DE1906552B2 - Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl- oder i-Alkenyl-2-aminomethylpyrrolidinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl- oder i-Alkenyl-2-aminomethylpyrrolidinenInfo
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Description
in der R eine Alkyl- oder Alkenylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man
N-(2-Tetrahydrofurfuryl)-rnethyl-phthalirnid der Formel II
CH,
(II)
entweder mit Jodwasserstoffsäure oder mit einem Alkalijodid/Säuregemisch bei erhöhter Temperatur
umsetzt, das erhaltene N-(2,5-Dijodpentyl)-phthalimid der Formel III
J-(CH2J3
CH-CH2-N
(III)
in an sich bekannter Weise mit einem Alkyl- oder Alkenylamin der allgemeinen Formel IV
R — NH,
(IV)
CH2 — N
(V)
in der R die obige Bedeutung hat, hydrolysiert.
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-oder l-Alkenyl-2-aminomethylpyrrolidi-CH,
-NH,
i
R
R
in der R eine Alkyl- oder Alkenylgruppe bedeutet.
Das Verfahren der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man das aus Chem.Abstr., 49 11955).
Spalte 12 349c, bekannte N-(2-Tetrahydrof>irfuryl)-methyl-phthalimid
der Formel II
,J-CH2-N
entweder mit Jodwasserstoffsäure oder mit einem Alkalijodid/Säuregemisch bei erhöhter Temperatur
umsetzt, das erhaltene N-(2,5-Dijodpentyl)-phthaiimid
der Formel III
J-(CH2J3-CH-CH2-N
(III)
in an sich bekannter Weise mit einem Alkyl- oder Alkenylamin der allgemeinen Formel IV
R-NH,
(IV)
40 in der R die obige Bedeutung hat, reagieren läßt und das gebildete N-(I-Alkyl- oder l-Alkenyl-2-pyrrolidinyl)-methyl-phthalimid
der allgemeinen Formel V
in der R die obige Bedeutung hat, reagieren läßt und das gebildete N-(I-Alkyl- oder 1-Alkenyl-2-pyrrolidinyI)-methyI-phthalimid
der allgemeinen Formel V
X1^CH2-N
in der R die obige Bedeutung hat, hydrolysiert.
AusHouben-Weyl, Methoden der organischen
Chemie, Bd. V/4, S. 631 bis 633 (1960), sowie aus J. Am. Chem. Soc, 76 (1954), S. 1828 (T., ist bekannt,
daß in «-Stellung einseitig substituierte Tetrahydrofuranderivate mit Kaliurnjodid/Phosphorsäure unter
Bildung der Monojod-monohydroxy-substituierten Ringöffnungsprodukte bzw. den entsprechenden Lactonen
reagieren. Demgegenüber entsteht bei dem Verfahren der Erfindung bei nahezu identischen Reaktionsbedingungen
das entsprechende Dijod-substituierle Ringöffnungspvodukt.
Die Gruppe R gemäß den obigen allgemeinen Formeln bedeutet insbesondere Alkyl- oder Alkenylrest
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen der
allgemeinen Formel 1 sind wertvolle Ausgangsstoffe flir die Herstellung von Arzneimitteln.
Das im Verfahren der Erfindung verwendete Ausgangsprodukt der Forme! 11 kann durch Erhitzen eines
2-Halogenmethyl-Tetrahydrofurans mit einem Alkalimetal
lsalζ des Phthalimid·;, insbesondere dem Kaliumoder
Nalriumsalz, erhalten werden. Diese Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie z. B. Xylol, Dimethylformamid,
Toluol oder Dioxan oder in anderen, gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmitteln, in
denen das Tetrahydrofuran-Derivat und das Phthalimidsalz löslich sind, durchgeführt werden. Dabei ist
es im allgemeinen zweckmäßig, die Reaktionsmischung bis in Höhe des Siedepunktes des Lösungsmittels zu
erhitzen.
Das N-(2-Tetrahydrofuryl)-methy!phtha!imid (II) kann isoliert und gereinigt dargestellt werden. Es
kann jedoch ohne Reinigung als Ausgangsprodukte für das Verfahren der Erfindung verwendet werden.
Die Umwandlung des N-(2-Tetrahydrofuryl)-methylphthalimids (II) in das 2,5-Dijodpentylphthalimid (111)
wird in der Weise durchgeführt, daß man die Verbindung (II) mit Jodwasserstoffsäure reagieren läßt.
Die Reaktion findet statt in Gegenwart eines Entwässerungsmittels,
z. B. Phosphorsäureanhydrid, Polyphosphorsäure, Schwefelsäure oder Methansulfonsäure.
Ferner kann man an Stelle der Jodwasserstoffsäure auch ein Alkalijodid, z. B. Kaliumjodid, zusf.mmen
mit einer Säure, z. B. Schwefelsäure oder konzentrierte Phosphorsäure, verwenden, wobei Jodwasserstoffsäure
gebildet wird. Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Als
indenes Lösungsmittel verwendet man Toluol oder Chloroform. Die Reaktionstemperatur ist verhältnismäßig
hoch, wobei jedoch die besten Resultate im Temperaturbereich zwischen 130 und 1500C erhalten
werden.
Die Verbindung (III) kann isoliert und gereinigt dargestellt werden. Sie kann aber auch ohne Reinigung
als Ausgangsstoff für die Herstellung der Verbindung (V) verwendet werden.
Die Umwandlung der Verbindung(III) in eine
Verbindung der allgemeinen Formel V wird in der Weise durchgeführt, daß man (III) mit einem Alkylamin
oder Alkenylamin (I V) reagieren läßt.
Das Alkylamin der allgemeinen Formel IV kann z. B. Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Isopropylamin,
Butylamin oder Isobutylamin sein. Das Amin kann in Form eines sauren Salzes, insbesondere in
Gegenwart einer Base, zugeführt werden Die Reaktion kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines
Lösungsmittels durchgeführt werden. Wenn man mit einem Lösungsmittel arbeitet, kann man vorzugsweise
Methanol, Äthanol, Wasser oder andere inerte Lösungsmittel verwenden. Die Temperatur der Reaktion
ist verhältnismäßig unkritisch, wobei es jedoch stets erforderlich ist, die Reaktionsmischung zu erhitzen.
Die Verbindungen (V) können isoliert und gereinigt dargestellt werden. Sie können aber auch ohne Isolierung
zur Herstellung der Endprodukte 1 verwendet werden.
Die Umwandlung der Verbindungen (V) in die Endprodukte (I) erfolgt durch Hydrolyse. Sie wird im
allgemeinen in Gegenwart einer Säure oder Base durchgeführt. In der Regel wird als Säure Chlorwasserstoffsäure
und als Base Natriumcarbonat verwendet. Die Temperatur der Reaktion kann ziemlich
beliebig variiert werden, wobei jedoch die Reaktion durch eine Erhitzung der Reaktionsnvschung sehr
beschleunigt werden kann. Die auf diese Weise erhaltenen
Endprodukte können in üblicher Weise in Salze umgewandelt werden, indem man eine Mineralsäure,
wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder eine organische Säure,
wie z. B. Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Pikrinsäure zugibt.
ίο Die Erfindung wird im folgenden an Hand einiger
Ausführungsbeispiele näher erläutert.
Beispiel 1
1-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin
1-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin
Stufe A
N-(2,5-Dijodpentyl)-phthalimid
N-(2,5-Dijodpentyl)-phthalimid
Einer Mischung von 166 g Phosphorsäure-anhydrid,
584 g 85%iger Phosphorsäure und 827 g Kaliumjodid fügt man 195 g N-(2-Tetrahydrofuryl)-methylph<halirnld
(vgl. Chem. Abstr., 49 [1955], Spalte 12 349c) zu. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden lang auf 130
bis 140cC erhitzt und dann gekühlt. Man fügt dann
1000 ml Wasser hinzu und extrahiert das Reaktionsprodukt mir Benzol. Die Benzolextrakte werden mit
einer wäßrigen Lösung von 10% Natriumhyposulfit und dann mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von
Natriumchlorid gewaschen. Die Benzollösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird
aus η-Hexan umkristallisiert. Man erhält 37Og N-(2,5-Dijodpentyl)-phthalimid (F.: 81 bis 860C).
Stufe B
1 -Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin
1 -Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin
Eine Mischung von 117 g N-(2,5-Dijodpentyl)-phthalimid
und 162 g Äthylamin in 70%iger wäßriger Lösung wird 6 Stunden lang unter Rühren und Rück-
fluß erhitzt. Der Überschuß an Äthylamin wird im Vakuum ausgetrieben, und die zurückbleibende Lösung,
welche das N-(l-Äthyl-2-pyrrolidinyl)-methylphthalimid enthält, wird mit einer 40%igen wäßrigen
Lösung von Natriumkarbonat gemischt, welche man durch Auflösen von 100 g Natriumkarbonat in 150 ml
Wasser erhält. Die Reaktionsmischung wird 20 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, dann gekühlt und
mit Benzol ausgezogen. Der Benzolextrakt wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird bei
Unterdruck destilliert. Man erhält 19,6 g 1-Älhyl-2-aminomethylpyrrolidin
(Kp./lOmm: 40 bis 45°C).
Beispiel II
55. 1 -Allyl-2-aminomethylpyrrolidin
55. 1 -Allyl-2-aminomethylpyrrolidin
Eine Mischung von 117 g N-(2,5-Dijodpentyl)-phthalimid und 158 g einer 70%igen wäßrigen Lösung
von Allylamin wird unter Rühren und Rückfluß 6 Stunden lang erhitzt. Der Überschuß von Allylamin
wird durch Verdampfen ausgetrieben. Die das N-(I-Allyl-2-pyrrolidinyI)-methylphthaiimid
enthaltende Lösung wird einer Lösung von 125 g Natriumkarbonat in 200 ml Wasser hinzugefügt. Man erhitzt die Reaktionsmischung
20 Stunden lang unter Rückfluß, danach wird gekühlt und mit Benzol extrahiert. Die
Benzollösung wird getrocknet und eingedampft. Der ei haltenc Rückstand ergibt bei Destillation im Va-
kuum 25 g 1 - Allyl - 2 - aminomethylpyrrolidin
(Κρ,/25 mm: 95 bis 97°C).
l-Propyl-2-aminomethylnyiTolidin
Eine Mischung von 58 g N-(2,5-Dijodpentyl)-phthalimid und von 95 g einer 70%igea wäßrigen Lösung
von Propylamin wird unter Rühren und Rückfluß 5 Stunden lang erhitzt. Der Überschuß von Propylamin
wird durch Verdampfen ausgetrieben. Der verbleibenden Lösung, die das N-(l-Propyl-2-pyrrolidinyl)-methylphthalimid
enthält, fügt man eine wäßrige Natriumkarbonatlösung zu, die durch Auflösen von 50 g Natriumkarbonat in 75 ml Wasser hergestellt
worden ist. Man erhitzt die Mischung 20 Stunden lang unter Rückfluß, kühlt dann ab und zieht mit Benzol
aus. Die Benzollösung wird getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der im Unterdruck destillierte
Rückstand ergibt 14,5 g l-Propyl-2-aminomethylpyrrolidin
(Kp./20mm: 82 bis 84°C).
Beispiel IV l-lsopropyl-2-aminomethylpyrrolidin
Man erhitzt unter Rückfluß und Umrühren 4 Stunden lang eine Mischung von 317 g N-(2,5-Dijodpcntyl)-phthalimid
und 570 g einer 70%igen wäßrigen Lösung von Isopropylamin. Das überschüssige Isopropylamin
wird unter Vakuum verdampft. Die verbleibende Lösung die das N-<l-lsoproP}l-2-pyrrolidinyl)-methylphthalimid
enthält, wird mit einer wäßrigen Natriumkarbonatlösung zusammengegeben, die man durch
Auflösen von 240 g Natrium in 350 ml Wasser erhali. Die Reaktionsmischung wi'd 20 Stunden lang unter
Rückfluß erhitzt, dann gekühlt und mit Benzol extrahiert Nach Verdampfen des Benzols wird der Ruckstand
unter Unterdruck destilliert. Man erhait 28 g l-Isopropyl-2-aminomelhylpyrroiidin (Kp. 17 mm: 7?
bis 8O0C).
Beispiel V
l-Butyl-2-aminomethylpyrrolidin
l-Butyl-2-aminomethylpyrrolidin
Eine Mischung von 117 g N-(2,5-Dijodpeniy!)-phthalimid
und 200 α einer 70%igen wäßrigen Lösung von Butylamin wird unter Rückfluß und Umrühren
6 Stunden lang erhitzt. Das überschüssige Butylamin wird verdampft. Der verbleibenden Lösung, die das
N-(I -Butyl-2-pyrrolidinyl)-methylphthalimid enthält fügt man eine Natriumkarbonatlösung hinzu.
die man durch Auflösen von 100 g Natriumkarbonat in 150 ml Wasser erhält.
Die Reaktionsmischung wird 22 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, dann gekühlt und mit Benzol extrahiert.
Die Benzollösung wird getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird dann unter
Unterdruck destilliert. Man erhält 20.5 g i-Butyl-2-aminomethylpyrrolidin
(Kp./10mm: 86 bis K7 O.
Claims (1)
- nen der allgemeinen Formel 1Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl- oder l-Alkeny]-2-arninometrr'pyrrolidinen der allgemeinen Formel ICH2 — NH,(D
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP968368 | 1968-02-16 | ||
| JP968368 | 1968-02-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1906552A1 DE1906552A1 (de) | 1970-07-16 |
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| DE1906552C3 DE1906552C3 (de) | 1976-06-10 |
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| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |