
S*-}
-5H ^
- G00S
ßr
- COOX
U,
" C00CH3
- COOX
T«
909838/1546
- COOX
-7-
PH?r. 3042
-COOX
In diesen Verbindtaigen bedeutet dee Synbol H, does der Fhenylkexn
ait TrItil» radioaktiv markiert (generally labelled) let» dae Syebol 4C,
dass der Phenylkern radioaktive vC-Atoae enthält, das Syebol J* gibt
ein Jodieotop ( ^J oder J) an und X bedeutet ein Wasserstoff- oder
ein Alkalinetallato«·.
Sie radioaktiven Verbindungen geafiss der Erfindung sind neu und
können, auf eine für entsprechende Verbindungen bekannte oder analoge
Heise hergestellt werden·
Verbindungen genSss der Erfindung kSnnen a«B. daduroh aerg·-
Bte11t werden1 dass
a. eine Verbindung der Formel
p-1 i X
" "■ ~ 909838/1546
in Her v ." . '.' '. ;■■.',. . ■ "
X eine 1 bis 3N Kohlenstoffatoee enthaltende Alkoaygruppe oder eine
gegebenenfalls ν rsweigt« Alkylgruppe ait 1 bie 4 Kohlenet off at oaen
'let und -.■ ; . ."." -. ■■" . ■"-■ ; . . - -
allfeaeinen Poxmel I angegeben worden iet,
«it eine· geeigneten Bedvktioneaittel su einer Verbindung de? Forael
ι " ■"■ '
ι {
in der die Syebole X, Hal, Ri r.a., a, η und ρ die vorerwlhnte Bedeutung haben, uagesetat wird}
b« eine Verbindung derForeel
in der Hal, R, r.a·, η und ρ die bei der Formel I angegebene Bedeutung
haben und X ein ^ see rs tof fat on oder eine 1 bis 4 Kohlenstoff stoae ent»
909838/1546
190^804-
-10- " iar. 3042
haltende, Alkylgruppe ist, einer Alkylierungsreaktiom unterworfen wird,
bei der eine Verbindung der Formel : \
(HaI)n
erhalten wird,, in der X9 EsI9 B9 r.a., η und ρ die vorervthnte Sedeutung halten und Alk eine 1 bis 3 Kohlenstoffatom enthaltende Alkylgruppe ist}
O0 eine Verbindung der Formel
NB"
r. ar— i
x 'n I
in der X9 HaI9 r.a„, a9 η und ρ die Torervlhnte Bedeutung haben und
Rtr ein Kohlenwasserstoff rest oder ein Alkalinetallatoa ist, einer
Hydrolysereakticm unterworfen wird, bei der sich eine Yerbindung der
Pormel
| CD | ι— | (HaI)n |
| O | 1 | |
| CO | I | |
| 00 | I . | |
| Ca) | I { | |
| 00 | I X« ,·'' | |
| _i | m | |
| cn | ||
| CD | ||
ORIGINAL
^11- EW. 3042
^r ( ■'■ ■"■■■
ergibt, in de* Hal, r.a·, af nund ρ die vorervthnte Bedeutung haben und X* eine BTdrosylgruppe oder eine gegebenenfalls rersveigte AUcylgruppe alt 1 fei· 4 Kohlenstoffatoioen litt d. eine Yerbindung der Formel .
ergibt, in de* Hal, r.a·, af nund ρ die vorervthnte Bedeutung haben und X* eine BTdrosylgruppe oder eine gegebenenfalls rersveigte AUcylgruppe alt 1 fei· 4 Kohlenstoffatoioen litt d. eine Yerbindung der Formel .
in der EaI9 r.a., X, ms η imd ρ die yoi^rwähnte Bedöntxmg haben,
BU den entepreehenden Ester oder dem entsprechenden SaIs umgesetzt
wird, der Tdsw» das dureh die Form«!
r.a.
(OH2) -Β"'
dargestellt »erden k/ann, in der X, Hai, n.a„, m, n. und* ρ'die vorenrlhnte Bedeutung haben und R19' ein© «COÖMe-Gruppe, in der Me ein
MetallatoB, ▼oreugBireiee ein Alkalimetallatom ist, oder eine Gruppe
-GOOR* ist, in der R'ein aliphatiecher Kohlemrasserstoffrest ist, der
1 oder 2 Hydroxylgruppen enthalten kennt
e. eine Verbindung der Formel .
9098,38/1546
1908504
-12- JHI/3042
(CH2L-R
in der T9 R, ■ und ρ die vorerwähnte Bedeutung haben, einer
rungsreaktion mit einem radioaktiven Halogen b*w« einer radioaktiven
Halogenverbindung unterworfen wird, wobei eich eine Verbindung der
Formel
(CH2) -R
in der I, R und η die bereits exvShnte Bedeutung haben, Hai ein
radioaktives Halogenated darstellt tmd η « 1 oder 2 ist ^ ergibt j
f. eine Verbindung der Formel _
y.
in der X eine Hydroxylgruppe, eine 1 bis 3 Kohlenstoffatoae enthaltende
Alkoxygruppe oder eine gegebenenfalls verewigte Alkylgruppe alt 1 bis
Kohlenstoff at ojaen ist,
Hal ein Halogenatom ist, das aus der aus Chlor-, Brom- und Jodatomen
. 909838/1546
FEN. 3042
bestehenden Gruppe gevlhlt let,
r.a· angibt, daae der durch die gestrichelte Linie urnechloeeene
dar Verbindung radioaktiv ist, a ■ G od·* 1 ist,
η - O1 1 oder 2 i«t tmd
ρ « 2 bis 20 ist,
su einer Verbindung der Poreel
'* m
redusiert wird, in der X, Hai, r.a·, m, η und ρ die rorerwShnte Bedeutung haben}
g. eine Terbindvaag der Formel
i- ( CH2 )^-CH-CH-CH-CH-a
(Hai)
in der .
1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,
909838/1546
bestehenden Gruppe gevlhlt ist,
H eine niedrigere Alkylgruppe ist, .
r.a. angibt, dass der durch die .geetriohelte Linie umeohloseene
der Verbindung radioaktiv ist, -
a ■ O oder 1 ist, .
η ■ O, 1 oder 2 ist und .
ρ « 4 bis 20 ist,
zu einer Verbindung der Formel
1l/
- C
in der X, Hal, R, r.a., m, η und ρ die vorerwähnt· Bedeutung haben,
reduziert wird;
h« eine Verbindung der Formel
in der
909 8 38/1546
ORIGINAL
-t5- PHH. 3042
X eine Bjy&roaylgruppe, eine 1 bis 3 Kohlene toff atom enthaltende
Alkoapfgruppe oder eine gegebenenfalls versveigte AHcylgruppe Bit
1 bis 4 Kohlenstoffatom! 1st,
EaI tin Balogenatoa ist, das aus der. aus Chlor-, Brom- und Jodatoaen
bestehenden Gruppe gevihlt ist»
r.a« angibt, daee der duroh die gestrlohelte Linie umschioeeene Teil
der Verbindung radioaktiT ist,
■ · O oder 1 ist, .
η · 0| 1 oder 2 ist und
ρ - 2 bis 20 let,
■it Lauge verseift wird, vöbei eich eine Verbindung der Foreel
in der X, Hai, r.a., a, η und ρ die Torerv&bnte Bedeutung haben,
ergibt!
i, eine Verbindung der Formell
T9088Q4:
-16- PST. 3042
in tier . : - - . .../■"■"""'
X eine 1 bis 3 Kohlenstoff atome enthaltende Alkeacygruppe oder eine
gegebenenfalla versweigte Alkylgruppe mit 1 bie 4 Kohlenstoffatom
bestehenden Gruppe gew&hlt iet,
r.*. angibt; dass der dtucch die gestrichelt« Linie tsassobloseen· Teil
der Verbindung ntdioaktiT iet,
ο « 0 oder 1 ist,
η · 0, 1 oder 2 ist,
q, β 3 oder 4 "ist und
ρ - 3 bis 20 ist, ·
reduziert wird, wobei sich eine Verbindung der Formel
J.
r.ar—^ ■ . " , ■■-'■■..- ,■■■■
in der I, HaI9 r.a·, η, η und ρ die vorerwähnte Bedeutung haben,
ergibtj
k. eine Verbindung der Formel
.909838/1546
- 1908504
-17- IW, 3042
J ■-"■ ■■·■:■''.- ■ - : - -. "■/'
In de» . ■
gegebenenfalls yersweigte Alkylgrupp© mit 1 bis 4 Kohlenetoff atomen
>*, . " - : - . ■ ; ; " ■" -: ■■.'. ":"
Hal ein Halogenaton ist, das aus der aus Chlor-, Brom- und Jodatomen
bestellenden Gruppe gewählt ist,
?«a· angibts dass der duroh die gestrichelte Linie umschlossene Teil
der Verbindung radioaktiv ist,
a «β G oder 1 ist, .
η β 0, 1 ede* 2 ist und
ρ · 6 bie 20 ist,
redvtsiert wird, wobei eich eine Verbindung der Formel
I (Hai) .
in der X, HaI9 r„a., mf η und ρ die vorerwähnte Bedeutung.haben,
ergibt.
Di© in den vorstehenden Herstelli^igsverfahren a bis k erwähnten
chemischen Ussetstmgen, vie ζ.3. Reduktion eines Ketons (Verfahren a,
i und k), Alkylierung (Verfahren b), Verseifung (Verfahren c und h),
Veresterung (Verfahren d), Halogenierung (Verfahren e) toad Reduktion
einer Doppelbindung (VQaffaÄr#n;f^un%g3»"können gemSss üblichen ohemi—
schon Methoden durchgeführt werden und die Herstellung, der erfindungs-
909838/1546
BAD ORIGINAL
T9Q88Q4 -ie-
m. 3042 \
gessSssen Torbindungen gem&ss den earwiUmten Verfahren wird dea Fachmann
kein© Schwierigkeiten "bereiten.
Eine nähere Erläuterung der verwendeten ohismisohen ÜBfletsungen
wird nachstehend gegeben, wobei die Bezeichnungen a Ms k atsf die vorstehenden Paragraphen a bis k verwaisen. ν :
Zu a. i und k -■,
Die Reduktion kann z.B« duroh Behandlxsig mit Hydrasin raid
^ gemSss dem Verfahren von Wolff-Kishner oder dem daraus abgewandelt®»
Huang-Minlon-Verfahren erfolgen« Es ist auoh mSglich$ gemiss den Verfahren von Clemmenseh mit Zinkamalgan und SalssSure au reduaieren,
Auoh kann eine katalytisch« Hydrierung, ζβΒβ mit einem Pd/C-Kftial
Anwendung finden« ^. ^ i -Λ -
- Zu b s- ' ■■■,..-■■.' ■>'■'-■'■£ -■■■" '
Sie Alkylierung von Phenolen erfolgt Torsufsweise duroh H®ak°>
tion z.B. mit Dimethylsulfat. Hierbei wird Phenol in alkalischer L3stmg
mit dem erwähnten Reagenz zur Reaktion gebracht, anfangs bei Ziatate^
temperatur und dann auf einem Dampfbad, Die Alkylierung^ kann auch duroh
" Reaktion mit einem Alky!halogenid in Gegenwart einer Base erfolgen oder
dadurch, dass, nachdem das Ausgangsprodukt, sum Beispiel duroh Reaktion
mit Thionylchlorid, PCI. oder PC!» ,zum Saureehlorid uageeetzt let,
dieses mit einem Alkoholet, z.B. NatriumSthanolat,^ umgesetÄt' wirti Λ;
Zu ο und h . - -^i'-v .:■:;-.-·,-.^ y - - -\-;-:\.- ...-.-\ _:
PCr die Verseifung von Es%Srn kSnnen die üblichen VerfaBrenf ·
Anwendung finden« z.B. ErwSrmung mit einer alkoholischen NaOH-LtSsungj
wonach angesäuert und in Wasser ausgegossen wird.
Die ίο -PhenylfettsSuren lassen^ sich dsdurcKvQs^®^®^· dass
909838/154 6
PHT. 3042
sie IRnger· Zeit alt Alkoholen* voraugeweise nit absolutes lthanol,
b*i «iaev Teaper&tuz·, die »wischen Ziaaertesperatur und dea Siedepunkt
de« Berngen*©* schwankem k«m9 zur Reaktion gebracht werden. Die Re-•ktion kann duroh eine kleine Menge ainerftlsRure katalysiert werden·
Die Eater k&inen auch, d&ducoh hergestellt werden, dass die Sturen
SDaEohst ait Thioeylohlorid oder einem Ähnlichen SSuzeehlorierungssittel su den entsprechenden Stur«Chloriden imjgesetst werden, die dann
in alkalischem Milieu mit einem Alkohol tiagesetst werden. Venn die
erwSbntenoJ -PhenylfettsSviren mit Glycerin wsestert werden, empfiehlt
es eich, die Reaktion in einem inerten LSeungsmittel, wie Bensöl oder
Chlorofora, durohsufOhren.
Zu % .-"■""■ , .. " . .. ■ - ■ ■ ·" . .''"
Zu % .-"■""■ , .. " . .. ■ - ■ ■ ·" . .''"
Zur Halogenierung des aromatischen Ringes findet vorsugsweiee
radioaktives N-Br©meu©oinlmi&9 H-Chlorsueoinimid oder eine Löetmg von
KJ-J2 in eines HaGES-BomBure-Puffer Verwendung (J.Org. Che», ^0,
403, (1965)1. ■/-..:
Zu fiad g .
Die Reduktion einer Doppelbindung kann s.B, nit Zink oder Queokeiloeranalg» gemftss dem Verfahren von Clenensen oder katalytisch, z.B.
unter der Einwirkung eines- Platin- oder P&C-Katalyeator·, erfolgen.
Die Auegangsprodukte bei der Herstellung der erfindungsgemSssen
Verbindungen können gleichfalls gemBss bekannten oder ähnlichen Verfahren hergestellt werden. Diese Ausgangsstoffe können z.B. dadurch
erhalten werden, dass eine Verbindung der Formel
90983S/15A6
■■■■"■■-- -20- IBf. 3042
In der
eine Allqrlgruppe ait 1 bis 4-Kohlenstoffatomen ist und
m β 0 oder 1 let,
mit einer Verbindung der Forael
JD
er
in der . "."'-.. ■"-■, ■ ■-" ...
ρ - 2 bis 20 ist,
in Gegenwart eines Friedel-Craf ta-Katalyeators bei einer Teaperatur του
0 bis 5° C sur Reaktion gebracht wird, wobei sich eine Verbindung der·
Formel .
£_■)-* -<afe>p^:-ft-
& ergibt, in der Xf ■ und ρ die vorerwähnte Bedeutung haben« Diese bekannte
Friedel-Grafte-Acylierung kann gemass Vorsohrift von Papa et al. (j.Aai.
Chem.Soo. 6«, 3018-3022 (1947)) durchgeführt werden. Das Reagens kann
gemSss de« Verfahren von Hundsdieoker und Hundsdiecker(Arosenius K.E.
c.e.,.Äzkiv f8r Eeai, Mineralogi ock Geologi ,26, 1-20 (1949))
hergestellt werden.
Bas lesktionsprodukt wird denn mit Hydrazin und Lauge gemaes
dem Huang-tltnlon-Verfahren reduziert, wobei sich'eine Verbindung der
Formel . - \ ;"■-.
909838/1546
-21- PHR, 3042
ergibt, in der
X1 β und ρ die vorerwähnte Bedeutung haben«
Ea ist äuoh mBglich, das Reaktionsprodukt zunächst mit Lauge
aur entsprechenden Säure zu hydrolysieren, wobei eine im Phenylkern
vorhandene Alkoxygruppe in eine Hydroxylgruppe umgewandelt wird, wonach
das erhaltene Produkt reduziert wird· Die erhaltenen Verbindungen können
in Form eines Esters oder als SSure als Ausgangsprodukte für das
Herstellungsverfahren e dienen.
Es dürfte einleuchten, dass, wenn die vorerwähnten Verbindungen
in Form der Säure halogeniert werden,.die erhaltene radioaktive Säure
als Ausgangsprodukt für die unter b und d erwähnten Herstellungsverfahren dienen kann, gemass denen die Phenolgruppe alkyliert (Verfahren b)
bsw. die radioaktive Säure zu ihrem Ester oder ihrem Salz umgesetzt
(Verfahren d) wird· Wenn die vorstehend* Verbindung der Formell
■<'■
unmittelbar mit einem radioaktiven Halogen bzw« einer radioaktiven
Halogenverbindung halogeniert wird, kann5 erforderlichenfalls der
erhaltene radioaktive Ester durch Hydrolyse in die entsprechend· Säur·
umgewandelt werden (Verfahren o).
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Ausgangsprodukt·
besteht darin, dass radioaktives Benaol oder ein radioaktives Benzol-
9759838/154 6 derivat der Formel
(HaI)n
in der ·
X eine Hydroxylgruppe, eine 1 bis 3 Kohlenstoff atome enthaltende
Alkoxygruppe oder eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe mit
1 "bis 4 Kohlenstoffatomen ist,
Hai ein aus der auf Chlor-, Brom und Jodatomen bestehenden Gruppe ge·
™ wähltee Halogenatom ist,
m = O oder 1 ist und
η - O, 1 oder 2 ist,
einer Aoylierungsreaktion mit einer Verbindung der Formel
m = O oder 1 ist und
η - O, 1 oder 2 ist,
einer Aoylierungsreaktion mit einer Verbindung der Formel
N-
Cl.
in der -
ρ · 2 bis 20 ist, in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators, wie
™ z.B. AlCl,, bei einer Temperatur von 0 bis 5°C unterworfen wird, wobei
sich eine Verbindung der Formel
r.a.
ergibt, in der
909838/154 6
Τ9Ό88Ό4
- -23- ΕΒί. 3042
I
J _
- ■
dass der durch die gestriohelte Linie umgebene Teil radioaktiv markiert
Ut.
Die «o hergestellten radioaktiven Verbindungen können dann duroh An·
wendung der unter * enrShnten Reduktion.zu den erfindungegemSseen Verbindungen uageee te t werden.
Das im Verstehenden als Auegangsetoff erwähnte radioaktive
Beniol oder Bensolderivat enthält ein oder mehrere radioaktive Atome,
trie β·Β· «in Tritiuoatoa, tin 14C-AtOB oder ein 12^J-AtO*. Die Stellung
de· radioaktiven Atoms im Benzol (derivat)aolekQl ist nioht von wesentlioher Bedeutung· Das radioaktive Atom kann einen Teil des Bensolringe
bilden oder sioh im duroh I beseiohneten Substituenten des Benzolringe
befinden« Es ist auoh mBglioh, dass der Halogensubstitüent dee Bensolringe radioaktiv ist. EhthElt das Benzolderivat zwei Halogenatome, so
können entweder ein oder beide Atome radioaktiv sein·
Die Ausgangeprodukte des unter f erwähnten Verfahrene lassen
sich dadurch erhalten, dass eine Verbindung der Formel
m ι
in der .
9838/1546
-24- PHN. 3042
mit dsm Methyl- odes Äthylester de? Bromessigaäur® *ur Reaktion gebracht wird, wobei sioh eine Verbindung der Formel
ergibt, Inder X,Hal, r.a., ο, η und ρ die vorerwähnte Bedeutung haben
und R eine Methyl- oder Äthylgruppe ist, wonach das erhaltene Produkt
dehydratisiert wird.
Die Ausgangsstoffe des Verfahrens g werden auf die gleiche -Weise hergestellt, wie sie vorstehend angegeben ist, jedoch mit dem
Unterschied, daes statt des Methyl- oder Äthylesters der Bromessigsäure der Methyl- oder Äthylester der Bromcrotonsäure benutzt wird.
Das vorerwähnte Aldehydausgangs_produkt kann daduroh hergestellt werden,
dass das entsprechende Säureohlorid katalytisch hydriert wird.
(Hosenmund-Reduktion) oder der entsprechende Ester gemäss dem Verfahren von Bouveault-Blanc reduziert wird. -
Die Ausgangsprodukte des unter h beschriebenen Verfahrens können
dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel'
S)
^: .K-; ■ ;oE.:■■■: ::;;
in der X, Hai, r.a., p, m und η die unter h erwähnte Bedeutung haben
w&mz ::&& 90983 8/ 1 5 46 ; *
8AD ORlGfNAL
=-25- .'OT. 3042
und R eine niedrigere Alkylgruppe ist, mit LiAlE. reduziert und der
erhaltene Alkohol mit einem geeigneten Brdmierungsmittel in das entsprechende Bromid umgesetzt wird. Das erhaltene Bromid wird geolss dem
Reaktiomeschema
Ua .._
(CIL V 3-CH-Br + 0H -
1^ j
m i
(Hal)
wobei X, Hai, r.a«, m, η und ρ die vorerwShnte Bedeutung haben und
R eine niedrigere Alkylgruppe ist, in den entsprechenden Malonester
umgesetzt· ■
Die beim Verfahren i verwendeten»Ausgangsstoffe werden dadurch
erhalten, dass eine Verbindung der Formel A-CBU-Br in der A die Gruppe
r.a._
909838/1546
-26- FHH. 3042
ist, in der X, Hai, r.a., m, η, ρ und q. die unter.i angegebene Bedeutung
haben, mit Magnesium zur Reaktion gebracht wird, wodurch eich eine Verbindung
der Formel A-CH3-Mg-Br ergibt, die ^ in Gegenwart von CdCl2 mit
einer Verbindung der Formel
Cl-O-
in der q. die vorerwähnte Bedeutung hat, zur Reaktion gebracht wird«
Die Ausgange stoffe des Verfahrene k lassen sioh dadurch herstellen, dass eine Verbindung der Formel
in der A die Gruppe
—4
ist, in der X, Hai, r.a., m, η und ρ die bei der Beschreibung des
Verfahrens k angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung' des
Formel
zur Reaktion gebracht wird, wobei sich eine Verbindung des Formel
909838/1546
" *' Ä BAD ORIGINAL.
/■■ ■■ ■■ ".'',"■ - " .
-27- PBi. 3042
C = C;
ergibt, Dies· Verbindung wird mit einer Satire zu einer Verbindung
der Formel
A -
hydrolysiert und dann mit einer Lauge verseift, wobei sich das Ausgangaprodukt des Verfahrene k ergibt«
Da« Gyelohexenmorpholin-Reagenz kann gemäse bekannten Verfahren hergestellt werden (Berichte 90, 2833 (1957) und J^, 129 (1958)).
Die Herstellung spezifischer Verbindungen gemäss der Erfindung
wird durch Ausführungsbeispiele erläutert, die am Ende der Beschreibung
aufgeführt sind.
Venn die erfindungsgemässen Verbindungen ein Tritiumatom oder
ein C-Atom enthalten, erzeugen sie eine/3 -Strahlung, während sie bei
Verwendung von z.B. einem ^J-Atom eine V-Strahlung aufweisen. Es
wurde gefunden, dass beim erfindungsgemässen Verfahren zur Bestimmung
von Fettresorptionsst8rungen sowohl Verbindungen mit β -, als auch
solche mit / -Strahlung, Anwendung finden kSnnen.
Die Verwendung von mit ,/-Strahlern markierten Verbindungen
hat den Vorteil, dass die Analysierapparatur einfach, billig und leioht
bedienbar ist, Namentlich der letztere Vorteil ist wichtig, weil dadurch
Fehlanälysen auf ein Mindestmas β beschränkt werden,
90983β/15Λ6 '
Bie erfindungsgemSssen Verbindungen können auf üblich· Weise
zn fÖr orale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Präparaten, wie
z«B. ZTi Tabletten, Brage'es, Kapseln, wasserlöslichen Pulvern und Ge 1~
dispersionen, verarbeitet werden« In solchen pharmazeutischen Porestücken
ist der Wirkstoff mit flüssigem oder festen Trägermaterial ge-i·
mischt oder in diesem gelöst oder dispergiert, gegebenenfalls unter Terwendung
von oberflächenaktiven Stoffen, wie Emulgatoren, und weiter von
Gleitmitteln, Bindemitteln, Geschmackestoffen und dergleichen*
FSr die Herstellung einiger Präparate gemSss der Erfindung
kann die nachstehende Rezeptur benutzt werden. In diesen Rezepten bedeutet der Ausdruck Wirkstoff tritiierte FhenylootylcarbonsSure oder
deren Fatriumsalz. ■
Rezepte
U Tablette
U Tablette
5 g Wirkstoff wird mit 100 g Lactose, 5° 8 Sucrose und 20 g
Bindemittel gemischt, Bas Gemisch wird mit Wasser granuliert und dem
Granulat wird jfo Kartoffelstärke, 2$ Talk und 1$ Magnesiumstearat
zugesetzt. Bas erhaltene Produkt wird auf üblich· Weise su Tabletten
verarbeitet«
j?. Kapsel
5 mg Wirkstoff wird mit einer derartigen Menge an mikrokristalliner
Lactose, etwa 95 mg, gemischt, dass eine gehärtete Gelatinekapeel
mit dem Gemisch gefüllt werden kann, Jl· Kapsel
5 mg Wirkstoff wird mit Erdnussöl verdünnt und in eine Gelatinekapsel aufgenommen,
909838/1548
-29- FBT. 3042
Eine wSssrige Lasting ergibt sich dadurch, dass 5 Gev.'/o Wirkstoff1
in Wasser, de» etwa 0,1$ eines Konservierungsmittels, wie eines
Esters der p-Hydroxybenzoesäure, zugesetzt ist, aufgenommen wird.
Der Erfolg des Uhter&uohungsvärfahrens geraSss der Erfindung
hängt von der Genauigkeit ab, mit der die in den Urin gelangte Menge
an radioaktiver Verbindung und somit die Menge an im Urin vorkommender
Radioaktivität bestimmbar ist. Die Genaugkeit ist stark vom Aufseichntmgs
vermögen der üblichen Analysierappär&tur in Bezug auf die ange-'
wandte Radioaktivität (ß -oder/ -Strahlung) abhängig» Für gute Ergebnisse
ist eine Mindestmenge an im Urin vorkommender Radioaktivität notwendig.
Die Dosierung eines.erfindungsgemSssen PrSparatee wird daher vorzugsweise
in Menge an zu verabreichender Radi-oaktivitSt ausgedruckt.
Unter Berltcksichtigung mSglicher Unterschiede zwischen verabreichter
Menge an Radioaktivität und in den Urin gelangender Menge an Radioaktivität,
welche Differenzen unter anderem vom Ausmass der FettgleichgewiohtBstBrung
und vom Tlyp ieT benutzten Verbindung abhängig sind,
kann vorausgesetzt werden, dass bei Verwendung von Verbindungen, die
eine ,/-Strahlung erzeugen, eine verabreichte RadioaktivitStsmenge von
0,1 bis 10 /uC und be^L Anwendung von β -Stifehlung eine Menge von 5 bis
100 /uC gute Ergebnisse liefert.
FCr die Herstellung der erfindungsgemSssen Fr¶te ist
es zweokm&ssig, die vorerwähnte Menge an zu verabreichender Radioaktivität in eine Menge an zu verabreichender bzw. in pharmazeutischen
FormstOcken zu. verarbeitender radioaktiver Verbindung umzuwandeln«
Weil die Menge an Radioaktiv!tSt, die eine erfindungsgemäss© Ver»
bindung erzeugt, von der Zahl der radioaktiven Atome, welche die Ver—
9 0 9 8 3 8/15 4 6
- - . - *-3O- PHI. 3042
/ -" [ ; " . ■.■■■■.■.■_-■
bindung enthält, und von der Grosse der Radioaktivität des verabreichten
Isotops (Halbwertszeit) abhängt, sohwankt die Menge an au verabreichender
bzw. zu verarbeitender aktiver Verbindung Je nach'dem Wert der Radio·->■
aktivität derselben* Im allgemeinen liefert eine Dosierung von 0,1 mg
bis 5° nig Wirkstoff die beabsichtigten Ergebnisse,. , ;
Bei der Untersuchung,, die zur vorliegenden Erfindung geführt
hat, hat sich herausgestellt, dass, nachdem ein erfindungsgemässθs
Präparat einem Menschen oder einem Tier verabreicht worden ist, die im
Präparat vorhandenen wirksamen Verbindungen unter der Einwirkung von
Sekreten der Leber (emulgierende Wirkung) und den von der Bauchspeicheldrüse herrührenden Lipasen (Verseifung) quantitativ oder zu einem
ge-wise en Prozentsatz über den Dünndarm in den Körper aufgenommen werden.
Weiterhin wurde gefunden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen i®
Körper gemäss der Theorie von Knoop zu Benzoesäureaerivaten, wenn ©in®
gerade Zahl von -CHp-öruppen zwischen der Phenylgruppa und der- Oassi>@a·*
säuregruppe vorhanden ist, oder zu Phenylessigeiureaerivaten, w@tm di©
Zahl der -CiEg-öruppen ungerade ist 9 abgebaut werdin. Di© Theo®!©
Knoop besagt dass beim Abbau von Fettsäuren im Körper jeweils
Kohlenstoffatom© abgespalten werden. Um die iatersaediSren
dukte zur Verfügung zu bekommen, hat Knoop Fettsäuren mit «äaier
ständigen Phenylgruppe, nämlich Phenyloapronsäur® und
eäure, benutzt. Die Ehdprodukte des Abbaus (itensöesäuse- imd
säure) werden in der Leber mit Qlyciii zu PhenylaeatylglyeiÄ imd Hipjmr-
säure gekoppelt und dann im Urin ausgeschieden,, " ■
Es wurde gefunden, dass di« erfindungsgemSsssn'S
nachdem sie im Körper au den erwähnten "Banz9#sMÄ
PhenylessigsSursderivaten" abgebaut HoMea." ©ίΑρ" gt©iefe.f«Ks:
909838/1S48
-31- PHT. 3042
Kopplung mit Glycin in der Leber entgiftet und dann im Urin ausgeschieden werden* Es wurde z.B. gefunden, dass eine einem gesunden
Menschen verabreichte Menge an 8-tritiierter Fhenyloctyloarbonsaure-1 au nahezu 100$ als radioaktive Hippursäure in den Urin gelangt.
Der Prozentsatz der wirksamen Verbindungen, der bei Verabreichung eines PrSparats gemüse der Erfindung über den Dünndarm in
den Körper aufgenommen wird, wird dadurch bestimmt, dass die Menge
an Radioaktivität der gesammelten Urinfraktionen gemessen und in Prozenten ä.eT Gesamtmenge an verabreichter Radioaktivität ausgedrückt wird.
. Um die Korrelation zwischen der Resorption einer erfindungsgemSseen Verbindung und eines Fettes zu ermitteln, wurde derselben
Versuchsperson eine genau bestimmte Fettmenge verabreicht und durch
Flaeeuntersuchung festgestellt, welcher Teil in die FSzee gelangt.
Es wird angenommen, dass der übrige Teil im Körper resorbiert ist«
Vergleiche der Ergebnisse dieses Versuchs mit denen eines Resorptionsrereuche, der alt erfindungsgemissen Verbindungen durchgeführt wurde,
ββigten, dass einige «rfindungsgernKsse Verbindungenf wie 8-tritiierte
FhenylootylcarbonsSure-1, zu demselben Prozentsatz wie ein verabreichte· Fett über den Dünndara ia KBrper resorbiert werden· Andere
Verbindungen, wie e-Cp-^^drojy-efB-di^odphenylJ-octancarbonsaure-i,
wurden, wi· sich herau·st·11te, im Vergleich sit einem verabreichten
Fett zu einem geringeren Prozentsat« vom KBrper resorbiert. Di·
letztere Gruppe von Verbindungen eignet sich dennoch zur Feststellung
vonFettresor^tionsstBrungen» weil sich Differenzen in der Fe ttresorption als Differenzen in der Resorption der erwähnten erfindungegemlesen Verbindungen Sussem, Um in diesem Fall zu einer richtigen
900^3^715 46
19D88Ü4
/' :ΡΒΓν,'3β48
.Beurteilung von FettresorptionsstBrungen zu gelangen, fflüs®@&
Darstellungen der Korrelation hergestellt werden, in dea@n S0Be ■
Prosentsatz der im Urin ausgeschiedenen Radioaktivität .üba.r &®r
der Fettresorptionest8rung aufgetragen ist«- Di® bei eine?
erhaltenen Ergebnisse müssän an Hand di®s@r gsapMssh
interpretiert verden. Ferne» sei noolj, darauf hing©^ies©a9 dass
an Hatten nachgewiesen haben, dass der radioskti=^ Mt@
findungsgemassen Verbindung niobt la KSrper geB-peiohss'%1'
quantitativ oder naliezu quantitativ in &©n Pisesimd/odss1 is
geschieden wird.
Die Erfindung wird nachstehend an Hand ©toigea*
beispiele naher erläutert,
11 "Erfflittlung von StSnaige» to ,,.^^.-.!^,ttgesarjrtici^.._dugo,h.J
von 8-tritiiertar Phenylootanoarb<aiaSure~1 "
5 rag (40 /wc) 8-tritiierte PhenylootanQarb«msEtir®«-19 di@ la
ErdnussSl oder als Fa-S&lz in Wasser gelöst worden.;warf'*'wurden'gs«\
sunden Versuchspersonen und' Patienten^ mit Steatorrhoe'v©rabrsi©!ite
Das Volumen der zu bestimmten Zeitpunkten naoh des ?©»*br«iehi!mg
haitenen Urinmengen wurde gesessen, Sann wurde 0,5 ml dieses
pipettiert und in Me^ ad- und -StiglitE-ZählflCßsigkoit sun So hat
und dann mit einem Laborstandard im Tri-Carb-OerSt gesShlt»
Kristallisation zu konstanter spesifisoher Aktivität wurden die
Metabolite, die im Urin ausgeschieden wurden, beetiiamt, Fficalfett®
wurden aus Paaeshomogenaten (etwa 3 g) nach Ααβίαβζη mit konaentrier»
ter Salss&ure (0,1 ml je Qranas Homogenat) dadurch extrahiert, dass
das fünffache Volumen an Methanol augesetzt wurde« Fach Zentrifugierung
wurde zweimal mit dem gleichen Voluoen Methanol gewaschen« Die
90 9838/ 1 5Λ 6
-33- PHiT. 3042
gesammelten Methanolextrakte wurden unter herabgesetztem Druck auf 8 ml
eingedaopft. Dem eingedampften Rückstand wurde 15 ml Wasser zugesetzt,
wonach die LSsung dreimal mit je 20 ml Toluol ausgeschüttelt wurde.
Die mit Toluol extrahierten Farbstoff© wurden dadurch entfernt, dass
die gesammelten Toluolextr&kte über eine Silikage!säule geführt und
dann quantitativ dadurch aufgefangen wurden, dass die Säule mit Toluol
gewaschen wurde. Der gereinigte Toluolextrakt wurde unter herabgesetzten
Druck eingedampft und vom Rückstand wurde ein Teil in Toluol-POPOP-PPO-Szintillationsflüssigkeit
gezahlt.
Es wurde gefunden, dass die oral verabfolgte Menge an Radioaktivität
unabhängig von den benutzten Formulierungen von gesunden Personen rasch und nahezu 100$ig im Urin ausgeschieden wurde. Bei
den untersuchten Patienten ist die ausgeschiedene Radioaktivitätsmenge im Urin naoh oraler Verabreichung der gleichen Dosis niedriger
als bei gesunden Menschen. Bei Fettgleichgewichtsversuchen wurde festgestellt,
dass die Differenz zwischen der verabfolgten Menge an Radioaktivität
und der in den Urin gelangten Menge an Radioaktivität, in Prozenten der verabfolgten Menge an Radioaktivität ausgedrückt, dem
Prozentsatz des nicht vom Körper aufgenommenen Fetts entspricht. Eine Radioaktivitätsbestimmung in den Fäzes wies ausserdem nach, dass kein
radioaktiver Anteil im Körper gespeichert wurde, weil die Summe der in den Fäzes und im Urin gefundenen Radioaktivitätsmengen gleich der
verabfolgten Menge ist.
2, Identifizierung von Metaboliten der 8-tritiierten Phenyl-r
oc tar.oarb jq.>!lure-1 im Urin
Es wurde untersuoht ;, ob die Η-Aktivität, die -.ach ·. ,...er.
oralen Verabreichung von 8-tritiierter Phenylootancarbonsäure-1
909838/1546 8ADOR1G1NA1.
ausgeschieden wurde, an Hippuxsäure gekoppelt i-iaSo Zv. dieses
wurde in einer Urinmenge, die 9,9-10 "^m- H-AfcttvitSt-enthielt,/-
2,250 g Hippureaure als Ha-SaIa gelöste Wenn dia "gesamte Η«
von der Hippureäure horrtUirt, auss die spezifisch© iktivit&t A9
10 Tpm/g HippursSure betragen. Es wurde die specifisehe
des Fiedersohlags der nach LSaen von 30 g FaGl $s 100 ml
worden war, der Kristalle, dia nach Kristallisation des
^ aus Äthanol erhalten worden waren, sowie der Kristalle^ di© n.aoh".
Kristallisation der·aus Äthanol erhaltenen Kristall© aus Wasser a"3P=>
halten worden waren, bestimmt· Aus den Ergebnissen ist dör Se&luss
zu ziehen, dass nahezu die ganss im Urin, vorhandene HadioaktivitSt"an
HippursÄure gekoppelt war» .
3. Bestimmung von StSrungen der Fettreaogption durob g
von 8-tritiiegter Phenyl-TetradaqaicagbonsSure
1 Og (15 /uC) 14-tritiierte Phenyl-ftetradeosßioärbonsSur©
in Alkohol gelöst und, nachdem di@ LSsung auf einer Speise angabraeht
war, gesunden Yersuchsperson-en und Patienten mit Stsatorrho® ves'a'b=
reicht. Das Volumen der au bestimmten Zeitpunkten nach der Verab«
folgung erhaltenen Urinmenge wurde gemessen* Davon wurde 0,5 ml
pipettiert und auf die Weiöe, wie aia im Beispiel t besohrieban worden
ist, untersucht* Es wurde gefunden, dass die oral verabreicht© Menge
an Radioaktivität von gesunden Personen schnell und au 7Q$>
im Urin ausgeschieden wird. Bei Patienten mit Steatorrhee iraards je neoh dea
Außmass der StSrung und in geringer Abhängigkeit von Alt©? de?
Patienten eine im Urin ausgeschiedene Menge gefunden9 di® swischen
-^r -und 5&fo der verabfolgten Menge an radioaktiven PrSpa^st betritt.
909838/154$
-35» PSi. 3042
4· JtT!P.^f^^?.^^^
Ein®? Lösung von 23 g Anisol in 100 ml Tetrachlöräthan wird
"bei einer Temperatur stris&hen -50C und". 0°p tinter Röhren 53 g trockne
s AlCl- tmtesr w/assesfs@£eh Bedingungen zugesetzt. Dam wird "bei der
glsichen Teaperatur 47 g Menemsthylester der Azelainsäure in 100 ml
Te trachlor&tlxan Biägesetat« Das Beaktionsgemiseh wird 3 his 4 Stunden
"bei einer Temperatur zviachea «50C und 0°C gerührt, dann langsam auf
ZlHffiertempe£?atur gebracht und schliesslioh in Eiswasser ausgegossen.
De? inisoluljersohuBs und das TetrachlorEthaa werden durch Dampf destillation
entfesit und der Ester rait 3 x 200 ml S.th@r aus dem Wasser
e&irahiert. laoh Trooknxmg der ätherischen Extrakte Ober Sa9SO»■ wird
de? JLther abgedampft und der Ester durch Sieden unter Hückflusskühlung
in 150 al ίObiger ithanolische? liatyonlauge verseift. Das Verseifungsgeisiseh
wird mit Wasser auf das zweifache Volumen aufgefüllt und der
Alkohol abdeatillierto Dann wird die Lösung mit HCl neutralisiert, mit
Aktivkohle "behandelt} filtriert und angesäuert. Nach Abkühlung wird
die geffillte 7-p-Methoxyb@nsoylheptancarbonsaure-1 abfiltrierte
Ausbeute 40ft g, Sohreelapunkt 83-86-0C.
5. 8-p-Me thoxyphenyl-ootanoarbohsäure-i
5. 8-p-Me thoxyphenyl-ootanoarbohsäure-i
35 B T-p-Msthozybenzoyl-heptancarbonsäure-i, 12,5 ml 90$-
iges ^rdraiiinhydrat, 23,9 g KOH und 130 ml Diftthylengljicol werden
gemischt und 1 Stunde unter Hfickflusskühlung gekocht. Der Hydrasinhydratüberschusa
und Wasser werden dann abdestilliert und das Reaktionsgemisoh
wird 2 Stunden auf 200 0C erwSanat. Nach Abkühlung wird
abermals Hydrasinhydrat (10 ml) zugesetzt, wiederum eine Stunde unter
Rückflusskühlung gekocht und nach Abdestillation des Hydrazinhydratüberachusses
und des Wassers erneut 2 Stunden auf 2000C erhitzt.
909838/1546
"■/--"' ■;."-■■- ■-■■■;■
Das Reafctionsgemiseh wird naob Abkühlung in TerdSnnte HGl ausgegossene
Die 8-p-Matho3^yphenyl-octasoarboßsSxire-1 trennte sich ab. Ausbetät® es
rohem Produkt 28,3-g (86 $), Sohmelepmkt 5O-52°Ö.
6· 8^
25 β•."O-p-Methoxyphenyl-oetancaaibonsaurt-i (roh) wird 4 S.tund®n
mit 75 al SJ (D » 1,7) unter Mckflusskülilung gekocht. Kaofe Ztisats
vcaa 50 al Wasser wird das gebildete CHLJ abdestillios-t,, Das? 2@atill®«
tionerClckstand wird in das vierfach© Volumen ¥ass©r ausg@g0s@®n imd
der gebildet© H^iede'reohlag vaa· e-p
abfiltrisrt und auf die üfelich© Weise artfgearbeitete
Ausbeute 23 g (96%)t Schmelzpunkt 98-1O3°C.
7· 8-^p^Hytoo^-ffi.a-Hiijod)^ ':
2 g S-p-Eydroiyphenyl-ootancarbonsSure wird in einem g®piiffer,t©H
JUlieu gelöst, das aus 1,3 g NaOE, 9,9*Sora£ur© und 270 al Kasses?. teßt®hte
Dem Geiaiaoh wird bei Zimmertemperatur eine radioaktivs LSsimg (i eC 125J
oder 10 mC 131J) ssugesetet, die aus 4,13 S J2 und 2,7 g KJ in
Wasser besteht. Das Reaktionsgemiseh wird kurae Zeitsteheng®laes®n
% und dann angesSuert, wonach die. gefällte 3<>(p«^idro^<»«Q,!S»dije&)«ph©nyl°>
ootancarbonsHure-1 abfiltriert, gevasohen und getrooknet uad aas Bensöl»
PetrolSther umkristallisiert wird«
Ausbeute an rohem Produkt 3,16 g„ Sehmelapunkt 0
3,5 g 8-(p«^dro3qy-*a,a-dijod)-phenyl-ootanoarboß@äuj®-1
in 50 ml Methanol gelöst., die LSsung erwärmt und 5 ml Dimethylsulfat
gugesetste Das Heaktionsgezsisch wird duroh Zusats einer wlesri
LSsung alkalisch gehalten und es wird 2 ml Dimethylsulfat zug©set»t.
IT ach Beendigung des: zweiten Zueataes reagiert dae Reakticnegemiaoh
90983Ö/.154'ß " = - "" ^-^ "-■ ': r/
-37- EHN. 3042
saner} es wird 50 ml Hasser zugesetzt, Das Methanol wird abdestilliert
und die gefällte 8-(p«-I<!ethaaqr-m,m-dijod)--phenyl-ootanoarbonsaure-1
aus Methanol-Wasser kristallisiert« .
Ausbeute 3,1 S (84 %)i Schmelzpunkt 37-39°C.
9» 8- H-Phenyl-ootanoarbonsäure-i
Einer Lösung von 3»96 g tritiertem Benzol in 22 ml Tetraohloräthan
wird 12,0 g wasserfreies AlCl. zugesetzt* Unter Rühren und
Kühlen mit Eis wird eine Lösung von 9» 90 g J-(Chlorformyl)-1-heptanoarbonsäureraethyleeter
in 15 ml Tetrachloräthan zugetropft. Das erhaltene
Reaktiohsgemisch wird langsam auf 90°C erwärmt und 2 Stunden
bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch
durch Zutropfen von 30 ml 10biger Salzsäure zersetzt. Die Tetrachloräthanschicht
wird abgetrennt und die Wass«rschicht mit Benzol extrahiert.
Die kombinierten organischen Extrakte werden mit Wasser gqwasohen,
über Fa2SO. getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Ester wird
dadurch verseift, dass er in 30 ml Äthanol gelöst und der Lösung eine
Lösung von 3,3 g NaOH in 19 ml Wasser zugesetzt wird. Nach halbstündiger
Erwärmung auf einem Dampfbad wird abgekühlt, wobei das Fatriumsalz der
J- H-Benzoylheptanoarbonsäure auskristallisiert. Nach Absaugen und
Waschen mit 70$igem Äthanol wird das erhaltene TTatriumsalz in 5° ml
Wasser gelöst. Die Lösung wird filtriert und das Piltrat angesäuert,
wobei sich die J- H-Benzoylheptancarbonsäure-I niederschlägt;
Schmelzpunkt 78-79°C. 20 ml Diäthylenglykol , 8,5 ml 8(#iges Hydrazinhydrat,
5*6 g KOH und 5>5 g J- a-Benzoylheptancarbonsäure-1 werden
gemischt und 2 Stunden unter Rtickflusskühlung gekocht. Dann werden der
Ueberschuss an Hydrazinhydrat und das gebildete Wasser abdestilliert,
bis das Reaktionsgemisch eine Temperatur yon 2200G erreicht. Das Geraisch
909838/1546 .
-38- VW9 3042
wird 3 Stunden auf dieser Temperatur erhitzt. Nach Abkühlen wird das
Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser gelöst, wonach die Lösung mit Salz«:
säure angesäuert wird. Das gefällte 01 wird mit Äther extrahiert,
der ätherische Extrakt mit Wasser gewaschen, über ITa2SO^ getrocknet
und dann eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert. Ausbeute 4,79 e 8- H-Phenyl-octancarbonsSure-1. Siedepunkt 166°C b©£
0,2 mra Hg, Schmelzpunkt 35-37°C.
fe 1C. 4-tritierte Phenyl-butanoarbonsSure-i
fe 1C. 4-tritierte Phenyl-butanoarbonsSure-i
0,45 "β Ma-iSpSnen in 2 ml absolutem Äther wird eine Lösung
von 3 g tritiertem Brombenzol in 10 ml absolutem Äther unter Rühren
zugesetzt und das erhaltene Gemisch wird einige Zeit gerührte Dann
wird eine Lösung von 1,7 g Cyolopentanol in 15 ml absolutem Äther
zugetropft und erneut gerührt. Durch Zusatz von 15 n»l 1n HCX wird
das Reaktionsgemisch dann zersetzt,
Ausbeute 2,72 g 1-Pheny!cyclopenta«öl (83$), Siedepunkt 121° C/öminHg,
Ausbeute 2,72 g 1-Pheny!cyclopenta«öl (83$), Siedepunkt 121° C/öminHg,
Eine Lösung von 2,72 g 1-Phenyleyclopentanol in 100 ml Eisessig wird durch Zusatz von-CrO, oxydiert. Die Reaktionstemperatur
wird auf 300C gehalten und das Reaktionsgeinisch wird nach Beendigung
der Reaktion in etwa 300 ml Wasser ausgegossen. Das Reaktionsgemisch
wird fünfmal mit insgesamt 300 ml Äther extrahiert und die gesammelten'"
ätherischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, bis die Farbe klar ist. Dann wird der Äther im Yakuura abgedampft und der Rückstand wird
in 300 ml Wasser ausgegossen, wobei sich Benzoylbuttersäiire niederschlagt. ·
Ausbeute 1,5 g (43,4$) Schmelzpunkt 124-127°C,
1,04 g pulveriges NaOH wird in einem Gemisch aus 1g3 ral
85$igem Hydrazinhydrat und 6,5 ml DiSthylenglykol gelSst« Diasem
V MU ; 909838/1B46
-39- PHN.3042
Gemisch wird 1,3 f BenzoylbtitterBaure zugesetzt-und das Ganze unter
Rückflusskühluag gekocht» Bas im Eeaktionsgendsch vorhandene Fasser
wird abdestilliert und der Rückstand 3 Stunden auf einer Temperatur
von 23O0C gehalten., Nach Abkühlung wird der Rückstand in 10 ml ¥asaer"
aufgenommen und dann mit SalasSur© neutralisiert. Das ausgeschieden©
OaI wird rasch kristallin-und in Xther mnkristaHisieH,
Ausbeute 530 Bug, Sciuaalzpunkt 59s5~6095oCe
Auf die gleiche Weis©, wi© sie im Beispiel 10 beschrieben
trorden istj werden 0,45 g Mg 3 g tritiertes Brombenzol und 2,88 g
Cyclohexanon miteirsander zur Reaktion gebrachte
Ausbeute 2,38 g I-Phenyloyslohexanol, Schmelzpunkt 6i,5-62f5°C·
2,38 g Phßnyleyclohesanol wird in 90 ml Eisessig gelöst und
bei 30 C durch Zusatz von 792 g GrO, oxydiert. Bas Reaktionsgemisch
wird eine Stunde geröhrtj, in Wasser ausgegossen und mit Äther extrahiert.
Die ätherische LSsung wird mit HaOH extrahiert und der Extrakt
angesäuert.
Ausbeute 0,85 g BenzoylvaleriansEure, Schmelzpunkt 75,5-76,5 '
0,8 g KaGH irird in einem Gemisch aus 5 ml DiSthylenglycol
und 1 ml 85^igeE HydssKinhydrat gelSe.t· Dem Gemisch wird 1 g Benzoylvaleriansaure
zugesetzt und das Ganze eine Stunde unter Rtlckflussktlhlung
gekocht. Das Reaktionsgeraisch wird bis zu einer Temperatur
von 23O0C destilliert und 3 Stunden auf dieser Temperatur gehalten.
Fach Aufbereitung des Eeaktionsgemieehes ergibt sich 0,8 g einee
OeIs, Das Gel wird im VakuuB destilliert.
Ausbeute 0,4 g 5—tritiierte Phenyl-pentancarbonsäure-1, Schmelz-
909838/1548
Punkt 9,5-11°C.
-40- ; ' PM-, 3042
12.
4*79 ε 8~JH-Phenyl-oGtanGarbonsäurs~1 wird einer Meng© van 30 ml
Thionylchlorid zugetropft, wonach das Gemisch 30 Minuten imt©s? Röck~
fluEsktthlung gekocht wird. Nach Abdampfen des k
Schusses und Abdampfen mit Benzol sur -Entfernung von
resten wird das erhaltene SSurechlorid in 20 ml Dlehlosia©than gelöst
und unter Rühren einer Lösung von 3*5 g Morpholinocyolohsxan·=!.'.und
2,5 E Triäthylamin in 25 ml Dichlormethan zugetropft. Das Gemisch.
anschliessend eine Stunde bei 35 C gerührte Am nächsten Tag wird 10 ml
Salzsäure zugesetzt und das erhaltene Gemisch 3 Stunden unter
Rühren an einem Rückflusskühler gekochte Darm wird'die DichlosBieth^i'=";
schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen5-getrocknet und eingedampft0
Der erhaltene Rückstand wird im Vakuum ~destilllerte Siedepunkt 188»192°C
(bei 0j3 mmHg) 3,45g 2-(9- E-Phenylnonan6yl)-cyc.lQh©x^ie!a wird mit
einer LSeuhg von 1,9 g KOE in 2,4 ml Kasser 15 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Die feste Masse wird duröh Zusatz von 60 al tfasses· gel8st?-
Die Lösung wird angesäuert, wobei sich die 14- H-=Phenyl-*6-ozot9tra-=»
ρ decansäure-1 niederschlägt. Nach Absaugen undWaschen mit Wasser wird
aus Methanol umkristsillisiert. Schmelzpunkt 98-10O0C. . ,
10 ml Diäthylenglykol, 0,7 ml 80^-iges Hydyazinhydratj
0,50 g KOH und 1,24 8 14- H-Phenyl-ö^oxotetradecancarbonsSure-i werden
gemischt und 2 Stunden unter Rüekflusskuhlung gekochte Der UeTjersehuss
an Ifydraz in hydra t und das gebildete ¥asser werden abdes ti liiert, biß:
das Reaktionsgemisch eine Temperatur von 2200C erreicht, Anechliessend
wird 2 Stunden auf 2200C erhitzt. Hach Abkühlen wird das Reaktions~
gemisch in 50 ml Wasser gelSst, wonach die L3stmg mit Salzsäure
909838/1546 ; BAD
»41- -- · PHN. 3042
angesäuert wird. Hie gefällte 14- H-Ph@nyl~tetrad©eanoarbonsäure-1
wird abgesaugt, mit Wasser gewasohen und getrocknet. Der Niederschlag
wird aus Petroläther umkristallisierte Schmelzpunkt 62-63°C·
909 8 3 8/154 6
Claims (1)
- -42» ; PWp 3042PATENTAM SPRUBCHEi1. Verbindungen der allgemeinen Formelr,a« "■--.■■"■. -in derX eine Hydroxylgruppe, eine 1 bis 3 Kohlenstoffatom© enthaltende Alkoxygruppe oder eine gegebenenfalls verzweigt® Alkylgrupps mit \ bis 4 Kohlenstoffatomen,
Hai ein aus der aus Chlor-, Brom- und Jodatomen bestehenden ßsupp©gewähltes Halogenatom, , ·R eine Carboxylgruppe, eine -C0OMe-Gruppe, in der Ms ein Ketallatom, vorz\igsweise ein Alkaliraetallatoin, ist, odsr eine -»COOR« Gruppe, in der R* ein aliphatischer Kohlenwasserstoff rest is.t, der mit 1 oder 2 Hydroxylgruppen substituiert sein kann,η s> 0, 1 oder 2 und' -.ρ « 2 bis 20 . - :bedeutet und der die mit r.a. bezeichnete gestrichelte Linie angibt, dass der durch die Linie umschlossen© Teil der Verbindung mit Radioaktivität markiert ist. ■ _2, Verbindungen der allgemeinen Formel nach Anspruch 1S bei denen ρ =» 4 bis. 12 ist. " . '909838/1548,-43- .-' ' v- PHN. 3042Verbindungen der FormelΓβ a» -■-in ά©Γ r.a« a&glbtj dass der" Phenylkem mindestens" ein radioaktives Atom enthSItj R ein W&gssrstoffatoifi, ein Alkalime tallatoäs, eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen odes ein Glycerinxest ist und ρ β 4 Me 12 ist.
4· Verbindungen der Formel>;, ■ — ·. (CH2)g - COORin der H angibtp dass der Phenylkern mit Tritium markiert ist, und in der R ein Wassere toff atora oder ein Alakliaetallatora ist., 5· Eine Verbindung der Formel;; . \OUnJo -" COOHin der H angibt^ dass der Phenylkern mit-Tritium markiert ist, 6. Eine Verbindung der Formel/ - -(CH2)g - COOIain der ^H angibt, dass der Phenylkem mit Tritium markiert istc909 838/1546 .QAD19G8804-44- PM, 30427« Eine Verbindung der FqrmalV > -·■- (CH2 J1 - COOH ,3H "~"in der ^H angibt, dass der Phenylkem mit Tritium markiert ist« 8. Eine Verbindung der Formel(CH2)COOEin der ^C angibt, dass der Phenylkem radioaktive ^C-Atome enthSlt,9. Eine Verbindung der Formel(CH2)Q - COdIain der 4C angibt, dass der Phenylkem radioaktive 1 ^C-Atome enthält.10. Eine Verbindung der Formel125j .> ■11. Eine Verbindung der FormelHO546OftiGiNAL4908804-45- . PBF, 3042f2. Eine.. Verbindung. 4θ? Forrael
13t-:(ott,)g - ca»13. Eine Verbindung de? Formalr --λ . (GH2 )g »■ OGGKa14» Verfahren %uv Herstellung von VerbiftcLiaigeii dei1 Formel> ιr. a.~—-in derX eine Hydroxylgruppe, eine 1 bis 3 Kohlenstoffatom© enthaltende Alkosygruppe oder eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, .Hai ein aus der aus Chlor-, Brom, und Jodatomen bestehenden Gruppe gewähltesHalogenated, ^R eine Carboxylgruppe, ο ine -COCMe-Gruppe,, in der M© ein Metallatom, vorzugsweise ein Alkalimetallatom, ist9 öder eine -COOiI8 Gruppe, In der R" ein aliphatiseher ilohlenstoffr©st90 98 38/15 Aß■19011ist, der ait t edes? 2 i^dasesylgsuppös; aubstitüiest-'s©:ia;"..-fi?äBiai^ IiO oder ΐ9 - "*-.-■ ' ,;■_■:. .■" .' .,:/ - -η = O9 1 ©de? 2 utid ...·.- -■■,.- -::-:.-v. :"bedeutet und in dar di© sit räa* Tjes©iebäe't9 -gssiriehslt© Llasie;-"^ dass der durch, die Mais Assscblossene Ssil d©s?'■ V^siiSag
vitSt aaskiert ist^ Ssäsirck gakezmseieteQtg dasa -die. "V0»bääiäS2äg©ä eine für d@raj"tige Stsffe liekann-te..oder sni@$r©eh©»ä©
werden» .- - -;-:15·". Verfahren-sur Eerstellun^ voa Vsrbindtsigsn. de-Hr*a,in. der - . -. -X eine Hydroxylgruppe„ eise 1 Isis 3 K©iil«netoffatoB© ©ntlssltend© Aifcosygruppe οά&τ eine gögöbeneafalla versweigt© llkjigsupp©1 bis 4 Kohlenstoffatdsieaf
Hai ein aus der aus CM.OE-p Brom- und Jodatomen bestehenden Grjsppsgewähltes Halogenated? \ .R ein© Carboxylgruppe, eine -COOMs-Oruppes in derÄ ein MetalX= atom, varattgsweise eis Älkaliaetallatomj istp oder.eine »COORS Gruppe, in der R* ein aliphatisch©? Kolilgn.wasseretoffr©st90983S/1S4S \ ./■ ' :. :_.[,'·-"-~ "■'■'■'■ ÖAD OBIGPEF. 3042dar düröh. 1 oder 2substituiert seinη » 0, 1 odsr 2 und ρ ■ 2 "bis 20bedeutet und in der die duzreli r.a«-bezeichnete gestrichelte Lini« angiot, dasg des duroh dis Linie ΐοΐΘ©1ι1θΗβΘηθ Teil der Verbindung mit Radioaktiv!·tat maifciert istj dadurch gekennaeicbnet, dass a« eine Verbindung derin der \X eine 1 bis 3 Kohlenstoffatoise enthaltende Alko^grup^e oder eine gegebenenfalla Ysrsjfelgt© Äl'sylgruppe 'mit 1 bis 4 iSatonen ist undHal, R, r.a», ms η und ρ die gleiche■ Btsdeuttttic haben., vjv? kaa bei ier allgeraoiien Formel I aagsgeben ist, mit einem geeigcietenySeduklious· mittel in eine Vorbindung der Formela ^i"r#a*909838/1S4819O8804PEN. 3042in der die Symbole X, Hal, R1 r.a., m, η und ρ die vorerwähnte Bedeutung haben, umgesetzt wird|
b. Eine Verbindung der FormelHO(CH2L-R(Hai)r.a.in der Hal, H, r.a., η tind ρ die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben und X ein Wassers toffatom oder eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome ' enthaltende Alkylgruppe ist, einer Alkylierungsreaktion unterworfen,,, wird, bei der sich eine Verbindung der FormelAlk Cχ Ή-, -(Hai)r.a,ergibt, in der X, Hal, R, r.a,,η und ρ die vorerwähnte Bedeutunghaben und Alk eine 1 bis. 3 Kohlen st off atome enthaltende Alkylgruppec. eine Verbindung der.Formel \(Hai).r.a.■ja."OE"0^838/1546BADOBlGiNAL-49- ■ P^. 3042in der X, Hai, r.a., na, η und ρ die vorerwähnte Bedeutimg haben und R" ein Kohlenwasserst off rest oder ein Alkalimetallatom ist, einer Hydrolyeereafction unterworfen wird, "bei der aich eine Verbindung der Formel<POH(HaI)n
r.a.ergibt, in der Hai, r.a., m, η und ρ die vorerwähnte Bedeutung haben und'X· eine Hydroxylgruppe oder eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.is*j
d. eine Verbindung der Formel(SaI)n
r. a» — ίin der Hai, r.a», X, m, η und ρ die vorerwähnte Bedeutung haben, zu dem entsprechenden Ester oder dem entsprechenden Salz umgesetzt wird, der bzw. das durch die Formel.-.'.. -' · ·' (0Vp ■- RMI(Hai) ■ .n 909838/1546BAD ORIGINAL-50- Par. 3042dargestellt wird, in der X, Hal, r.·., m, η und ρ die Torerwihni· jÄ -: Bedeutung haben und R"1 eine -COQMe-Gruppe, in der Me!-«in Metallfctoa,,v: vorzugsweise ein Alkaliraetallatom, ist, oder eine .v-COQR1-Gruppe i*t|- in welcher let« teren Gruppe R1 ein aliphatieoher Kohlenwasserstoff Γβ·> ist, der 1 oder 2 Hydroxylgruppen enthalten kannf . ;, - , > ;,e. Eine Verbindung der Formel . ,„,... -.,.,-. -■■.·.- ..;.-r• >.,uin der X, R, m und ρ die vorerwähnte Bedeutung haben, einer rungsreaktioh mit einem radioaktiven "Halogen bsva>-eine.r radioaktiven Halogenverbindung unterworfen wird, wobei sich ©ine Verbindung der Formel .-.(CH2) - Rergibt, in der X, R und.m die yorerwShnte .Bedeutung, .haben,^^ ein radioaktives Halogenatom darstellt und η ». 1 oder 2 ^ f. eine Verbindung der Formel - ■■■;.' -^: ',^!--0^ C^(HaI)nr.a.909 838/15 4 6 bad-'original" ' -51- PHi. 3042in derX eine Hydroxylgruppe, eine 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxygruppe oder eine gegebenenfalIs verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,Hai ein Halogenatom ist, dass aus der awe Chlor-, Brom, und Jodatomen "bestehenden Gruppe gewählt ist,R eine niedrigere Alkylgruppe ist,r.a, angibt, dass der durch die gestrichelte Linie umschlossene Teil der Verbindung radioaktiv ist,m ■ O oder T ist,η ■ O1 1 oder 2 ist und ...-..-ρ - 2 bis 20 ist,zu einer Verbindung der Formel'1CLV Treduziert wirdf in der X, Hal, R, r.a., m, η \Äid ρ die vorerwähnte Bedeutung haben j :g. eine Verbindung der Formel(HaI)n
r.a.Αη->:-909838/154 6 ; 0AD'-PR/QINAL-; *-52- : PHM. 3042in der .X eine Hydroxylgruppe, eine 1 bis 3 Kohlenstoff atome enthaltend· Allcoxygruppe oder eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgrupp© mit Γ "bis 4 Kohlenstoffatomen ist,Hai ein Halogen atom ist, das aus der aus Chlor, Brom- und Jodatomen bestehenden Gruppe gevShlt ist, - . -R eine niedrigere Alkylgruppe ist,r.a. angibt, dass der durch die gestrichelte Linie umsöhlöeeen« Teil der Verbindung radioaktiv ist,m =-0 oder 1 ist, ' .η «0, 1 oder 2 ist und .,-'■■'.ρ « 4 bis 20 ist,zu einer Verbindung der Formel -r.a.■ -■ /■■■ .■ ■ : " ; ■■"■■ ..- ■■.■■reduaiert wird, in der X, fial, R, r.a,, m, η und ρ die. voremlhnt·Bedeutung haben) 'h. eine Verbindung der Formel =-.".""-.', ■■«■■■·■■ '.■ 's?Xn. ' ] j Ρ"1 (T OB(Hal).' ^0r.a. —— .■ .■ ■ η ,-.---- . -.. . ■■-1 909838/1546-53- EHtJ. 3042X eine Hydroxylgruppe, eine 1 bis 3 Kohlenstoff atome enthaltend«Alkoaygruppe öder eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe mit1 bi· 4 Kohlenstoff»tonen ist, 1-Hai ein Halogenatom ist, das aus der aus Chlor-, Brom- und Jodatomenbestehenden Gruppe gewählt ist, R eine niedrigere Alkylgruppe ist, r.a,. angibt, dass der durch die gestrichelte Linie umschlosseneder Verbindung radioaktiv ist, α ■ 0 oder 1 ist, η ■ 0t 1 oder 2 ist undρ « 2 bis 20 ist, ^ -".-..mit Lauge verseift wird, wobei sich eine Verbindung der Formel■'" ■ .-'■ * 'GRr.a. _ergibt, in der X, Hal, R, r.a., m, η und ρ die vorerwähnte Bedeutunghabenj . . ;.-■'·■_--'-.:·. <*:- '■: ■ -."."-.-■'■"- ;;-: ' '· ' ι" i. eine Verbindung der Formel90983 8/1540■ νBAD ORiÖINAt*X ein 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthaltende AUcoxygruppe oder einegegebenenfalls ve rave igte Alkylgruppe alt 1 Ms 4 Kohlenstoffatö»en!St, ■""-.■ - : ■:-■■■■■Hal ein aus der aus Chlor», Brom- und Jodatomen bestehenden Qruppt. gewühltes Halogenetom ist, :r.a. angibt, dass der durch die gestrichelte Linie umschlossen· JOWl der Verbindung radioaktiT i*t,m m O oder 1 ist, ' η η O, 1 oder 2 ist,q. » 3 oder 4 ist undρ - 3 bie 20 ist, , ' ; -reduziert wird, wobei sich eine Verbindung der Formel/τι 1Jergibt, in der X1 Hai, r.a*, m, η und ρ die vorerwähnte Bedeutung haben}k. eine Verbindung der Formelο.(HaI)n900838/1546SAD ORIGINAL\ : -55- , PHN. 3042X eine 1 bis 3 Kohlenstoffatone enthaltende Alkoxygruppe oder eine gegebenenfalls veraweigte Alkylgruppe.mit 1 bis 4 KohlenstoffatomenHai ein aus der aus Chlor-, Brom- und Jodatomen bestehenden Gruppegewähltes Halogenatom ist, ''-r.a·, angibt, dass der durch lie gestrichelte Linie umschlossene Teilder Verbindung radioaktiv ist, α "■■ O oder 1 ist, η ■ O, 1 oder 2 ist und ρ - 6 bis 20 ist, reduziert wird, wobei sich eine Verbindung der Formel7.,v — ! --(CE 2)jc - ■ ■-r JB .(HaI)nr.a,ergibt, in der Xj Hai, r,a., m, η und ρ die vorerwähnte Bedeutung haben·16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch eekennxeichnet, dasseine Verbindung der Formelir.a.-^90983Β/15Λ6-56- , . EBNV 3042X eine Hydroxylgruppe oder eine Methoxygruppe ist, ; ^ "R eine Carboxylgruppe oder die Gruppe -COOCH, ist,mm 0 oder 1 ist, ·".·-, -. " ; : 7 "ρ = 4 bis 12 ist und :-'= :r.a. angibt, dass der durch die gestrichelte Linie umeohloßseneTeil der Verbindung mit Radioaktivität markiert ist, . , ; ,mit Hydrazin und La\:ge reduziert wird, irobe is ich eine Verbindungder Formel ' ' ■"-"■■ - Vr.a.ergibt, in der X, R, r.a., m und ρ die vorerwähnte Bedeutung haben« 17· Verfahren nach Anspruch 16, daduroh gekennzeichnet, dasseine Verbindung der Formel'.. V -C-(CH2)7-Rin der V-R eine Carborj'lgnjppe oder die Gruppe -COOCH, ist und H angibt, da3B der Phenylkern mit 'Tritium markiert ist, mit Hydraain und Lauge reduziert wird»18. Verfahren nach Anspruch 151 dadurch gekenrtzeiohnet, dasseine Verbindung der Formel 9 0 9 8 ° R / 1 RAR-57- ■ ρηϊτ. 3042HO /■' '■.._ (CH2) -COOHmit einer Lösung von Kj5j2, wobei eJ2 radioaktives Jod bedeutet, in einen NaOH-BorsSuxe-Puffer behandelt wird,wobei sich eine Verbindung der FormelHO- .(CHg)8-COOHergibt. .19'· Verfahren nach Anspruch 1,5» -dadurch gekennzeichnet, dass ein? Verbindung der Formelin der ÄJ ein radioaktives Jodisotop ist,* mit Dimethylsulfat behandelt wird, wobei sich eine Verbindung der FormelMz ψ&* .> ; \
CH3 CL-.,-' ±.._ (CH2)8-COOHergibt. :909838/1546"-58- ;■_:..".■' ΪΗΜ« 304220, Pharmazeutisches Präparat, das'eine Verbindung der allgemeinen Formel ■m in derX eine Hydroxylgruppe, eine 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxygruppe oder eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe mit1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Hai ein aus der aus Chlor-, Brom, und Jodatomen bestehenden Gruppegewähltes Halogenatom,
R eine Carboxylgruppe, eine -COOMe-Gruppe, in der Me ein Metallatom, vorzugsweise ein Alkalimetallatom, ist, oder eine -GOOR1-Gruppe, in der R1 ein aliphatischer Kohlenwasserstoff rest ist, der mit1 bisi 2 Hydroxylgruppen substituiert sein kann, ™ ra ■ 0 oder 1»η «0, 1 oder 2, . 'ρ β 2 bis 20 bedeutet und ^ · , ; - .die duroh r.a. bezeichnete gestrichelte Linie angibt, daas der durohdie Linie umschlossene Teil der Verbindung mit. Radioaktivität markiertenthal.t, welche Verbindung mit einem inerten festen oder flüssigen TrSgsrm3terial gemischt ist.21. Präparat nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass der ¥ert von ρ in der allgemeinen Formel 4 bis 1.2 betragt.909838/1546 .-59- - HUi. 304222. Präparat nach Anspruch 2O1 dadurch gekennzeichnet, dass das Präparat eine Verbindung der Formel(CH2L-COORr.a.enthalt, in der r.a. angibt, dass der Phenylkern mindestens ein radioaktives Atomenthält, ■■""■*. E ein WasBerstoffatom, eirv Alkalimetallatom, eine Alky!gruppe mit1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder ein Glycerinrest ist und ρ = 4 bis 12 ist. ."''.·■23* FrSparat nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass eseine Verbindung der Formel3H, in der■^11 angibt, dass der Phenylkem mit Tritium marl-iert ist, und R ein Waeserßtoffatom oder ein Alkalimetallatom ist.2\, Präparat nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass eseine Verbindung der Formel3H9Q9B38/1546-60- :/ : FHN,; 3042enthalt, in der 'H angibt, dass der Phenylkem mit Tritium markiert ist. 25· Präparat nach Anspruoh 20, dadurph gekennzeichnet, dasses eine Verbindung der Formel ■W enthalt, in derH angibt, dass der Phenylkem mit Tritium markiert ist» ?Ct Präparat nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass ee.cii.e Verbindung der Formel . . .3H..enthalt, in der ■ : ":r .". ' ;'k "H angibt, dass der Fhenylkenr. mit Tritium inarkifrt let,27. Präparat nach Anspruch 20, dadurch gekennaeichnet, dass dasPräparat eine Verbindung aer Formel -(CH2)8-COOHenthält, ir der4C angibt, dass der Fhenylkern radioaktive '^C-Atome enthält. ?5. Präparat nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass ,-."■.-■daß Präparat ^ine Verbindung der Formel . .r _ _9 U 9 ο 3 8 / 1.5 4 6n. -t BAD OBIGiMAL■ pen. 30421Venthalt, in derC angibt, dass der Phenylkern radioaktive C-Atome enthält, 29· Präparat nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dasses eine Verbindung der Formel(CH2)8-COOHenthält. -30, Präparat nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dasses eine Verbindung der Formel2)8-COCHa125-enthält. .31. Präparat nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dasses eine Verbindung der FormelCHO -;y '-^L.- (CH2) 8-COÖH909838/ 1546BAD ORIGINAL-62- FHK, 304219Π8804enthalt. -."■-■ ■. . Λ ',_■': ' \: /-': ■32. Präparat nach Anspruch 20,,. dadurch gekennzeichnet, dass ·β eine Verbindung der Formel -CH,0 „__/ - ■■ r .131/(CH2J8-COCNa/ ■·enthält.33« Verfahren zur Herstellung von Präparaten wie siegln denAnsprüchen .20 bis 32 beansprucht werden, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel(CH2L-Rr.a. 'in- der . ■ _ -----.- r~ ■X eine Hydroxylgruppe, eine 1 bis 3 Kohlenstoff atomen enthaltende Alkoxygruppe oder eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppemit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, . Hai ein aus der aus Chlor-, Brom- und Jodatomen bestehenden Gruppegewähltes Halogenatom ist,
R eine Carboxylgruppe, eine -GOCMe-Gruppe, in der Ke ein Metallatora und vorzugsweise ein Alkalimetall atom ist, oder ein· -COOR1-909&38/154g-63- -.."■". HF., 3042Gruppe ist, in der K1 ein aliphatis eher Kohlenwasserstoff rest ist, der 1 oder 2 Hydroxylgruppen substituiert sein kann, m β O oder 1 ißt, .η « 0, 1 oder 2 iet, - " :ρ - 2 biß 20 ist unddie mit r.a. beaeiohnetegestrichelte Linie angibt, dass der durch die Linie umschlossene Teil der Verbindung mit Radioaktivität markiert ist, mit einem inerten festen oder flüssigen Trägermaterial gemischt wird, erforderlichenfalls unter Zusatz von oberflächenaktiven Stoffen, Gleitmitteln, Bindemitteln, Stabilisatoren, Geschmacksstoffen und ähnlichen Stoffen. . .34· Verfahren zur Bestimmung^ on Pe ttglei chgewichtsEt8run£;en, dadurch gekennzeichnet, dass Präparate, wie sie in den Ansprüchen 19 bis 32 beansprucht werden, Verwendung finden.9 09838/1546
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