DE1904431A1 - Neue Eisenhydroxyd-Komplexverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

• Neue Eisenhydroxyd-Komplexverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung Die Erfindung bezieht sich auf Komplexverbindungen von Ferrihydroxyd, mit denen sich Lösungen herstellen lassen, in denen das Metall in erhöhter Konzentration vollständig stabil bleibt, insbesondere bei pH-Werten im Bereich der üblichen physiologischen und biologischen pH-Werte, d.h.
• zwischen etwa 6 und 8, so daß solche hohen Konzentrationen absolut verträglich sind, wenn man sie in üblicher Weise verabweicht.
• Es ist besonders vorteilhaft, daß man diese neuen Komplexverbindungen ebensogut oral wie parenteral verabreichen kann.
• Es ist zwar vom physiologischen Standpunkt aus vorzuziehen, solche Präparate oral zu geben, Jedoch ist die parenterale Verabreichung dann insbesondere angezeigt, wenn es sich um Kranke handelt, die die Eisenpräparate oral gegeben nicht zu absorbieren vermögen, was bedingt sein kann durch Komplikationen oder Unverträglichkeiten, die aus einer Stearrhoe, einer partiellen Gastrektomie, einer ulzerösen Kolitis oder dem Vorhandensein eines.peptischen Geschwürs resultieren können.
• Über die Verwendung in der Humanmedizin hinaus ist die Verabreichung solcher Eisenverbindungen auch sehr nützlich in der Veterinärmedizin. Diese Therapeutika werden mehr und mehr verwendet zur Behandlung von durch Eisenmangel bedingter Anämie, die sich normalerweise bei Ferkeln während der ersten Lebenstage entwickelt und die eine erhöhte Sterblichkeit und eine ausgesprochen langsame Entwicklung der Tiere zur Folge hat. Die normalerweise verwendete Behandlung besteht in einer einmaligen intramuskulären Injektion einer 100 - 200 mg Eisen äquivalenten Menge, und diese Behandlung kann mit den Lösungen, die man mit den erfindungsgemäßen Eisenhydroxyd-Komplexverbindungen herstellt, verbessert werden und läßt sich mit den erfindungsgemäßen Verbindungen auch durch orale Verabreichung vornehmen, was für die Viehzchter weniger aufwendig und bequemer ist. Da man in sehr einfacher Weise konzentrierte Lösungen aus den erfindungsgemäßen Verbindungen erhält, kann man in einem relativ geringen Flüssigkeitsvolumen relativ große Eisenmengen verabreichen, beispielsweise lassen sich 100 nig an Eisen in 1 cn3 Lösung geben, was sowohl bei der oralen als auch bei der parenteralen Verabreichung äußerst vorteilhaft ist.
• Bisher hat man die konzentrierten Eisenlösungen nach zwei Verfahren hergestellt: Bei der ersten Methode wurden Eisenkomplexverbindungen mit Kohlenhydrat-Derivaten von hohem Molekulargewicht, wie lösliche Stärke, Dextrine oder Dextrane, hergestellt. Das Produkt, das man dabei erhält, ist stabil, aber etwas toxisch und hat den Nachteil, daß es sehr viskos ist. Dadurch erfolgt eine Absorption nur unzureichend und langsam, was zur Folge hat, daß das Gewebe im Bereich der Injektionsstelle, wo das Eisen in relativ großer anteiliger Menge verbleibt, sich entzUndet.
• Dies hat die weitere verschlimmernde Wirkung, daß infolge des Druckes der entzUndeten Partien ein großer Anteil der FlUssigkeit die Tendenz entwickelt, wieder ausgestoßen und über den Injektionsgang zurüekgedrxngt zu werden. Selbst wenn man eine Spezial technik anwendet, um die Haut zu deplazieren, hat dies lediglich zur Folge, daß die Flüssigkeit sich nicht außen an der Eintrittsstelle ausbreitet sondern an der Gegenseite, und man kann dadurch nicht verhindern, daß sie sich unterhalb der Haut verteilt und infolge von Flüssigkeit, die in der Muskelmasse verbleibt, große schwärzliche Flecken bildet, und diese verbleibende Flüssigkeit ist zum großen Teil durch die Entzündung blockiert.
• Die zweite Methode zur Gewinnung von Präparationen mit hoher Eisenkonzentration besteht darin, daß man mittels einer Kombination mit niedrigmolekularen Kohlenhydrat-Derivaten, insbesondere mit Derivaten von sechs Kohlenstoffatome aufweisenden Alkoholen, wie beispielsweise Mannitol, SorVita) oder IditeÇ oder auch mit Acido-Alkoholen, wie Saccharinsäure und dergleichen, kolloidale Ferri-Komplexverbindungen bildet.
• In gewissen Fällen ist die konzentrierte Lösung, die man dabei erhält, wenig stabil, und man muß die Stabilität durch Zusatz eines Stoffes mit einem hohen Molekulargewicht, insbesondere Dextrin oder Dextrane, realisieren, und dadurch werden die Vorteile, die solche Präparationen hinsichtlich der leichteren Absorbierbarkeit haben könnten, zum großen Teil wieder aufgehoben.
• Abgesehen davon ist es für die Bildung der Komplexverbindung, gleichgültig ob es sich dabei um eine solche handelt, die mit einem ein relativ hohes Molekulargewicht aufweisenden Stoff hergestellt wird, oder um eine Verbindung der zuletzt geannten Art, notwendig, dazu einen Acido-Alkohol mitzuverwenden, wofür im allgemeinen Zitronensäure oder Weinsäure eingesetzt werden. Die Anwesenheit dieser Säuren ist in keiner Weise vorteilhaft für die Verabreichung dieser Präparationen und auch nicht für deren Verträglichkeit. Manche Fachleute schreiben diesen Zusätzen die Bildung von Entzündungsherden und Schmerzzonen an der Injektionsstelle zu.
• Die Nachteile der bekannten Zubereitungen von Eisenkomplex-Derivaten lassen sich demnach wie folgt zusammenfassen: a/ Verzögerte Wirkung der Komplexverbindungen mit relativ hohem Molekulargewicht; b/ Verhinderte Wirkung infolge der Absorption durch Stabilisatoren auf Basis von Dextrinen oder Dextranen; c/ Geringe Stabilität der Zubereitungen bei hoher Eisenkonzentration in Verbindung mit Kohlenhydraten mit relativ niedrigem Molekulargewicht; und d/ Verstärkung der lokalen Toxizität und Unverträglichkeit infolge der Anwesenheit von Citronensäure- oder Weinsäure-Verbindungen.
• Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, diese Nachteile zu beheben, und dies wird erreicht mit Eisenhydroxyd-Komplexverbindungen, die erfindungsgemäß dadurch gekennzeichnet sind, daß es sich um das Reaktionsprodukt eines Salzes von dreiwertigem Eisen und einem Aminoderivat eines Kohlenhydrats handelt, das vorzugsweise vermischt mit einer für pharmazeutische Zwecke üblichen Trägersubstanz vorliegt. Diese erfindungsgemäßen Eisenhydroxyd-Komplexverbindungen lassen sich zweckmäBig durch ein Verfahren herstellen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Salz von dreiwertigem Eisen in wässriger Lösung und in Anwesenheit einer Aminosäure mit einem Aminoderivat eines Kohlenhydrats zu einer stabilen Komplexverbindung umsetzt.
• Es wurde gefunden, daß man Eisenkomplex-Verbindungen gewinnen kann, die sich in Form von Lösungen hoher Konzentration anwenden lassen und leicht und vollständig absorbiert werden, wenn man zu diesem Zweck Aminoderivate einsetzt, die Hydroxylgruppen aufweisen, wie beispielsweise das Glucosamin, das Glucamin, das N-Methylglucamin oder das Glucosaminol. Es ist dann nicht notwendig, der daraus gewonnenen Komplexverbindung ein Dextrin oder ein Dextran zuzusetzen, um die Stabilität zu sichern.
• Es wurde vielmehr gefunden, daß es, wenn man die erfindungsgemäßen stabilen Eisenhydroxyd-Komplexverbindungen einsetzt, insbesondere nicht mehr nötig ist, Citronen- oder Weinsäure zuzufügen, daß man vielmehr direkt die erfindungsgemäßen Ferri-Komplexverbindungen zufolge ihrer besonderen Konstitution, die in sich eine Trägerkomponente enthält, als solche benutzen kann. Bei der Herstellung dieser erfindungsgemäßen Eisenhydroxyd-Komplexverbindungen setzt man lediglich zur Beschleunigung der Reaktion zusätzlich zu den genannten Amino-Derivaten eine Verbindung zu, die sowohl eine Aminogruppe als auch eine Carboxylgruppe enthält, wie eine Aminosäureverbindung, und dabei werden bevorzugt solche Verbindungen mit relativ niedrigem Molekulargewicht, wie beispielsweise Glykokoll, Alanin oder Serin oder sonstige kurzkettige Aminosäuren verwendet.
• Auf diese Weise lassen sich Ferri-Komplexverbindungen hoher Stabilität innerhalb eines ausreichend weiten pH-Bereiches gewinnen, die sich wesentlich leichter als die bekannten Verbindungen dieser Art verabreichen lassen und die eine vollständig schmerzlose Injektion ermöglichen.
• Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Eisenhydroxyd-Komplexverbindungen geht man im wesentlichen so vor, daß man ein lösliches Eisensalz mit einem Amino-Derivat eines Kohlenhydrates umsetzt, wobei vorzugsweise Amino-Derivate von Glucoße, insbesondere wen Glucosamin, N-Methylgluoamin oder 2-Aminoglucose eingesetzt werden. Dabei arbeitet man in wässriger Lösung. Die Lösung enthält eine definierte Menge einer kurzkettigen Aminosäure, vorzugsweise Glykokoll, Serin oder Alanin. Die Reaktion wird zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 60 bis 800C durchgeführt, und wenn man die Komplexverbindung gewonnen hat, dann neutralisiert man auf den gewUnschten pH-Wert, der im allgemeinen im Bereich von etwa 7 liegt.
• Die so erhaltenen Komplexverbindungen sind in Wasser leicht löslich, Jedoch in Alkohol, Aceton und ethylether unlöslich.
• Man kann sie infolgedessen in einfacher Weise in festem Zustand aus ihren Lösungen ausfällen, und auch in festem Zustand sind sie gleich gut haltbar.
• Beispiel 1 Ferri-KomPlexyerblndung von N-Methvlglucamin 270 g Ferrichlorid-Hexahydrat wurden in 350 cm3 destilliertem Wasser gelöst, es wurde von den unlöslichen Verunreinigungen abfiltriert, und dann wurde diese.Lösung zu einer weiteren Lösung hinzugegeben, die aus 21 g Olykokoll in 150 cm' destilliertem Wasser bestand. Dabei wurde auf einem Wasserbad auf 8o0c erwärmt. Außerdem wurden 195 g N-Methylglucamin in 2000 cm3 an destilliertem Wasser gelöst, und diese Lösung wurde ebenfalls auf einem Wasserbad bis auf eine Temperatur von 800C erwärmt. Man hielt beide Lösungen auf dieser Temperatur und gab die erwärmte Eisenchlorid--GLykokolI-Lösung innerhalb von 2 Stunden zu der N-Methylglucamin-Lösung hinzu. Innerhalb dieser Zeitspanne wurde außerdem eine ziege Sodalösung in einer so ausreichenden Menge hinzugefügt, daß der pH-Wert oberhalb 7 gehalten wurde. Insgesamt wurden dazu 400 crn3 hinzugefügt.
• Nachdem die Zugabe beendet und der pH-Wert auf 7,5 eingestellt worden war, wurde das Behältnis von dem Wasserbad heruntergenommen und innerhalb 10 bis 12 Stunden stehen gelassen. Dann wurde schnell abgekühlt, und es wurden 6500 c p eines Gemisches aus 4500 cm3 Alkohol von 960 und 2 Litern Aceton hinzugefügt und das Ganze 1 Stunde lang gerührt. Dann wurde die transparente, etwas gefärbte Flüssigkeit abdekantiert und der eine feste Paste bildende Rückstand wurde nach Auswaschen auf Filterpapier oder Abzentrifugieren getrocknet. Der Rückstand wurde, nachdem er so trocken wie möglich war, in 300 cm3 destilliertem Wasser erneut gelöst und dann filtriert. Dann wurde gekühlt und erneut mit einem Alkohcl-Aceton-Gemisch in den gleichen anteiligen Mengen wie zuvor angegeben ausgefällt.
• Nach dem Abdekantieren der überstehenden Flüssigkeit, die vollständig transparent und farblos war (sofern dies nicht der Fall ist, muß erneut gereinigt werden), wurde auf einer porösen Filterplatte abfiltriert oder in einer Zentrifuge behandelt, was eine einfachere und schnellere Arbeitsweise erlaubt, und dann wurde schließlieh mit absolutem Alkohol ausgewaschen. Die Paste, die erhalten wurde, wurde auf einer Glasscheibe ausgebreitet und darauf bei 800C unter Vakuum getrocknet.
• Es wurden so 72 g an Ferri-Komplexverbindung erhalten, die 23 % Eisen aufwies. Es ließ sich ohne Schwierigkeit eine wässrige Lösung mit einer Konzentration von 434,8 mg Je cm3 herstellen, die 100 mg Eisen je cm3 enthielt, die vollständig transparent war, wenn man sie in dünner Schicht ausbreitete, und die einen pH-Wert von 7,2 aufwies. Bei pharmakologischer Prüfung ergab diese Lösung Resultate, die die Brauchbarkeit dieser Lösungen für den genannten Verwendungszweck beweisen.
• Pharmakologie 10 / Toxizität Es wurde die akute Toxizität DL-50 an der Maus bei intramuskulärer und oraler Verabreichung bestimmt.
• Intramuskuläre Verabreichung (Methode Reed -Muench) Dosis M. V. Akkumulation Verhältnis ffi (angegeben in Fe) M. V. T.
• 500 mg/kg - 4/10 4 6 4 14 18 4/18 22,2 600 mg/kg - 7/10 7 3 11 8 19 11/19 58 800 mg/kg - 5/10 5 5 16 5 21 16/21 76 Wenn man die Werte graphisch auf trägt und dabei die Dosen in Gramm auf der Abszisse und die prozentuale Mortalität in Einheiten der Wahrscheinlichkeit auf der Ordinate abträgt, dann erhält man eine berichtigte Kurve, die den DL-50 Wert angibt.
• DL-50 bei intramuskulärer Verabreichung - 605 mg/kg.
• Orale Verabreichung (Methode Reed-Muench) Dosis M. V. Akkumulation Verhältnis t (angegeben in Fe) M. V. T.
• 500 mE/kg - 5/10 5 5 5 14 19 5/19 26,4 600 mg/kg - 6/10 6 4 11 9 20 11/20 55 800 mg/kg --5/10 5 5 16 5 21 16/21 76 Nach dem gleichen Verfahren wurde erhalten: DL-50 oral verabreicht 2000 mg/kg.
• 20 / Absorption Es wurden Dosen von 50 mg/kg an 2 kg: schwere Kaninchen in die Muskulatur des Gesässes tief injiziert. Es wurde Blut durch Herzpunktion entnommen, von dem Serum getrennt und das Eisen nach der Methode von Barkan, Moss & Melon durch Ersetzen von Ortho-Phenanthrolin durch das Natriumsalz eines Sulfonderivates von Batophenanthrolin bestimmt. was eine hervorragende Genauigkeit und Reproduzierbarkeit der Ergebnisse ermöglicht.
• Diese Versuche wurden an zwei Gruppen von jeweils drei Kaninchen durchgeführt, und dabei wurde das Blut nach 2, 6, 24 und 48 Stunden extrahiert. Um die möglichen Anomalien zu vergleichen, die bei der Verabreichung von sehr hohen Dosen eintreten können, wurde das Experiment unter-den gleichen Bedingungen mit Dosen von 500 mg/kg , d.h. mit --zehnfach höherer Dosis, wiederholt.
• In allen durchgeführten Experimenten wurde der Gehalt an EXen im Plasma nach der oralen Verabreichung von 50 und 500 mg Eisen in Form einer Komplexverbindung bestimmt. Die Ergebnisse- dieser Versuche-sind in der anliegenden graphischen Darstellung wiedergegeben.
• In dieser graphischen Darstellung sind die Eisenkonzentrationen in fitr für die Kaninchen, denen 50 mg/kg an Esen in Form der Eisen-N-Methylglucamin-Komplexverbindung verabreicht worden waren, angegeben. Die gleichen Angaben wurden im Fall der Verabreichung von 500 mgXkg gemacht.
• Es zeigte sich keine toxische Erscheinung, weder lokal noch allgemein, Bei der Autopsie der Tiere wurde keine Veranderung, weder in den Körperorganen noch in den Muskeln. die das Medikament aufgenommen hatten, festgestellt. Bei den Dosen von 500 mgtkg wurde eine leichte Ansammlung in der Muskelmasse hervorgerufen und es zeigte sich eine leicht gelbliche Verfärbung um diese Ablagerung herum. Bei der Dosis von 50 mg./kg konnte im Verlauf von 60 Stunden keine Ablagerung und keine Verfärbung festgestellt werden.
• Pharmazeutische Präparationen Die erfindungsgemäßen Eisenhydroxyd-Komplexverbindungen, wie man sie bei der Herstellung nach dem beschriebenen Verfahren gewinnt, können zur Zubereitung von pharmazeutischen Präparationen eingesetzt werden, die zur oralen oder parenteralen Verabreichung bestimmt siÄd. Da sie in der Form der Eisenkomplexverbindungen eingesetzt werden, variiert der Metallgehalt in bestimmten Grenzen, und die Menge der für ein Präparat eingesetzten Substanz muß aufgrund der Menge an Eisen bestimmt werden, die jede Einheitsdosis enthält.
• Nachstehend werden einige Beispiele für pharmazeutische Präparate gegeben.
• a/ Kapseln Es wurde die Eisen-N-Methylglucamin-Komplexverbindung in einer 50 mg äquivalenten Menge zusammen mit einer zum Füllen einer Kapsel ausreichenden Menge-geeignetem Tragerstoff verwendet.
• Als Trägerstoff kann man irgendeine der für pharmazeutische Zusammensetzungen allgemein gebräuchlichen inerten Substanzen, beispielsweise- Talkum, Lactose, Saccharä-se, Stärke, Mannit##, Sorbit## und dergleichens einsetzen-.
• Nach in der Pharmazie üblichen Verfahren kann man in gleicher Weise die Wirkstoffe in anderen oral zu verabreichenden Formen zubereiten, zum Beispiel als Dragees, Tabletten-und dergleichen.
• b/ Lösung zur oralen Verabreichung - Eisen-N-Methylglucamin-Komplexverbindung in einer 100 mg an elementarem Eisen äquivalenten Menge - Saccharin ....................................... 5 mg - aromatisiertes destilliertes Wasser, q.s.p....... 1 cm³ Die Lösung kann in Flakons angeboten werden, die beispielsweise durch Anstoß von Hand oder durch Druck eines inerten, in dem Behältnis vorhandenen Gases zur automatischen Abgabe von 1 cm) d.er Lösung eingerichtet sind.
• c/ Lösung fUr parenterale Verabreichung - Eisen-N-Methylglucamin-Komplexverbindung in einer 100 mg an elementarem Eisen äquivalenten Menge - reine Karbolsäure . . . . . . 10 mg - zweifach destilliertes Wasser, q.s.p............. 1 c.
• Beispiel 2 Ferri-Komplexverbindung von Glucosamin Es wurde analog wie im vorhergehenden Beispiel beschrieben gearbeitet, Jedoch wurden anstelle der 195 g N-Methylglucamin 179 g Glucosamin (2-Aminoglucose oder D-Glucosamin) eingesetzt.
• Die Reinigung erfolgte unter den angegebenen Bedingungen, und es wurden 68 g der Ferri-KomplexverbSndung mit 18 Eisen erhalten. Auch in diesem Fall wurde eine stabile wässrige Lösung mit einem pH-Wert von 7,2 gewonnen. Die pharmakologische Prüfund bestätigte die gute Qualität der Zubereitung.
• Beispiel 3 Ferri-Komplexverbindung von Glucamin Es wurde wie in Beispiel 1 beschrieben gearbeitet, Jedoch wurden anstelle der 195 g N-Methylglucamin 181 g Glucamin (ienta-Hydroxyhexylamin, Schmelzpunkt 127-1280c) verwendet.
• Es wurden schließlich 56 gan gereinigter Komplexverbtndung mit 21 % Eisen gewonnen, mit der bei adäquater Konzentration stabile Lösungen mit einem Gehalt von 100 mg Eisen Je cm? erhalten wurden, die zur Verwendung als Medikament geeignet waren und Eigenschaften aufwiesen, die ähnlich den in Beispiel l beschriebenen waren.

Claims (10)

P a t e n t a n s p r ü c h e

1. Eisenhydroxid-Komplexverbindungen, d a d u r c h -g e k e n n z e i c h n e t, daß es sich um das Reaktionsprodukt eines Salzes von dreiwertig-em Eisen und einem Amino-Derivat eines Kohlenhydrats handelt.

2. Eisenhydroxid-Komplexverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in aktiver Dosis vermischt mit einer für pharmazeutische Zwecke üblichen Trägersubstanz vorliegen.

3. Verfahren zur Herstellung der neuen Eisenhydroxid-Komplexverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salz von dreiwertigem Eisen in wässriger Lösung und in Anwesenheit einer Aminosäure mit einem Aminoderivat eines Kohlenhydrats zu einer stabilen Komplexverbindung umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeicnne, daß man eln Aminoderivat eines Kohlenh;idrats einsetzt, das 4 bis b Kohlenstoffatome enthält.

5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4s dadurch gekennzeichnet, daß man als Aminoderlvat eines Kohlenhydrats Glucamin verwendet.

b. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Aminoderivat eines Kohlenhydrats Glucosamin verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Aminoderivat eines Kohlenhydrats N-Methylglucamin verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Aminosäure eine kurzkettige Aminosäure einsetzt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Aminosäure Glykokoll, Serin oder Alanin einsetzt.

10. Verwendung der gemäß Ansprüchen 3 bis 9 hergestellten Verbindungen als Wirkstoff für pharmazeutische Präparate.