DE1905683A1 - Therapeutisch wirksame substituierte 2-Amino-4-hydroxymethyl-6-aminotriazine-1,3,5- und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

D-8023 Mun-Jen - Pullach WlK,cfjl;. 2. Γ. Μώ,ι. 7950570.7931732

Dr₆S.-J»/Str. München-Pullach, 3· Februar 1969

Jan Marcel Didier ARON-SAMUEL, 116, Rue Carnot 92 SlIRESNES Frankreich und Jean Jacques STERNE, 17, Boulevard Karl Marx 95 ARGENTEUIL, Frankreich

Therapeutisch wirksame substituierte 2-Amino-4-hydroxymethyl-6-aminotriazine-1,3,5 und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung betrifft therapeutisch wirksame 2-Amino-4-hydroxymethyl-6-aiaino-triazine-1_s3₈5 der allgemeinen For mel

R-CH-C N

OH ^N C

OH ^N = C R

worin bedeuten: ₍

R - Wasserstoff, eine ükyl-, Methylendioaqf-phenyl- oder eine gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl-, Halogenalkyl- oder Alkozyrest mono-, di- oder trisubstituierte Phenylgruppe

R¹ und R" - entweder Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Dialkylamino-alkyl-, ELperidinoalkyl- oder

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Morpholinoalkyl-Gruppe, wobei nur einer der Substituenten

R¹ und R" Wasserstoff oder Alkyl ist, oder

NR¹R" - eine gegebenenfalls C-alkylsubstituierte heterocyclij sehe Gruppe mit einem zweiten Hetereostickstoffatom, das

durch einen Alkyl-, Alkenyl-, Hydroxyalkyl oder einen ge-• gebenenfalls substiuierten Phenylrest substituiert ist,

j sowie Salze der Triazine (I)·

Bei der genannten Alkyl-, Alkenyl-, Hydroxyalkyl- und Alkoxyresten handelt es sich "vorzugsweise um niedrige Reste, bei den durch die Best R¹ und R" sowie bei der heterocyclischen Gruppe UR¹R" um eine aus 5_t 6 *:ad 7 Ringatomen bestehende Gruppe.

Die Triazine (I) können in tautomerer Fora vorliegen, indem die Kernsubstituenten des Triazinkernes aus der Amino- in die Iminoform übergehen· Die Erfindung hat diese verschiedenen formen der Triazine (I) ebenfalls zum Gegenstand, Ausserdem ist das mit dem Rest R verbundene Kohlenstoffatom asymetrisch, so dass die Triazine (I) somit in optisch aktiver bzw* racemischer Fora bestehen können·

Die vorzugsweise auf das Zentralnervensystem einwirkenden Triazine (I) stellen namentlich angstlösende (Anxioyte), stimmungshebende (Antidepressiva), anregende (Stimulanzien), Sinnestäuschungen (Antihalluzinationsmittel) sowie Zittererscheititel)_sowie Herz- und at-

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mungsanregende (OardiorespirationsStimulanz!en) Mittel dar, die in der Regel in Bindung an einen geeigneten Trägerstoff als Therapeutika Anwendung finden· Andererseits sind die Triazine (I) auch als Herbizide wirksam«

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Triazine (. ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine (^-Hydroxycarbonsäure der Formel

E-CH (OH) - 00 - OH II

mit einem Biguanid der Formel

- 0 (NH) - NH - G(NH) - NE¹R", III

worin E, R¹ und R" bzw. NR¹R" die obige Bedeutung haben, umsetzt und aus dem Umsetzungsgemisch in üblicher Weise das Triazin (I) absondert·

Die Cf- -Hydroxycarbonsäuren (II) können sowohl als freie Säuren wie auch in gebundener Form, die reaktionsfähig ist, angewandt werden, - beispielsweise als Anhydride, Acylhalogenide, Ester, Amide und Hydrazide der Säuren (II)·

Die Umsetzung ist in Abwesenheit von Lösungsmittel und Katalysator durch ErMtzen bei mindestens 100⁰G durchführbare Sie wird aber in Gegenwart von alkalische. Katalysatoren begünstigt,

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- vorzugsweise durch ein Alkalimetallalkoholat, wie Natriummethylat,

Katalytisiert nan die Umsetzung, so ist es zweckmässig, das Biguanid (III) in fora eines Salzes, insbesondere eines Hydrohalogenides, vorzugsweise eines Hydrochlorides, Dihydrochlorides, Hydro-bromides oder Dihydrobromides, und zwar in situ einzusetzen, indem aus dem Salz mit soviel eines alkalischen Mittels das Mguamid in Freiheit gesetzt wird, dass ein Äquivalent des alkalischen Mittels übrig bleibt, der bei der nachfolgenden Umsetzung als Katalysator dient· Hierauf gibt man eine stöchiometrisohe Menge der c£-Hydroxycarbonsäure (II) bzw» de ren Abkömmling zu und setzt zum Triazin (I) um·

Gewöhnlich wird die erfindungsgemässe Umsetzung im alkoholischen Medium bei gewöhnlicher Temperatur im Laufe von 2 bis 48 Stunden oder unter Rückfluss in einer halben Stunde durchgeführt, worauf man das Umsetzungsgemisch mit Wasser behandelt· Sofort oder nach einigen Stunden.fällt das Triazin (I) aus; es wird nach Abtrennen getrocknet und umkristallisiert.

Es kann zweckmässig sein, das Triazin (I) aus dem Umsetzungsgemisch mittels eines geeigneten Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, zu extrahieren, worauf man das Lösungsmittel abdampft und den Rückstand aus einem zweckentsprechenden Lösungsmittel uaTrristalliert·

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für das Umkristallisieren der rohren. Triazine (I) benutzt man z· £· Acetonitril, Alkohole, Ketone, Wasser oder Dimethylformamid.

Einige der Biguanide (III) sind neueVerbindungen, - nämlich diejenigen, welche der Formel

lIl

O IV

NH NH ^XR""

entsprechen, worin bedeuten R¹ ' ' und S⁸ ' ' ⁸ - entweder .Wasserstoff, eine Alkyl-, Dialkylaainoalkyl-, F"^©ridinoalkyl- oder Morpholinoalkyl-Gruppe, wobei nur einer d®r Sufestituenten E⁸ und R" Wasserstoff oder Alkyl ist₉ odei? ER¹ · ⁸R¹ · ' ' - eine gegebenenfalls C-substiuierte heteroeyeliecMe Gruppe alt einem zweiten Hetereostickstoffatom, das durch einen Alkyl-, Alkenyl^ Hydroxyalkyl- oder einem gegebenenfalls substituierten Phenyl» rest substituiert ist, wobei d®;e Alkylrest kein Methylrest ist, falls die heterocyclische Gruppe ein® BLperazinogruppe ist.

Diese Biguanide (IV) sind als solche gegen Diabetes, Entzündungen und anticholinergisch wirksam und stellen daher ebenfalls wertvolle Therapeutika dar· Deren Gewinnung erfolgt dadurch, dass man ein Salz eines Amins der Formel HNB¹ ' ¹R¹ ' · · bzw· eines entsprechenden Heterocyclen, worin R¹ '' und R¹ '¹^ bZW^NR"^¹ ·' ' die obige Bedeutung haben, mit einem Cyanguanidin der Formel

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₂ im Schmelzfluss oder in einem Lösungsmittel

wie Butanol oder Xthylenglykoläther umsetzt.(Sähe die Stufe (A) der Beispiele 1 und 2). In der Tabelle I ist eine Anzahl neuer Biguanide (III) aufgeführt.

Beispiel 1

2-Amino-4- c£ -hydro3cybenzyl-6-(diäthylaminoäthylamino)-triazin-1,3,5.

(A): Nan erhitzt in einem Kolben eine Mischung von

84 g Cyanguanidin

250 g A'thylenglykolmonoäthyläther ("Oellosolve*) 189 g 2-(Diäthylamino)-äthylamin-dihydrochlorid 3 Stunden unter Rückfluss. Nach Abkühlen giesst man 900 ml Aceton zu, löst das erhaltene gummiartige Produkt in I50 ml Methanoljund giesst 500 ml Aceton zu, bis eine beständige Trübung erhalten wird. Das langsam auskristallisierende Produkt wird aus abs. Äthanol umkristallisiert·

Ausbeute: 114g 1-Γ(2■-Diäthylamino)-äthylj -biguanid-Dihydrochlorid. F.I7I-I73⁰ 0 (aus Thiele-Röhrchen). Analyse: gef. % 01 25,97i N 30,90; ber. % 01.25,96; N 30,77·

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Beispiel 2

2-Amino-4-^-¹-hydroxy-(3', 4¹ -methylendioxy)-benzyl^-6-(4^l-n propylpiperazinyl)-triaain-1,3*5·

(A) In einem Kolben werden einem Gemisch von 21g Cyanguanidin

400 ml Butanol unter Rückfluss portionsweise innerhalb ei ner Stunde 72,5 gN-n-Propylpiperazin-Lihydrobromid zugegeben· Nach 5-stündigem Erhitzen unter Rückfluss fällt das Biguanid beim Erkalten aus; es wird aus Äthanol von 95°C umkristallisiert«

Ausbeute 72 g i-Biguanyl-4-n-propylpiperazin-Dibydrobromid· F«232-234°C (im ihiele-Röhrchen)· Analyse: gef. % Br 42,74} N 22,53; ber.% Br 42,72; N22,46·

(B) In einem Kolben werden mehrere Minuten verrührt:

187 g (0,05 Mol) i-Biguanyl-4-n-propyl-

piperazin-Dihydrobromid,

300 ml Methanol und

750 ml methanolisches 2N-Natriummethylat

und zu der Mischung eine Lösung von 112g 3»4-Methylendioxymandelsäureäthylester in 100 ml Methanol zugegossen·

Man rührt 4 h, lässt 24 h stehen und giesst dann 100 ml de st.

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Wasser zu« Das ausgefallene gummiartige Produkt erhärtet in 3 h Es wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Acetonitril umkristallisiert«

Ausbeute: 65 g der Base·?· 148-150⁰C(Im Thiele-Röhrehen)· Analyse: gef. % C 58,10; H 6,72; 0 12,91; N 22,72', ber. % C 58,05; H 6,50; 0 12,89; N 22,57. Das BMN-Spektrum entspricht der Struktur·

Beispiel 3

2-Amino-4- c£-hydroxyheptyl-6-(4 · -methylpiperazinyl)-triazin-1,3,5.

Zu einem in einem Kolben mehrere Minuten verführten Gemisch von 51,5 g (0,2 Mol) i-Biguanyl-4-aethyl-piperazin-Dihydrochlo·

rid,

140 al Methanol und
300 ml methanolischer 2 N-Natriummethylatlösung,

giesst man eine Lösung von 37,6 g (0,2 Mol)c£-Hydroxycapryl-

säureathylester in 20 ml Methanol zu·

Nach 5stündigem Rühren und 46ständigem Stehenlassen werden 400 ml dest· Wasser zugegossen· Die erhaltene Lösung extrahiert ■an mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel· Das zurückgebliebene gelbe öl

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wird in 100 ml abs· Äthanol aufgenommen, chlorwasserstoffhalti' ges Isopropanol bis zum pH2 zugesetzt, mit abs. Äthanol verdünnt, filtriert und aus 500 ml abs« Äthanol umkristallisiert·

Ausbeute 15 g des Dihydrochloride, ϊ¹· 270⁰C (Zers, im Tiele-Röhrchen. Analyse: gef. % C 47,47; H 8,08; 0 3,79i N 21,89} ber. % 0 47,24; H 7,87; 0 4,20; N 22,05. Das RMN-Spektrum entspricht der Struktur. F der kristallisierten Base 80-82°G,

(B). Man verrührt in einem Kolben einige Minuten

136 g (0,5 Mol) i-^'-Diäthylamino^äthyll-biguaiiid, 300 ml Methanol und

750 ml methanolisches 2N-Natriummethylat

und giesst zum Gemisch eine Lösung von 90g Mandelsäureäthylester in 100 ml Methanol, rührt dann 4 h, lässt 24 h stehen unc rührt wieder 4 h.

Hierauf wird durch Zugiessen von 100 ml de st. Wasser eine vollständige Auflösung erzielt* Die Lösung extrahiert man 3 mal mit 500 ml Methylenchlorid, wäscht die Extrkate mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel· Das erhaltene Ul wird in Acetonitril gelöst, am Rückfluss erhitzt und sidt Aktivkohl® gereinigt.

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Beim Abkühlen kristallisiert das Triazin aus, das man aus Isopropanol umkristallisiert· F. 134⁰C (im Thiele-Röhrchen). Analyse: gef. % G 60,71; H 8,01; 0 5»16; N 26,65} ber.% 0 60,75t H 7,65; 0 5,06; N 26,56. Das BMN-Spektrum entspricht der Struktur·

Beispiel 4

2-Asi.no-4-(^-hydroxy-4¹-me thoxy-ben^yl)-6-( allylamine»)-

triazin-1,3f5· Gemäss Beispiel 3 erhält man aus

9 g Allylbigvmid-Hydrochlorid, 10>5g p-MethcxyaandelsäureKthylester, 50 ml methanolisches 2 N-Natriummethylat. und 40 ml Methanol

3,3 g des 0iriazins_#f.162^oO (im Ihiele-Höhrchen), Analyse: gef« % C 58,58; H 6,13i 0 11,28; N 24,30; ber.# G 58,52; H 5.96; 0 11,14; N 24,38· Das HMN-Spektrum entspricht der Struktur·

Beispiel 5

2-Amino-4—(<& -hydroxy-3' -methoxybenzyl)-6-(4' -methylpipera- ?inyl)-triazin-1,315·

Aub 12,, g Ί >^xguar.7l-4 -giethylpiperazin-Dihydroohlorid»

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10,5 S m-Methoxymandelsäiireätiiylester, 75 ml methanolischem 2N-Natriummethylat und 40 ml Methanol

werden nach Beispiel 3 3g des Triazine gewonnene 3?.14-5°G (im Thiele-Röhrchen)· Analyse: gef. % G 58,01} H 6,82; 0 9,85; N 25,46; ber. % Q 58,16} H 6,71 i 0 9,69} N 25,44. DAß RMN-»· Spektrum entspricht der Struktur«

Die nach vorstehenden Beispielen erhaltenen Triazine (I) sind recemisch· Ausgehend von optisch aktiven Abkömmlingen der QC -Hydrocarbonsäuren (II), z» B. von Estern der Formel

- 0* OH

kann man enantiomorphe Formen (optische Antipoden) der Triazine (I) gewinnen, - insbesondere solche ,bei denen R Methyl oder Phenyl und HR¹R¹ ' ein 4-Methylpiperazinylrest ist; diese beiden Triazine haben Schmelzpunkte von 150 bzw. 163°C und ei ne Rotationskraft (Drehvermögen) Γ<£·Κ von -12,5 bzw. -18,7° in Äthanollösung·

In den Tabellen II bis IV sind eine Anzahl der gemäss den Beispielen oder einer ähnlichen Arbeitsweise hergestellten Triazine (I) zusammengestellt und letztere der Kürze halber

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mit LA-Nummern, die in den weiteren Tabellen und der Beschreibung wiederkommen, bezeichnet} soweit die Triazine in Form ihrer Hydrohalogenidsalze oder Hydrate bereitet waren, ist die Anzahl der anhaftenden Hydrohalogenid- und Wassermolekühle angegeben.

Ergebnisse toxi- und pharmakologisoher Versuche

Diese zeigen die Unschädlichkeit und Wirksamkeit der Triazine (I) auf das Zentralnervensystem, indem sie die Behebung von Störungen im Gemütsleben und Verhalten sowie des vegetativen Nervensystems sicherstellen·

Die Prüfung der toxischen Dosen bei Tieren zeigt den gewaltigen therapeutischen Spielraum der Triazine (I), da man beinahe stets orale 500 mg/kg-Dosen erreichen muss, um die untere Grenze von DL,-_O erscheinen zu sehen· Diesbezügliche Versuche liegen der Tabelle V zugrunde«

Untersuchungen der chronischen ToxLzität an Batten, denen ia Laufe von 3 Monaten jeden Tage orale Dosen von 10, 50 und 250 mg/kg verabreicht wurde, zeigten - insbesondere bei den Triazinen LA 1674, 1676, 1689, 1692, 1693, 1703, 1705, 1?78, 1793 unc 1798 - die Abwesenheit toxischer Anzeichen sowohl vom Standpunkt klinischer und biologischer Beobachtungen der behandelten Tiere wie auch bei makro- und mikroskopischer Untersuchung

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aller Organe und Eingeweiden.

Die pharmakologisohe Untersuchung zeigte, dass die Triazine (I) atets bei Tieren, die durch eine medikamentöse Einwirkung krank gemacht waren, auf das zentrale Nervensystem einwirken, wogegen sie bei normalen Tieren weniger wirksam sind· Diese Erscheinung ist natürlich τοη erheblichem Interesse· Nachfolgend wird das Wesentliche diesbezüglicher Befunde wiedergegeben und in Tabellen für jede Untersuchung angegeben· Soweit bei den Versuchen injiziert wurde, handelte es sich um intraperitonale (i_ep«) find intravenöse (i.v·) Verarbreichungen, Ss seigt:

Tabelle VI: Eingaben von Apomorphin₉ das ^sX Hunden Erbrechen₉ bei Hatten körperliche Unruh© (Agitatio) veriarsash= te, wirkten gewisse Triazine (I) entgegen (Antagonismus), während durch andere friazine (I) die Unruhe bei Ratten verstärkt wurde (Pot©B,sie:raag)_e

Tabelle VII: Bei Eingaben von Amphetamin (1-Phenyl<~2-amim>pro°- pan), das bei Ratten Unruhe und Kauen verursachte, trat durch Triazine (I) bei einer oder beiden Er» scheinungen eine Gegenwirkung ein·

Tabelle VIII: Die Giftigkeit der Amphetamin-Eingaben bei Musen neigte durch Triazine (I)-Eingabe zur Abnahme·

Tabelle IZ: Bei Eingabe des Schlafmittels Pentobarbital® d· h. der 5-Jtthyl-5-(1-methylbutyl)-ba3?'biti22^>gäiiz?9₆ die Mäusen in i. ρ ,-Dosen von JO mg/kg in^i^ic^t war, würde der SchJef durch zahlreiche Triazane (I) ver-

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stärkt·

(Tabelle X: Bei Eingabe von Reserpin (3,4,5-Trimethoxybenzoesäure-methylreserpatester) in i.p.-Dosen von 2mg/ kg wurde die bei Mäusen erzeugte Hypothermie durch die !Triazine (I) entweder verstärkt oder ihr entgegengewirkt; manche Triazine (I) wirkten antagonistisch elfcnxalls gegenüber Ptosis, Katalepsie und reserpinischer Diarrhöe.

!Tabelle XI: Bei Eingaben von Tremorin in i.p·-Dosen von 20 ag/ kg an Hausen begann die Gegenwirkung (Antagonismus) je nach dem angewandten Triazin (I), bei verschiede

neu Dosen| die wirksame orale Miniaaldose betrug in der Versuchsreihe 1 mg/kg·

!Tabelle XII: Der mi.ti;eis einer heissen Platte an Pfoten von Mäusen verursachte Scherz würde durch zwischen 1 und 50 ag/kg liegende orale Dosen zahlreicher Triazine (I) vermindert; andere Triazine verkürzten die Reaktionszeit der Hause bei Einwirkung der heissen Platte.

Tabelle XIII: Nach schneller Verabreichung von Nicotin in i.v.-Dosen von 1 mg/kg erhielt man durch i.p.-Dosen eines Triazine (I) oft einen Schutz gegen Krampfanfalle und Sterblichkeit, - bisweilen im Gregenteil aber eine Potenzierung.

Tabelle XIV: Ge^en die einschläfernde Wirkung von Chloral, das Mäusen in i_ep.-Dosen von 300 mg/kg eingegeben war, wirkten Triazine (I) durch Veränderung der Ein-

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soblafzeit und Schlafdauer·

Tabelle XV: Auf den isolierten Zwölffinger von Ratten wirkten Triazine (I) der mittels Acetylcholin und/oder Bariumchlorid bewirkten Zusammenziehung (Kontrakt! on) entgegen und zeigten auf diese Weise eine atro pin- und ρapaverinartige Wirkung in dem aus der Tabelle ersichtlichen Ausmasse·

Weitere Untersuchungen ergaben folgendes:

1)· Durch i,v·-Injektion von Pentamethylentetrazol bei Mäusen hervorgerufene Krämpfe werden durch gewisse Triazine (I), insbesondere durch LA 1697 ia einer ί·ρ·-Dosis von 10 mg/kg,vermindert·

2)· Die pharmakologische Einwirkung von Triazinen (I) auf gesunde Tiere zeigt bei fehlen jeglicher ärztlicher Behandlung keinerlei Störung der Verhaltensweise.

3)· Bis zu 100 mg/kg starke orale Triazindosen zeigen bei der grossen Hehrheit von Hausen keine Leistungsänderung beim Zugtest (test de la traction) und Drehstifttest (test de la tige tournante).

4·)· Bei Katzen, die mittels de? Natriumsalzes von Pentobarbital ("Nembutal'O betäubt waren, bewirkten gewisse Triazine (I) eine winzige Zusammenziehung der Blinzelmembran (membrane nictitante), - z.B. durch eine i.v.-Dosis von 5 mg/kg LA 16?4-

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eine Zusammenziehung in der Stärke, wie sie durch i.v.-Eingabe von 2g/kgAdrenalin hervorgerufen wird, 5). Bei Hatte, Meerschweinchen, Katze und Hund, die entweder mit Urethan (Carbaminsäureäthylester) oder Nembutal betäubt waren, bewirkten gewisse Triazine (LA 1674, 1689, 1692, 1693, 1695» 1698, 1?05, 1706, 1760, 1763» 1784, 1793)eine sinusale Bradykardie; z. B, verringerte eine i.v·-Dose von 5mg/kg LA 1793 beim Hund die Herzfrequenz um durchschnittlich 15 %» 6)· Bas Elektrokardiogramm zeigt bei i.v.-Dosen ab 5mg/kg Triazin (I) digitalartige Veränderungen, nämlich eine kupulaförmige Senloing der Endphase und bei stärkeren Dosen eine Verlängerung der aurikulo-ventrikulären und intraventrikulären Leitung, - insbesondere durch LA 1692 und 1693· 7)· Bei Hatten im wachen und zwangslosen Zustand verändert sich der systolisehe Arteriendruok- sowohl hinsichtlich der einzelnen !Eiere wie auoh der einzelnen Triazine (I) - durch orale Dosen von 50 mg/kg nicht oder nur im Betrage von + 2 oi

8). Bei Kaninchen, bei denen durch 25 mg/kg Morphium eine Atmungssohwäohung hervorgerufen war, kann man mit gewissen Triazinen (LA 1674, 1692, 1693, 1784, 1793) eine beträchtliche Verbesserung der Lungenbelüftung erreichen. 9)r Bei Kaninchen, im wachen, zwangslosen Zustand, zeigt das kortikale Elektroenzephalogramm bei sehr kleinen i.v·-Dosen, wie solchen von 1 oder 5 mg/kg Triazin (insbesondere LA 1674, 1689, 1693» 1703, 1705» 1707), Störungen und bei oraler EIn-

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gäbe bis 2 Stunden dauernde und wiederholbare Veränderungen, 10), Die Prüfung von Entzündungen (Inflammation) - sowohl in ihrem ersten Stadium mit Oarrageain (Heisswasserextrakt aus Carrageen wie Isländisches Moos), wie auch in ihrem zweiten Stadium mit Filtrierpapierscheiben - wird durch Triazine (I). insbesondere durch LA. I703, nicht beeinflusst.

Aus vorstehendem ist ersichtlich, dass die Triazine (I) von grossem therpeutischein Interesse sind, da sie im wesentlicher psychotrope Eigenschaften aufweisen, die sich zumindest durcl eine der folgenden Wirkungen äussern:

sie wirken auf das vorhandene Wirkvermögen und Wirkungsmessung (Aktivmetrie), diese bei schwachen Dosen verstärkend und bei starken Dosen verlangsamend;

sie erscheinen auf dem Elektroenzephalogramm als Ausbuchtungen (bouffees), - entweder als Spitzen oder als lange Wellen;

sie vermindern oder heben die Giftigkeit (Toxizität) der Weckamine aus der Amphetamin-Gruppe auf;

sie sind au einem Teil Gegenwirker (Antagonists) hinsichtlich der zentralen und peripheren Effekte des Esteralkaloids Reserpin, zum anderen Teil verhalten sie sich im Gegenteil gleichwirkend;

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sie sind in schwachen oralen Dosen sehr starke Antitremorin-Mittel;

sie wirken oral sohnerzstillend(analgetisoh);

sie sind Hemmstoffe (Inhibitoren) der Sympathikus-/* -Eezeptoren;

sie haben einen Einfluss auf die Apomorphin-Wirkung und auf die durch Phenothiazine (2,3,5,6-Dibenzo-1,4-thiazin) induzierte Katatonie.;

sie wirken auf das kardiorespiratorisehe System als Analeptika und brachykardisch, sind somit von groseem Vorteil gegenüber den gegenwärtig gebrauchten Neuroleptika und Antidepressiva.

Sie klinische Anwendungsmöglichkeiten erwiesen sich übereinstimmend mit dem aus der pharmakologisehen Untersuchung Voraussehbaren· Im allgemeinen sind die Wirkungen unterschiedlich und bei schwachen und bei starken Dosen oft entgegengesetzt· Ebenso stimmen die Indikationen nicht überein: die adir kleinen Dosen wirken eher auf Neurosen, die starken Dosen dagegen auf Psychosen; dies erklärt den sehr breiten Veräreiohungsfächer (eventail de posologies). Dieser wechselt zwischen etwa 2 und 1000 mg bei Tagesdosen und etwa 1 bis 500 mg bei Einzeldosen« wie es hinsichtlich der Einwirkua gen auf das Zentralnervensystem beispielsweise aus folgenden - r ^u ersehen ist:

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(a) LA 1689 wirkt - je nach dem gesuchten Effekt - in Tagesdosen von 2 bis 1OOO mg als Anoxiolytikum und Antidepressivum

(b) LA 1692 und 1693 zeigen in Tagesdosen zwischen 5 und 850 mg stimulierende, antihalluzinative und antidepressive Eigenschaften·

(c) LA. 1763 und I78I heilen in Tagesdosen von 25 bis 750 mg endogene Depressionen.

(d) LA 1778, 1693 und 1798 wirken in Dosen zwischen 15 und 500 mg gegen motorisches Zittern·

(e) LA 1703, 1755 und I8O3 erweisen sich in Dosen zwischen 2 und 900 mg/kg, je nach der Dosenstärke, wirksam im ganzen Bereich der Angstneurosen, manisch-depressiver Psychosen und Halluzinogene·

(f) LA 1692, 1693 und 1784 führen in Tagesdosen von 100 bis 1000 mg eine messbare Atmunsanregung sowie eine Verlangsamung der Herztätigkeit herbei und sind daher bei AtmungsZwangslagen und als Herzkreislaufaaaleptikum therapeutisch nützlich«

Bei allgemeinen Anästhesien verstärken !Triazine (1) die Atauig erleichtern das Erwachen und vermindern die ifaehkrankheiten der Anästhesie· Bei Herzinsuffizientien verlangsamen sie das Herz und verbessern den Herzausgleich (Sompenaefcion)» Bei ihnen fehlen in klinisch anwendbaren Dosen eine hematologische, rea Ie oder hepatische Toxizität. LA 1762 erwies sich als ein Modulator der surrenalen Drüse,

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Therapeutisch vorzuziehen sind beispielsweise die Triazine LA 1674, 1689, 1692, 1693, 1697, 1703, 1750, 1755, 1762, 1793, 1798, 1803, 1814, 1815, 1816 und 1822.

Man kann die Triazine (I) in der pharmazeutisch geeigneten Form verabreichen, - z. B. als Kapseln, Tabletten, Dragees, Kügelchen und Sirup oder in Zäpfchenform im Gemisch mit zweck entsprechenden Trägern und Zusatzstoffen. Das Eingeben kann nicht nur oral und.rektal, sondern auch parenteral durch inte peritoneale, intravenöse bzw. intramuskuläre Injektion, entweder gelöst oder dispergiert in einem geeigneten Lösungsmittel oder gebunden an einen retardierenden Träger, erfolgen.

Aus Obigem folgt, dass die Traizine (I) dank des Fehlens einer Toxizität und des Vorliegens von sehr weitgehenden Wirkungen auf das Zentralnervensystem wichtige neue therapeutische Anwendungen in der Neuropsychiatrie sowie zur Atmungsund Herzwiederbelebung ermöglichen·

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	-li	te III	(i:r. Shiyle-Röhr- c her.)
	Tabelle I	al 3 Bnse oder ^-xlz	171-17*
	Bi -upuic	A HGl	Zers. 2Hf
•ν		3 HOl	ι· 90
ii ä t hylani nc äthj'l	U	H2OOx.1 H3U	2*6-2*7
Hi-3th:-lp::inopropyl	d	2 HGl	Z'jrs. 132-134
. ii η fchyl s rur. ο ;ir ■ *v'l	H	H3OOx,1 HpO	114-116
di.r.e thylaninoisopro-	H	HpOO"	1'^-1CS
iiibut-l-i-iro.^oryl	H	H^OO5. H p	Zers. 103-105
dibutylaninoüthyl	H	H2OO3-H2O	186-1H8
ii;jrop-lnrr.in'j;rcp-l	II	2 HGl	109-110
perhydr^zopinooro-	•I	Bure
; i r> e ri ii no ä b hyl	H	2 HGl	* f S I - -" ·
τ orpholinopropyl	H	2 HOl	194-135
linie t hrlar.ino äthy 1	Tsthyl	2 HGl	218-220
'line bhylaninoäthyl	Hth;'l	2 HGl	93-100
Ii :i bh.yl'^inoäthyl	methyl	Base
dineth;-laniinopropyl			232-234
di äthylinino äthyl	isopro- pyi	2 HBr	218-220
ITR1R1 '		2 HBr	235-237
4-DrOpJrI -piper azii^l		2 HBr	168-170
4-i3opropyl- "		2 HBr	Zers.230-232
4-allyl- "		2 HGl	Zers.251-263
4-(hydrox:mthyl)- "		3 HGl	215-217
4-phenyl- "		2 HBr
4-(4' -chlorphenyl)-'1
4-methyl-1,4-"erh3/dr pinyl

009S1D/1807

BAD ORIGINAL

905683

	T	-JLV abelle II	= H	piperidi no äthyl	•	168-169 LA 1783
	Tri	aaine 1 mit R'	dineth:,rl- ämii-ooropyl
R \^'	ν 11.-1	diäth.ylaraino äthyl			171-173 LA 1766
H		146-148 LA 1787		102-104 LA 1820
methyl		99-100 LA 1785	38-90 LA 1619	IOI-IO3 LA 1749
äthyl	86-87 LA 165;	83-85 LA 1803
n-butyl	167-161; CHOI) LA 165V	130-131 LA 1756	38-99 LA 1807
n-hexyl	10*4—1 OC LA 163'	75 LA 1789	122 LA 1831
phenyl	LA 167/	134-135 LA 1793	130-131 LA 1812
o-fluorphenyl		143-144 LA 1772	135-136 LA 1802
p-chlorphenyl		140 LA 1752
p-bromphenyl		138 LA 1770	138-139 LA 1841
o-chlorphenyl		130 LA 1780

009810/1807

BAD ORIGINAL

	Tabelle Ha	diäthylarni- noäthyl	dimethyl- aminopropyl	dimethylamino- propyl-2
				141-142 LA 1813
^^*^^^ R" R ^\^	Triazine I mit R1 = H	136-138 LA 1801
Dhenyl	β HyI	128 LA 1784	136 LA 1744	I7O-I72 LA 1794
n-fluorphenyl		104-106 LA 1776
ρ TiethyIphenyl		106 LA 1848	132-134 LA 1786	177-179 LA 1790
p-i Rorjinyl— phenyl		96-97 LA 1781	142 LA 1849	139-140 LA 1771
p-me thoxypheny;		128-129 LA 1782
τι - methoxy- phenyl	, 160 LA 1676	146-147 LA 1799
m-(trifluorme- thyl)-phenyl	94-96 LA 163^	129-130 LA 1747	129-131 LA 1751
3,4-dichlor- phenyl		139 LA 1795	166-168 LA 1830	183 LA 1775
m-chlorphenyl		68-70 LA 1798		I72-I73 LA I7O8
3,4,5-trimetho- xyphenyl
3,4-(methylen- dioxy)-phenyl
136 LA 1718

009810/1807

	E s^^ H"	cyclo hexyl	Tabelle lib	dipropylamino- propyl	H	morpholi- nopropyl	piperidi- noäthyl
	phenyl		!Triazine I mit R1 =	108-110 LA 1836	dibutylamino- propyl
	p-methylphenyl	161-163 LA 1665	diäthyla- mino- propyl		98-99 LA 1821	LA 1743	166-168 LA 1832
O O	m-me tnoxyphenyl		104-106 LA 1763				13? LA 1833
9810	3,4,5-trine tnoxypnenyl		120-122 , LA 1804				138-140 LA 17«?
/180	3,4-(methylendioxy)- phenyl		103-104 LA 1791			II5-II7 LA 1788	150-151 LA 1748
-j
	104-105· • LA 1758

CJJ OO

-X5-

Tabelle III

äthyl

phenyl

Triazine I mit substituierten R¹ und R¹¹

H¹

ι ι

methyl ^ dimäth?'!·

124-126 LA 1815 dimethylaminorropyl

99-100
LA 1818

diäthylaninoüthyl

7
LA 1314

91-93
LA 1617

diaethyla-EinoUfchyl

73-75
LA 1816

Tabelle IV

f

iDriazine I mit heterocyclischen! Rest rlR'R¹ '

4-isoproyyl-4-phenylpiperazi—
ayl .

phenyl)-piperaainyl

1,4-per-

hydrodia-

zepinyl

äthyl

phenyl

109-110 LA 1806

149-151 LA 1759 153-155
LA 1842

190-193
LA 1633

123-125 LA 1824

009810/1807

	190	xl ma bh?rl	g25t	"l-r^il	Hthyl)—"jpera-	I	■^ipera- iiinyl
-Xt-	!Tabelle IVe l'ria-sine I mit heterocyclischen! Heat IiH1R1	äthyl	11Sf-I '-7 P LA 1687 150 LA 16PS	LA 'i7/7 117-119
		n-W?.vl	LA "1703	11 "-117 Lt 17?-	116-117 LA 1305	10^-104 Lit I75O
η-butyl	110-120 LA 1702
i-butyl	.^SOZerss. (+- HOl/ LA I7O6
ii-hexyl	LA "17%
n-uonyl	L/i 1639 270 Zera. (+,' HOl^	Li 17/9	86-87 l/A 1t34
n-tetradecyl	270 Zers. ;+2 HOl) LA 1707
phenyl	LA 18?^	-
p-fluorphenyl	163 LA 169?	158 LA 1773	192 LA 1823	155-156 LA 1753
p-chlorphenyl	12S LA 1697	120 LA 1762.		116-118 LA 1800
ρ -br oaipheny 1	141-143 LA 1692	148 LA 1792		116 La 1822
	136-138 LA 1696

009810/1807

:-fluor?rhen."l

:r:-chlc r :hen:^!"

192-19=5

LA

LA 1G'/'i

210-21-

LA

der Tabelle I/a

133-134

LA 1774 4-(2'-hydroxy ä1;hyl) -pipera zinyl

L/i 1754

009810/1807

. BAD OHI0INAI,

-Xt-	p-isoprorjyl- pher.yl	ι-allyl-	'!-n.eth7l-	■■f-oropvl-H	.Ä'rt"
lAabeIle ITb	p-mei/hoxyperiyl	r,l	n/l	r.yl	4-(2'-
	in-rae thoxyphenyl		14Ü LA 1'Qi		äthyl)-
	ir.-(trif luorme bhyi -phenyl	21-122 LA 1846	LA 1G90
•Jriaaiiie I mit -10 u-ji'ccyclirohoin Host;	2,4-dichlorphen_l		LA 1705	113-119 LA 17('1	La'1757
	3,4-dichlorpheny	103-105 LA 1796	170-172 LA I704	123-139 LA 1754
	3, 4i-dimetho__y- phenyl		142-143 LA 1709
3,4,5-trime thoxy phenyl		163-165 LA 1699
3,4-(methylen- dioxy) -phenyl '.		108-110 LA 1691
oyolohe:qyl		172- LA 1694
m-fluorphenyl	23-125 A 1808	156-168 LA 1698	148-150 LA 1778
	159 LA 1760		156 LA 1845
65-167 A 1769

009810/1807

BAD OBiGlNAL

1905R83	Produkt LA	-19'	>20ü	?.	oral	•	aus on	>100
		Tabelle V		> 1000	i.p. i.V.	>100
	1631	DI^ .,-Dosen in n\«:/lcg		> 1000
	1632	Hebten		} 1000
1657	oral i.p„		1125
1574			> 1000
1676			> 5üO
1677			> 1000
1688	400
	> 500		575
1689	>1Ü00		> 1000
1690	1600 -	>100	> 2000		>100
1691	2000	220 s,,c.	600		200
1ff>92	1600		^ 1500
1693		> 200			>100
	> 2000		>1600	■
1695	1100		>1000		>100
1697	1500 -		>1000	> 200
1698	1600		700
1703	>1500	>50Ü :		200 i.p	>100
	>1000		1600	220 ac,
1705			> 500
I7O6	900		> 400
1707			5OO -	> 50
1709	1000		1000
	> 500		>1000
1743			>500
1744			>500
1746			500
1747	>500		500 -
1752	>500	1000
		V1500 J 500
			> 125
1755		1000
		>1000
1758	> 500	500
1759			IOO-250
^10OO

009810/1807

	5ύϋ	i!ife!l-y-_?..y. (Fortsetzung)	10-20C	50Γ1-100	220	'50
■1/M	y 1000			625	250-501
1762	10-100'.			1000-150(
1763				100-1000
17C4		) ^ 200		1000
1766				> 1000		100
1767			y 100	>- 1000	3^0
1770	\ 500			> 1000		>100
1772				> 500	500	1-100
1774	y 1000	y 20		> 1000		,50
1775	> 500		^ 10	> 1000
1777	10J-10C	^ 200		^ 1000		25-50
1778	y 1000	> 20		100-500	> 200
1779	> 1000	jo > 10-1 oc		1300	100-50C
1781		•		100-1000	100-50C
1782			1000
1734		y 20	1000
1785			> 1000		50-100
1786			^ 500
1787	y 500		500
1789			} 1000	) 250
1790	> 500		1000		50-100
1791	> 500	^ 500	300
1792	^ 100	950
1793	> 2000	^ 1000
1794	y 500	^ 2000
1795		1400
1798		) 100	^ 250	1-100
1800		1000
1802	\ 500	y 50G
I8O3		> 500
1804		> 1000
I8O5		200
1806		420	^ 100
I8I5		> 1000
1822	> 1000
1823

009810/1807

1905R83

	Aj: omorphin- ■ Dosis m^/kr	Tabelle YI	Eingabe	Agitation	Erbrechen oder Kauen	+	+	Dosen mg/kg
	2 i.-.	•Π er	or-'l	vermindert	+	+	vermindert	25
Pro auk χ, LA	2 i.p.	HTb te	Il	It	vermindert	vermindert	totaler Schutz	25
16 31	0,1 s.o.	tt	S.C.		totaler Schutz	totaler Schutz	stark ver mindert	10
1532	5 i.p.	Hund	i.p.	vermindert	vermindert	vermindert	totaler Schutz	25
1674	3 "	Hatte	oral	verntärkt	Il	ti	verstärkt	50
1674	3 "	Il	i.p.	vermindert	totaler Schutz	10
1677	3 "	It	oral	Il	vermindert	50
1687	3"	Il	Il	ti	+	50
1688	0,1 s.o.	Il	S . C .		totaler Schutz	25
1689	3 i.p.	Hund	i.p.	vermindert	+	25
1C-89	5 "	Hatte	Il	ti	vermindert	25
1692	2 "	It	oral	It	Il	5
1693	3 "	It	i.p.	Il	verzögert	10
1f:9/	0,1 ε.c.	11	S.C.		vermindert	5
1702	3 i.o.	Hund	oral	totaler Schutz	It	50
1/03	υ, 1 β . ο ·	Hatte	s. 0.		tt	25
I/03	3 i.p«,	riuna	i.p.	vermindert		10
1705	0,1 ε.c.	Hatte	SeC.			25
1705	3 io?o	Hund	i.p.	verstärkt	10
17O6	3 "	Hatte	oral	vermindert	50
1744	2 ·'	Il	ti	totaler Schutz	50
1746	Z Il	Il	i.p.	verstärkt	TO
1750	2 »	It	oral	sehr ver mindert	1
1754	2 "	ti	i.p.	vermindert	50
1755	2 "	ti	oral	verzögert	25
175?	3 "	Il	It	vermindert	50
1758	3 "	Il	i.p.	totaler Schutz	10
1762	2 "	ti	.oral	vermindert	50
1764		ti
1756

009810/1807

	Anomorohin- 1)0 se η m^/kf:	19ÜRR	fabeile VI (jiOrt getting)	+ ~ keine Gegenwirkung	,in^be	■	A-.:;it ^ ti on	oder Kauen	83
	2 " 2 » 3 " 3 " ;j 11 3 " 3 " 2 " 3 " 2 " O IJ 2 "	i'ier	-ryl It It i. '» Il Il Il Il ornl Il	Il Il verstärkt Il πehr ver— ntärkt verstär.-ct totaler 80hutζ verstärkt It •bark ver· diniert totaler Schutz	+ verrr.ir.uert vers Giirkt; It et'v'fis ver mindert verstärKt Il totaler öchut.s verminaei't verstärkt vermindert Il
Produkt LA		It It Il Il Il Il Il Il Il ti Il Il	iJÖ33i. 50 30 so 10 co 50 50 50 10
17*3 1771 1779 1731 1786 1792 1793 1795 1796 1799 1801 I8O3 1806

009810/1807

BAD ORIGINAL

	i,p, -Dosen ν■>:*	*	-33-	190	5683	K^uer·.	Do s-'·	+ = keine Gegenwirkung. -
	Amph3taminen	;ilHbelle, JTII			von L/.
		A -it"tion			;,ü
	1u			ve P^inderb	50
Produkt;	1C			50
Lik	15	7,Mis,erb	+	?0
	12	+	0	L"0
155.-3	10	J	■ +	>ö
1^74	12	+	0	10
1689	15		+
1f-»2	15	0	+	50
160?	15	j	+	—5
	10	ver.:,ö-,;.irt	+	50
170c	10	J	vezTnindert	20
1707	15	Terzö Ort	+	50
1 ?ü?	10	vermindert	vermindert	50
17*?	10	Il	+	10
1745	15	It	+	2o
17? 5	15	Il	+	20
1768	10	U	vermin Ie rt	50
1773	10	■verhindere	Il	20
1775	15	Il	+	25
1787	10	Il	vermindert	20
1792	15	0	Il	60
1800	10	0	It
180 3	O = gegenwirkend;	0
1814		veralindert
1822
1824

009810/1807

BAD ORIGINAL

Produkt	'.Tabelle Λι.ΙΙ	Sterblich keit	Il	L.v-1) or in	iir. ;abe	1	Il
16*1		verminaert	Il	f.~	oral	oral
1552	i.p,Dosis v>: Ampheterai.'i ">-/k<·	Il	etwas ver mindert	?5	Il	i. ■-.
1:74	15	Il	vermindert	1	i«, -».	Il
1'b/	15	Il	Il	- j	Il	Il
	15	rt.'irk vex·- miüderfc	stark verain dert		Il	M
1689	?.-	II It		0,1	Il	Il
1692	15	η ii	10m	Il :	Il
1·ν>3	15	veiTiir iort	1	oral	oral
1β43	2C	Il	J,1		i.p.
1tHH	15	Il		Il	11
1-.96	15	ti	UJ	oral
1'->V	27	Il	0,1	i.p.
1Λ*		rf-'rk vor— ni'riei't		oral
1703	15	Il Il	1>;>	i«p.
1704	25	-:e ;e:iv.rir-	1	oral
1705	15	lrBllp,. ndprt	j 1	Il
I7O6	15	ti	1.V
1707	15	Il	10	i.p.
1745	15	II	-,1
1745	15	Il	10
1744	15	stark ver- ni.idert	10
1750	1-	5feL:eir.-:ir-	1
1755	15	15 vlMindert	1
1754	15	25 "	10
1762	15	1
1762	15	0,1
17s?	15	1
1766	15	1
1767	15	=Ό
1768	20	10

009810/1807

BAD ORIGINAL

19Q5B83

-If-

Product IA	i,^„Doris wjm /ur.-^het^.^.in "..-■·/--j;	"derblioh-	LA-iJoi;i7j ir.-/-C-	r/Lfi'-"t>
1771	15	;-:erid	1	' TTiI
1773	15	venni'-iert	1	i.o.
1?.-	' ^	It	10
177c	15	vermindert	1"
1779	25	^e ;er"'ir-	0,1	U
	I-		f-',1	W )
VZt	1 —	V'ί Pfi i lid β r t	10	Λτιη Τ
Vi?	15	II	1υ	.,r.-l
17"-.·»	15	It	'J5	-rfll
17-^2	1'	s"C???lc vor— mindert	10	i.r·.
1793	15	vermindert	1	It
1801	15	It		orr<l
1501	15	Il	0,1	i · r) ·
1802	1>;	11	1	oral
I6O3		Il	10	It
I8O3	15	Il	0,1	J-00
1804	15	totaler	1	Il
1621	15	^gfflftdert	25	orel
1822	15	Il	1	i.p.

009810/1807

1905683	JJiL	.υ.·· -abe	fMb->ille .la	O	■ vo". 1OB ihand'il-	'	Γ I _i_J"j -?f^ '^ ■■-.·/<·
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1632	If		j
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1693	It	)	4	1,)
1703	i. ■>.	1	-·-	so
1703	oral	J	~>	50
1/05	i.%	J	1	-j
1707	It	J	5	'ti-j
1709	Il	1	r	5 )
1709	or^l	1	7	1OJ
1743	i. .j .	1	5	.: J
1750	ti	1	-	2 J
1762	It	1		"--j
1762	oral	1		1 ).-j
1771	i.p. ■	O		U
1771	oral	O	6	'; J
1772	i.p.	Q	3	50
1776	η	O	5	50
1777	It	2	6
1773	It	O	5	50
1776	ore 1	2	3	100
1783	i.p.	O	7	50
1739	Il	O	20
1790	It	O	20
1791	ti	2	50
1798	ti		20
1802	η		50
1803	It		50

009810/1807

BAD ORIGINAL

-η-

'!"belle 'ίλ. ι i'Vrtse

Produkt	i. r ί '	*
LA	Il
1804	Il
1822
1835

γο ρUcζ¹ β π.'ίοΐ' K^i

vor.	_	V-"	·■ ι-	_„— —
		J c'
O
! ι	'*

ÜÖ 3GI1

.£ίθ -

009810/180 7

BAD

-If-

009810/1807

	ί Ι~'Γ ο t h ·ϋ r :;:i ζ	Pt-jric	K-.t:.l,^i^	+	-1-A7	be
	'/epctK-l'·;-.—		+		>y	021? X
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	-	II		\ταΎΐ·ζ '6 ""9 rt	50	Jl
1Λ94		M			50	cr*.l
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Ί -ιΚ)		Il	-	vermindert	5u	Il
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1703	G-.' g eiiv.'ir >α:ι;■;	Il	verliert;	+	50 50	Il L.p.
1705		It	+	-		Ι» °.
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1750	Ge ge ην ir ku η "	+	+	-	30	pral
1753	-	verrin	-		50	J-. p.
1755	-	gert	-		50	1
1757	-	Il	-	+	50	I
1761	Verstärkung	+	+	O	50
1762	Gegenwirkung	0	0	—	50	Il
1763	-	verrin gert	—■■-	-	12,5 100	^r al
1764	-	Il	- -	-	50	L.p.
1768	-	It	-	+	25
1?69	Verctä-r^np:	+	+	+	50	jral
1771	Gegenwirkung	+	+	+	20	I
1772	Verstärkung	+	+ ■		25	I
1775	Ge ge nwirkung			20	I
1778

BAD ORfGINAi.

	-	ieo3	E:-othc—ie	Ptοsis	.-, -19·	■' ·	eOrtsetzunrr)	Dosen	Gegenwirkung	Ö8 3
	ieo5			Töbeile X (.			mg/kg
	1805	-	;tark			Diarrhöe ■ -	50	- - . -Eingab«
Produkt	1812		dert	Ketelonßie
ΓΑ	1815	Go '-;e nw ir kunfj·	η		-■"	50	i.p, ■■".
1779		Il	vornin-	- -		100
	11-23		dert		Q		oral
1781		-	II		vermindert	50	M
1735		.Ver'stär.cun·-'·	+	vermindert		20
		Ge^euvfirkun«:·	+		_ -; ■■■_.'-	$0	i.p. .
1789	II	+	■-		25	oral
1791	_	vermin	+	."+"-. '■ - ■	50	Il
1?93		et e I't	+			11
1795	— -	Il	+	— .. .. ■-. - ■.	5O '	i.p»
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ö = Gei-e'iv.'irkung·		—
	- = nicht untersucht		■■—■-"'
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	+ - keine	-

0 09810/1807

BAD ORiQIMAl,

	■ ■ - ·	1 Diarrhöe	- HO-	weine	Dauer	JJo se n	Jlin^abe
	G -e £ e η υ i	0	Tabelle JÜ	0	ein
ProcLuict	Zitterr	Ü		0	75	50	or^l
LA-	0	0		+	120	10ü	i.p.
	+	0	r -k im;·:	0	45	50	I
1636	+	Ö ..	Salivatio	0	120	50	t
1665	+	0	0	+	30	50	I
1688	0.	0	0	0	90	50	I
1694	+	0	+	0	360	100	oral
1695	0 ■	0	+	0	H20	50	-.p.
1697	0	0	0	0	50	50	ι
1698	+	0	+	0	90	50	f
1698	0	0	O	0 ;	75	50	oral
1703	0	0	0	0 :	-.60		loD.
I7O8	0	Θ	0	0	30	50 .	OX1El
1709	+	0	0	0	120	'SO	Il
1743	0	0	0	ü	120	10	i.p.
1746	0	0	Q '	0'	30	10	oral
1754	Ü	Ό	0	Ü	120	50	Il
1758	0	0	0	0	30	50	1
1758	0	0	O	ü	30	50	L.p.
1762	0	0	0	ü	75	50	I
1763	0	0	0	0	120	10	)ral
1763	0	0	0	0	120	1	..p.
1772	0	0	O	0	120	50	ι
1778	Ö	0	O	0	60	25	)ral
1778	0	0	O	+	30	50	ι
1782	+	0	0	0	120	50	I
Ί788 "	+	0	0	0	60	50	I
1791	+	Ό	0	0	120	50	I
1794	0 -	0	O	0	60	10	..p.
1795	0	0	+	+	60	50	>ral
1798	0	0 = Gegenwirkung;	0		120	50	Il
1798	+	0		Gegenwirkung
1803	O
1804	0
	+
	+ = keine

009810/180?

	Tnbelle. XxI --■"■_-	1905683	50
	j ..- - . ■...;-■■... -ν- J Änderung der Jleaktiorisseit getreu Scinnera		50 .
Produkt	5 ' ' ■ - ■·; · -..-_+ 70-: ι .... , - ■ "	orale Dosen	1
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I77O	+ .50 :	50 ', .;■- :
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1786	.- + -33 . - "... . :--. ■'.--■ ."--.'"■'"■"	50 ' .
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1795	+ 25 ... . . : ; . ■ ' .-.. -""· . ;." .	75
1798	-15- . -■; - '. ; - '.;■,. .
1813	+ 60
1814	+100 - _.-, .'..'
I8I5

009810/1807

BAD ORIGINAL

	-4t-	Papaverin
	Tabelle XV	1/1
Produkt	Wirkung verglichen mit	s/1-
LA	Atropin	1/5
1665	1/5Oo	1/5
1639	1/730	2/1
1690	— ■ "	1/1
1691	-	1/5
1692	-	1/2
1093	1/300	1/1
1694	-	1/3
1693	-
1699	1/1000	-
1702	- ■ .	— - . .
1707	1/300
1764-	1/300
1779	1/750	1/5
1782	1/500	1/1
1789	1/500
1793	1/1000
1793	1/1OpO
1799	1/300

009810/180 7

	Tabelle XIII_	Krämpfe	Sterblichkeit	1SÖSB83 ■■:
''Produkt	totaler Schutz	vermindert	χ «.p«—Dosen
M	ti Il	totalei"1 Schutz	mg/kg _ "-" ·
1674·	Il Il	Il Il	20 -;■;-■■■" '■."..'
1689	Verstärkung	erhöht	10 ';'/ 'V
169?	totaler Schutz	totaler Schutz	50 /
1695	IJ Il	vermindert	20 - -
1703	Schutz	totaler Schutz	-■20"&raß
I7O6	ti	vermindert	.'. 20 ; ν
1707	ti	Il	20 ■'■.'.;" V
1709	Verstärkung	erhöht	20
174-6	totaler Schutz .	totaler Schutz	20 ; ■ V
1750	Verstärkung	erhöht	' 20
1752	Schutz	vermindert
'1766	Verstärkung-	erhöht	20
1767	Schutz	vermindert .	20 :-.': -;
1768	Verstärkung	erhöht	20 V: ■, ::
1778	Il	Il	7 20 :'_'■': ; ■ :
1781	Schutz	vermindert	2q: '■ . -7
1784	Verstärkung	ohne Λ/irkung	20 '-. '■'. '■■; ;-■'
1803	totaler Schutz	totaler Schutz	20
1614	Verstärkung - ■-■ - ".:"■""■	erhöht	23" 7 ■;-'-/■'
1822	80 ■ 7 .-':■:'
1823	20

009810/1807

	Tabelle XEV	jSinuchlafzeit	Schlafdauer	i.p„-D03GIl
Produkt
LX	verlängert	verkürzt	20
1674	Il	-'■(..	20
1639	verlängert	verlängert	20
1693	verkürzt	- ■ -■	20
1697	verlängert	verlängert	20
iyo4	verkürzt	sehr verlängert	■ 20
1707	Il	verlängert	20
1749	ti	Il	20
1750	verlängert	-	20
1755	verkürzt	verlängert	20
1756	Il	Il	20
1757	ti	Il	20
1759	Il	—	20
1762	It	verlängert	20
1763	ti	K	20
1764	Il		20
1779	verlängert	-	20
1782	verkürzt	verlängert	20 "
1784	verlängert	-	20
1791	verkürzt	-	20
1800	-	verlängert	20
1803	etwas verkürzt	Il	20
1806	verkürzt	It	20
1808	Il	—	20
1815	verlängert	-	20
1822			20
1823

009810/1807

Claims (1)

1. Patentansprüche =

   1. Therapeutisch wirksame substituierte ^-Amino-^-hydroxy methyl-6-amin.otriazine-1,3,5 der allgemeinen Formel

   R-CH-G

   worin bedeuten: '

   R - Wasserstoff, eine Alkyl-, Methylendioxyphenyl- oder eine gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl-_S Halogenalkyl- oder Alkoxyreste mono-, di- oder trisubstituierte Phenylgrup-

   R¹ und R¹ ' - entweder Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkenyl-, Gycloalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Piperidinoalkyl- oder Morpholinoalkyl-Gruppe, wobei nur einer der Substituents R¹ und R¹' Wasserstoff oder Alkyl ist, oder

   NR¹R'' ■" ein® gegebenenfalls C-alkylsubstituierte heterocyclische Gruppe mit einem zweiten Heterostickatoffatom, das dur-ch einen Alkyl-, Alkenyl-, Hydroxyalkyl oder ei-?

   nen gegebenenfalls substituierten Pehnylrest substituiert ^J

   Salze der Traizine (Ι)_Φ 1

   2. Triazine (I) naeh Anspruch 1, enthaltend als Alkyl»

   009810/180 7

   - ag- -

   5* [triazine (I) nach Anspruch 1 und 2, enthaltend als heterocyclische Gruppe NR¹R'^f eine aus 5$6 oder 7 Ringatomen bestehende Gruppe·

   4, Triazine (I) nach Anspruch 1 bis 3, in optisch aktiver oder racemischer Form.

   5, Triazine (I) nach Anspruch 1 bis 4, mit eineri£ -Hydroxyn«-propyl-, -n-heptyl-, -η-benzyl-, -p-ehlorbenzyl-, -p-f luorbenzyl-, -p-methylbenzyl- oder -3_e4'-(methylendioxy)-benzyl-Gruppe in 4 Stellung und einer Allyl-, (Diäthylaminoäthyl)-, (N-Methyl-N-dimethylaminoäthyD-, (N-Methyl-N-diäthyl-aininoäthyD-amino-Gruppe bzw. einer (4«-Methyl)-, (4'n-Propyl)- oder (4^l-Allyl)-piperazinyl-Gruppe in 6-Stellung·

   6, Verfahren aur Herstellung der Triazine (I) nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass eine c£· -Hydroxycarbonsäure der Formel

   R-OH (OH) - CO - OH II mit einem Biguanid der Formel

   H₂N - O(NH) - NH - G(NH) - NR¹R¹' III worin R, R¹ und R¹¹ bzw· NR¹R'¹ die obige Bedeutung haben, umsetzt und aus dem Umsetzungsgemisch in üblicher Weise das Triazin (I) absondert·

   7„ Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Säure (II) in der Form eines Anhydrids, Aoylhalogenids,

   009810/180 7

   90 568 3

   Esters, Amids oder Hydrazide anwendet·

   8β Verfahren nach Anspruch 6 und 7» dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei mindestens 1OO°C in Abwesenheit von Lösungsmittel und Katalysator durchführte

   9o Verfahren nach Anspruch 6 und 7»dadurch gekennzeichnet» dass man die Umsetzung in Gegenwart eines alkalischen -Katalysators*, wie Alkalimetallalkoholat, vorzugsweise Natriummethylat, durchführt«

   10· Verfahren nach Anspruch 6, 7 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man zunächst aus dem Hydrohalogenid des Biguanide (III) letzteres mit soviel des alkalischen Katalysators in Freiheit setzt, dass ein Äquivalent übrig blsibt, und mit Hil< fe des letzteren dann das Biguanid (III) mit der stÖehiometrischen Menge ci^-Hydroxycarbonsäure (II) umsetzte

   11. Verfahren nach Anspruch 6 bis 10, dadurch gekennzeichnet dass man das Absondern des erhaltenen Triazine (I) aus dem Umsetzungsgemisch durch Wasserzusatz und gegebenenfalls anschliessende Extraktion mit einem Lösungsmittel wie Methylen-Chlorid sowie Umkristallisieren des gewonnenen Bhprodukts aut einem Lösungsmittel, wie Wasser, Acetonitril, Alkoholen oder Ketonen, durchführt·

   12· Therapeutisch wirksame substituiert*

   009810/1807

   .- 24 -

   NH₂ -G-NH-C-

   O - NH - C - IT

   NH NH ^R*' · '

   worin bedeuten R¹¹¹" und.R¹¹" - entweder Wasserstoff, eine Alkyl-, Bialkylaminoalkyl-, Piperidinoalkyl- oder Morpholinoalkyl-Gruppe, wobei nur einer der Substituenten H¹ und R' ' Wasserstoff oder Alkyl ist, oder NR'·¹R'·'' - eine gegebenen· falls C-substituierte heterocyclische Gruppe mit einem zweiten Heterostickstoffatom, das durch einen Alkyl-, Alkenyl-, Hydroxyalkyl- oder einem gegebenenfalls substituierten Phenylrest substituiert ist, wobei der Alkylrest kein Methylrest ist, falls die heterocyclische Gruppe eine Piperazinogruppe ist.

   13· Biguanide (IV) nach Anspruch 12, enthaltend als Alkyl-, Alkenyl- und Hydroxyalkylreste niedere Reste·

   14, Biguanide (IV) nach Anspruch 12 und 13» enthaltend als heterocyclische Gruppe NR¹¹¹R¹¹¹' eine aus 5» 6 oder 7 Riηgatomen bestehende Gruppe» .

   15· Verfahren zur Herstellung der Biguanide (IV) nach Anspruch 12 bis 14, dadurch g e k e nnzeichnet , dass man ein Salz eines Amins der Formel HNR¹ "E"" bzw. eines entsprechenden Heterocyclen, worin R^1!· und R¹¹'¹ bzw,

   NR¹'¹R'·'' die obige Bedeutung haben, mit einem Cyanguanidin der gormel E₉S - G(NH) - NH- QN , im Schmelzfluss oder in

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   - as. -

   einem Lösungsmittel wie Butanol oder ithylenglykoläther umsetzte

   16. Verwendung der Triazine (I) nach Anspruch 1 bis 5, in Kombination mit einem therapeutisch geeigneten Träger als auf das Zentralnervensystem wirkende therapeutische Heilmittele

   17· Verwendung der Triazine (I) nach Anspruch 16 in oralen parenteralen oder rektalen Tagesdosen von etwa 2 bis 1000 mg, bzw. in Einzeldosen von 1 bis 500 mg_e

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